К вопросу о гистоморфогенезе и критериях диагностики склерозирующей пневмоцитомы

Склерозирующая пневмоцитома (СП) (склерозирующая гемангиома, склерозирующая ангиома, фиброксантома, сосудистая эндотелиома, альвеолярная ангиобластома) — редкая опухоль легких, впервые описанная в 1956 г. А. Liebow и D. Hubbel [1], которые связывали ее морфогенез с первичной сосудистой пролиферацией. Кроме того, высказывались мнения о гамартоме, не исключая врожденный вариант патологии. Н.А. Краевский и соавт. [2] относили эту опухоль к опухолеподобным поражениям, H.M. Xu и соавт. [3] — к нейроэндокринной опухоли. В настоящее время гистогенез СП связывают с недифференцированным эпителием дыхательных путей, вероятно, пневмоцитами 11-го типа, или клетками Клара [4—6], что подтверждено иммуногистохимическими (ИГХ) исследованиями. Проведенные ИГХ-исследования СП выявили экспрессию цитокератина, эпителиального мембранного антигена (EMA), тиреоидного фактора транскрипции (TTF-1), гладкомышечного актина (SMA), виментина в некоторых наблюдениях щелочной фосфатазы [3—8]. Молекулярно-генетический анализ показал, что как круглые, так и поверхностные клетки имеют одинаковые клональные особенности, сопоставимые с истинно опухолевыми клетками. В развитии опухоли может играть роль аберрантный mTOR-сигнальный путь. Потеря гетерозиготности в СП легкого и в бронхиоло-альвеолярной карциноме свидетельствует о сходном молекулярном патогенезе [9]. СП чаще встречается в Восточной Азии у женщин среднего возраста, протекает, как правило, бессимптомно [4, 11, 12]. Опухоль растет медленно, чаще локализуется в нижней доле легкого [5, 13]. Размер опухоли варьирует от нескольких миллиметров до 3—4 см [14]. Как правило, СП выявляются при компьютерной томографии грудной клетки в виде четко очерченных одиночных образований [5, 10, 14, 15]. Однако множественные поражения, по данным литературы, составляют 4—5% всех случаев [15,16,]. Прогноз С.П. благоприятный, несмотря на данные о метастазировании, что позволило большинству исследователей отнести их в группу потенциально злокачественных опухолей [13, 17—19].

Выделяют 4 типа строения СП: солидный (32%), папиллярный (28%), геморрагический (38%), склерозирующий (2%) [11, 12, 20, 21]. Однако обычно имеет место их сочетание.

Электронно-микроскопически в СП выявляются 2 типа клеток: поверхностные кубоидальные с ворсинками, цитоплазматическими пластинчатыми тельцами и полигональные округлые клетки, производные пневмоцитов 11-го типа, среди которых встречаются в небольшом количестве нейроэндокринные гранулы; отмечается большое количество микрофиламентов [3, 6, 8].

Собственный материал представлен 6 наблюдениями СП легких (см. таблицу).

В большинстве случаев СП выявлены случайно при флюороскопии. На томограммах определяли округлые образования диаметром от 0,5 до 4 см. При одиночном узле произведено прецизионное удаление образования — 3 случая, краевая резекция — 1, лобэктомия — 2. Проведена многофокусная вырезка операционного материала, исследованы серийные парафиновые срезы с окраской гематоксилином и эозином, по ван Гизону, альциановым синим. ИГХ-исследование проводили на парафиновых срезах с использованием антител к EMA-антигену, панцитокератину, TTF-1, виментину, SMA, хромогранину А, синаптофизину, а также выявляли пролиферативную активность Ki-67 («Dako», Дания) (см. таблицу).

Характерной макроскопической особенностью всех наблюдений были четкая граница опухоли с окружающей тканью, отсутствие капсулы. Опухоли желтовато-белого цвета, часто с кровоизлияниями.

Типовой морфологической особенностью всех изученных наблюдений являлась сложная архитектоника опухолевого роста с постоянством сочетания и различным количественным соотношением ангиогенных, сосочковых, солидных структур. Характерно формирование кист различной величины и формы с сосочками и без них и постоянство развития склероза. Начальные этапы морфогенеза сосочковых структур связаны с пролиферацией недифференцированных мезенхимальных клеток межальвеолярных перегородок и образованием сосудов капиллярного типа. Полиповидные клеточные опухолевые тяжи выполняют просветы альвеолярных ходов, альвеол, выросты покрыты уплощенным альвеолярным эпителием (рис. 1, а).

Рис. 1. Различные этапы морфогенеза опухолевых структур склерозирующей пневмоцитомы. а — пролиферация недифференцированных клеток межальвеолярных перегородок с образованием сосудов капиллярного типа; б — образование щелей, выстланных альвеолярным эпителием; в, г — солидные и фиброзные структуры; д, е — различное соотношение клеточных и фиброзных структур в опухоли. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Последовательно возникает склерозирование этих полипообразных тяжей и образование щелей, выстланных альвеолярным эпителием (см. рис. 1, б). Параллельно происходит развитие солидного паттерна, представленного округлыми, полигональными и относительно крупными клетками с небольшим ободком эозинофильной цитоплазмы и светлыми ядрами с конденсированным ядрышком и пылевидным хроматином, четкой ядерной мембраной, а также с нейроэндокринными клетками (см. рис. 1, в, г). В разных участках опухоли соотношение солидных, сосочковых структур и склероза на разных этапах морфогенеза варьирует в широких пределах. Клетки располагаются компактно, формируя удлиненные комплексы между прослойками соединительной ткани разной степени зрелости с ангиоматозом (см. рис. 1, д, е). Во всех наблюдениях склеротические процессы в различном количественном соотношении формировали сложные гистогенетические структуры с разными сочетаниями ишемических и склеротических процессов, в различном соотношении с клеточной пролиферацией (см. рис. 1, г). Разнообразие гистологической структуры опухоли в значительной степени определяется также и вторичными изменениями, связанными с нарушением кровообращения в зонах склерозирования (ишемический миксоматоз, рубцевание, петрификация) (рис. 2, а,

