Склеромикседема известная также как генерализованный микседематозный лихен является редким хроническим фибромуцинозом неизвестной этиологии [1]. Описаны разнообразные гистологические изменения в виде поверхностной лимфоплазмоцитарной инфильтрации периваскулярных пространств, пролиферации протоков потовых желез и эозинофилии дермы [2]. Наряду с этим описаны гранулематозные изменения по типу аннулярной гранулемы [3]. Широкий спектр гистологических изменений и отсутствие клинико-морфологических корреляций обусловливают трудности диагностики этого редкого заболевания. Склеромикседема может развиваться как вариант генерализованного микседематозного лихена с системными проявлениями, а также как вариант промежуточных форм микседематозного лихена.

Клинические проявления микседематозного лихена были впервые описаны W. Dubreuilhи и K. Reitmann в 1906 и 1908 гг. [4, 5]. Однако первая классификация болезни появилась лишь в 1953 г., когда H. Montgomery и L. Underwood выделили 4 формы этого заболевания: 1) генерализованное лихеноидное поражение кожи, 2) дискретная папулезная форма, 3) локализованная или генерализованная лихеноидная бляшечная форма, 4) уртикарно-бляшечная форма [6]. Современное название болезни дал через год H. Gottron, когда переименовал генерализованное лихеноидное поражение кожи в склеромикседему (СМд) [7]. В 2001 г. F. Rongioletti и A. Rebora предложили классификацию, а позже в 2016 г. уточнили ее, определив микседематозный лихен как состояние, включающее несколько форм [8, 9]. F. Rongioletti и соавт. [3] описали 44 биопсии от 34 больных СМд и дали последние и наиболее актуальные классификационные критерии склеромикседемы.

Классификация и диагностические критерии микседематозного лихена (папиллярного муциноза) (2016)

1. Склеромикседема (генерализованный микседематозный лихен).

2. Генерализованные папулезные и склеродермоподобные высыпания:

— микроскопическая триада: отложения муцина, пролиферация фибробластов, фиброз и папулезный муциноз (локальная форма),

— наличие моноклональной гаммапатии,

— отсутствие патологии щитовидной железы.

3. Очаговый микседематозный лихен:

— папулезные высыпания (узелки или бляшки образующиеся при слиянии узелков),

— отложение муцина с пролиферацией фибробластов,

— отсутствие моноклональной гаммапатии,

— отсутствие патологии щитовидной железы.

В настоящее время как в России, так и за рубежом отсутствуют точные данные о распространенности СМд, так как для этого не проводились соответствующие эпидемиологические исследования. Поэтому считается, что это орфанное заболевание. К 2008 г. в англоязычной литературе было описано примерно 150 случаев заболевания, однако достоверность этих данных вызывает сомнения, связанные с тем, что терминологические подходы к описанию СМд менялись с течением времени [10—13]. Тем не менее анализ описанных случаев позволяет заключить, что СМд — это редкое заболевание, поражающее лиц обоего пола преимущественно в возрасте от 30 до 70 лет.

На сегодняшний день этиология СМд неизвестна, а патогенез заболевания практически не изучен. Ключевым звеном патогенеза СМд является повышенная пролиферация дермальных фибробластов, синтезирующих избыточное количество гликозаминогликанов, в частности гиалуроновой кислоты. Деградация гиалуроновой кислоты приводит к накоплению в дерме избытка муцина, который откладывается не только в дерме, но во внутренних органах, и может привести к развитию системных проявлений заболевания [14]. Кроме того, в большинстве случаев в сыворотке пациентов СМд выявляется моноклональный компонент, или парапротеин. Парапротеин преимущественно относится к классу IgG и содержит λ-цепи (реже κ-цепи) [15—17]. IgG, обнаруживаемый при этом заболевании, имеет ряд электрофоретических особенностей: он движется медленнее γ-глобулина и может даже мигрировать в направлении катода, а не анода [18]. В случаях, если парапротеины движутся с одной скоростью с γ-глобулином, их возможно дифференцировать при помощи иммуноэлектрофореза [19]. Парапротеин может быть обнаружен в дермальном муцине при проведении прямой иммунофлюоресценции, однако чувствительность данного метода неоднозначна [20—22].

В ряде исследований было показано, что сыворотка больных СМд стимулирует пролиферацию дермальных фибробластов in vitro, что приводит к увеличению продукции гиалуроновой кислоты и простагландина Е [23—25]. При этом не обнаружено прямого влияния на пролиферацию фибробластов при воздействии на них парапротеина, выделенного из сыворотки больных СМд [26]. F. Boin и соавт. [19] установили отсутствие взаимосвязи уровня парапротеина с клинической картиной: концентрация парапротеина в сыворотке крови не снижалась при проведении эффективной терапии. Таким образом, роль непосредственно моноклонального компонента в патогенезе СМд остается неопределенной.

На основании вышеизложенного можно предположить, что в основе патогенеза СМд лежит врожденный дефект фибробластов или наличие иных циркулирующих биологически активных веществ, активирующих их и являющихся триггером для развития заболевания. Кроме того, в настоящее время рассматриваются гипотезы патогенеза этого заболевания, в которых обсуждается роль интерлейкина-6 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (ФНО) и фактора роста опухоли-b (ФРО-b) [27].

Клиническая картина СМд достаточно типична. Характерна генерализованная микседематозная сыпь, представленная мелкими полушаровидными папулами. Папулы твердые, плотно сгруппированные, с восковым блеском. Размер папул варьирует от 1 до 3 мм в диаметре, они окружены эритемой и отеком. Основная локализация высыпаний — лицо, шея, верхняя часть туловища, разгибательная поверхность верхних, реже нижних конечностей. Характерная локализация высыпаний — область за ушной раковиной. При этом слизистые оболочки и кожа головы чистые.

На лице в области переносицы наблюдаются глубокие продольные складки, а на подбородке сливающиеся папулы, что делает лицо маскообразным и в тяжелых случаях похожим на львиное лицо (facies leonine). Частой жалобой является зуд пораженных участков кожи. По мере прогрессирования заболевания папулы приобретают вид эритематозных и инфильтрированных бляшек, кожа становится плотной, что объясняет развитие склеродактилии и уменьшает мобильность суставов. Заболевание поражает в первую очередь кожу, однако описаны и системные проявления, такие как миопатия, полиартрит, эзофагеальная дисфункция и нейропатия [28—30]. Следует отметить, что прогноз заболевания неоднозначен. Описаны случаи спонтанной регрессии даже через 10 лет от начала заболевания. Однако это не закономерно. Как правило, болезнь протекает хронически с постоянным прогрессированием. A. Dinneen и C. Dicken [12] выделяют 3 группы причин смерти больных СМд: 1) гемобластозы (острый лейкоз, множественная миелома, неходжкинская лимфома), 2) инфекционные осложнения (пневмония, в том числе пневмоцистная, аспергиллез, септикопиемия), 3) сердечно-сосудистая недостаточность с нарастающим хроническим венозным застоем. Ввиду редкости и малой изученности этого заболевания на сегодняшний день отсутствуют данные о непосредственных причинах смерти.

Для окончательной диагностики СМд необходима биопсия кожи, взятой с места поражения. Гистологическая картина отличается в зависимости от макроскопических проявлений. Изменения кожи при папулезных высыпаниях близки к таковым при диффузном поражении кожи. Преобладают фибропластические изменения в дерме и большое количество фибробластов, изменения напоминают фиброму. Для доказательства муцинозных изменений необходимо использовать различные методы окраски. Наряду с гистологическими окрасками гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону и орсеином на эластику необходимо максимально использовать гистохимические методы, выявляющие различные муцины — альциановый синий, толуидиновый синий, PAS-реакцию. Для правильного морфологического заключения необходимо проводить корреляцию с макроскопической картиной и результатами лабораторных анализов.