Рис. 2. Вторичные изменения в склерозирующей пневмоцитоме. а — склероз; б — кровоизлияния. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

б). В окружающей легочной ткани видны кровоизлияния, многочисленные гемосидерофаги. ИГХ-исследованием установлено сочетание в клетках опухолей экспрессии EMA, панцитокератина, TTF-1, виментина, SMA, хромогранина А. Обнаруженные ИГХ-показатели постоянны независимо от особенностей гистологического строения, типа роста опухоли и ее архитектоники. Таким образом, реализация двух гистогенетических источников эпителиального и мезенхимального подтверждается проведенным ИГХ-исследованием.

Все наблюдаемые больные живы, ни в одном случае метастазы не выявлены.

В обследованной группе пациентов имелось одно редкое наблюдение: последовательно выявленное сочетание гамартомы и СП, не имеющих топографической связи. Приводим его описание.

Пациентка 54 лет. Клинический диагноз: диссеминированный процесс в нижней доле правого легкого, гамартома верхней доли правого легкого.

Жалобы на тяжесть за грудиной, одышку при физической нагрузке. При прохождении медицинской комиссии летом 2015 г. выявлено очаговое образование в правом легком. Наблюдалась амбулаторно. Консультация онкологом, фтизиатром. Явных специфических изменений не выявлено. В марте 2016 г. находилась в кардиологическом отделении по поводу коррекции нарушения ритма сердца. На рентгенограмме грудной клетки обнаружены очаговые изменения в нижней доле правого легкого и образование в верхней доле (рис. 3).

Рис. 3. Рентгенограмма: очаг в верхней доле правого легкого (гамартома) и очаговые изменения нижней доли правого легкого.

Рекомендовано оперативное вмешательство. Для гистологической верификации изменений. 17.05.16 произведены торакоскопия с энуклеацией образования верхней доли и краевая резекция нижней доли правого легкого.

Макроскопически: образование размером 1,0×0,8×0,5 см плотной консистенции, на разрезе беловато-желтоватого цвета с включением плотной ткани. Микроскопически: мезенхимальная ткань с мелкими кистами, включениями жировой ткани, сосудов, хрящевых пластинок. Гистологический диагноз: гамартома (рис. 4).

Рис. 4. Гамартома. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Макроскопически: участок легочной ткани неравномерной плотности с мелкими очагами белесоватой ткани размером 0,2—0,4 мм. Микроскопически: многочисленные очаги, состоящие из сосочковых, солидных, сосудистых структур и склероза; между очагами ткань легкого с участками дистелектаза, скоплениями гемосидерофагов в просветах альвеол и интерстиции, перибронхиальным и периваскулярным склерозом. При ИГХ-исследовании выявлена экспрессия TTF-1 и EMA в округлых и поверхностных клетках опухоли, панцитокератина в выстилающих сосочковые структуры клетках, а также экспрессия гладкомышечного актина и виментина, хромогранина, А и синаптофизина (рис. 5, а—е).

Рис. 5. Иммуногистохимическое исследование склерозирующей пневмоцитомы, экспрессия: а — панцитокератина; б — ЕМА; в — TTF-1; г — SMA; д — виментина; е — хромогранина, А в эпителиальных клетках СП, ×200.

Пролиферативная активность Ki-67 2%. Гистологический диагноз: склерозирующая пневмоцитома.

Проведенное исследование 6 наблюдений СП установило единство морфо- и гистогенетических особенностей в пределах одной опухоли. Групповым признаком является разнообразие и своеобразие их морфологии в пределах одной опухоли при постоянстве гистогенеза, морфогенеза, низкой пролиферативной активности, а также отсутствие тенденции к образованию капсулы. Для гистогенеза всех изученных наблюдений характерно различие количественных соотношений как эпителия, так и мезенхимального компонента. Это подтверждено ИГХ-исследованием с положительной экспрессией цитокератина, ЕMA, TTF-1, SMA, виментина.

Диагностической особенностью является постоянство морфогенеза: образование сосочковых структур на разных этапах развития с экзофитными полиповидными выростами, солидными участками, кистами.

Постоянным морфогенетическим признаком опухолевого роста является фибропластика. Ее последствием является нарушение кровообращения: стаз, кровоизлияния, миксоматоз опухолевых структур. Выраженный миксоматоз имитирует некроз.

Особенности морфогенеза и гистогенеза определяют необходимость дифференциальной диагностики этой редкой формы опухолевого роста от воспалительной псевдоопухоли, светлоклеточной опухоли, метастатического поражения, стелющейся аденокарциномы, карциноида.

Заключение

Комплексное изучение нескольких редких наблюдений позволило рассматривать гистогенез клеток опухолевого пролиферата СП с позиций сравнительной гистологической, функциональной и ИГХ-оценки. Установленный доброкачественный потенциал как важное биологическое свойство требует направленного исследования и диагностической оценки этой редкой формы опухолевого роста. Разнообразие морфогенеза связано с потенциями двух компонентов и постоянством тенденций к склерозу. Постоянство и разнообразие склеротических процессов определяет во многом характерную архитектонику опухолевого роста. Необходимость дифференциальной диагностики СП определяется особенностями и сложностью их гисто- и морфогенеза в пределах одной опухоли, что требует комплексного диагностического исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Двораковская Иветта Владиславовна — д-р мед. наук, вед. науч. сотр., e-mail: i_dvorakovskaya@mail.ru;
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0333-751X