В практике патологоанатома СМд встречается редко. Детальный анализ клинических и лабораторных данных, знание макроскопической картины кожи, а также применение гистохимических методов исследования позволяют поставить этот диагноз. Выявленные изменения необходимо дифференцировать от системной склеродермии, склередемы, липодерматосклероза, фиброматоза и эозинофильного фасциита.

В 2001 г. F. Rongioletti и A. Rebora [8] сформулировали триаду признаков, характерных для СМд: отложения муцина, пролиферация фибробластов и фиброз. При этом авторы не отметили атипичного распределения коллагена и формирования гнездности в дерме при СМд. На наш взгляд, этот признак имеет значение в процессе дифференциальной диагностики, так как его выявление отвергает склеродермию и эозинофильный фасциит. В таких случаях следует обсуждать вероятность наличия фибромы или фиброматоза, поэтому необходимо обращать внимание на клиническую картину.

В последние годы была описана нетипичная гистологическая картина дермы при СМд [3, 31]. Помимо триады признаков, в дерме, вокруг сосудов и между волокнами коллагена была обнаружена диффузная интерстициальная пролиферация эпителиоидных клеток, лимфоцитов и гигантских клеток, напоминающая интерстициальную кольцевидную гранулему [27]. Значение гранулематозных образований остается неясным. Существует предположение, что они являются выражением иммунологического ответа на моноклональную гаммапатию, ассоцированную с СМд, аналогично гранулематозной реакции при лимфомах [32]. В образцах, взятых из папулезной сыпи, можно увидеть воспалительную лимфогистиоцитарную инфильтрацию. По данным F. Rongioletti и соавт. [27], инфильтрат состоит из CD3⁺-Т-лимфоцитов с равным соотношением CD4⁺— и CD8⁺-клеток. Гистиоциты и гигантские клетки являются CD68⁺-клетками. При этом клетки CD68⁺ не обнаружены в образцах с классической гистологической картиной [28]. Этот факт пока не имеет объяснения и не является значимым для дифференциальной диагностики, тем более, что папулезная сыпь и диффузные изменения имеют клиническое значение и не определяют прогноз заболевания.

Остается мало изученным вопрос поражения внутренних органов при СМд. Нередко больные умирают от сочетанных заболеваний и осложнений, когда образцы внутренних органов не исследуются на предмет выявления муциноза. При морфологическом исследовании внутренних органов в большинстве случаев отложения муцина не обнаруживаются. Однако, по данным O. Braun-Falco и соавт. [15], отложения муцина выявлены в почечных сосочках, адвентиции и медии сосудов внутренних органов — сердца, легких, селезенки, почек [8, 33—35]. Более того, B. Loggini и соавт. [35] обнаружили муцин вокруг кардиомиоцитов, в интерстиции почек и субсерозном пространстве (плевра, брюшина, капсула Глиссона). На основании данных литературных можно предположить, что СМд, как и склеродермия, может встречаться как кожная, так и системная. Ответ на этот вопрос могут дать эпидемиологические исследование и изучение внутренних органов в биоптатах или на секционном материале.

Таким образом, СМд расценивается как муциноз с увеличением количества нормального межклеточного матрикса, а именно гиалуроновой кислоты в сочетании с возможным воспалительным компонентом, содержащим лимфоциты, плазматические клетки, эозинофилы и гистиоциты. Морфологическими признаками этого редкого заболевания являются пролиферация фибробластов, нарушение архитектоники коллагена в коже, отложение муцинов. Эти морфологические признаки в сочетании с клиническими проявлениями (отек кожи, формирование грубых складок, папулезная сыпь) позволяют поставить правильный диагноз.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Раденска-Лоповок Стефка Господиновна — д-р мед. наук, проф. каф. патологической анатомии; е-mail: radenska@mail.ru;
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4669-260X