Гранулематоз с полиангиитом (ГПА), ранее известный как гранулематоз Вегенера, остается малоизученным, редким системным заболеванием, характеризующимся развитием гранулематозного воспаления и некротизирующего васкулита с поражением мелких сосудов. Поражаться может практически любой орган в зависимости от формы заболевания: от локального, при котором заинтересованы верхние дыхательные пути и/или органы зрения и слуха, до генерализованного варианта с мультисистемным поражением [1—4].

Наиболее частое офтальмологическое проявление ГПА, встречающееся в 5—63,2% случаев, — гранулематозное воспаление орбиты [5—8]. В исследовании J. Holle у 72,3% пациентов с поражением орбиты была ранняя системная и генерализованная форма ГПА, а у 27,5% — локальная [9]. Особую сложность с точки зрения диагностики составляет группа пациентов, у которых заболевание манифестирует с поражения органа зрения. Клиническая картина, как правило, малоспецифична: выраженный, болезненный экзофтальм, отек и покраснение периорбитальных тканей. Характерным признаком при компьютерной томографии (КТ) является сопутствующая патология полости носа и придаточных пазух, особенно при наличии костной деструкции, однако, это не является обязательным признаком [10], на ранних стадиях заболевание может протекать изолированно. В такой ситуации значительную роль играет результат гистологического исследования биоптата орбиты. Весьма актуальным остается поиск гистологических особенностей ГПА. Наш случай демонстрирует клинические и морфологические особенности гранулемы орбиты, рефрактерной к иммуносупрессивной терапии.

Приводим собственное наблюдение.

Пациент Г., 40 лет, наблюдался в НИИ глазных болезней. Впервые отметил отек верхнего века слева, быстро нарастающий экзофтальм и боль в области левой орбиты осенью 2010 г. На момент осмотра офтальмологами экзофтальм левого глаза составлял 5 мм, репозиция его была резко затруднена, подвижность ограничена в наружных отведениях. Острота зрения левого глаза снижена до 0,1, внутриглазное давление OD/OS 16/24 мм рт.ст. При проведении КТ выявлено ретробульбарное образование левой орбиты размером 22×19×20 мм с четким контуром, однородной структурой со средней плотностью до 36 ед. С целью верификации диагноза взята биопсия. При ревизии орбиты (сентябрь 2010 г.) по медиальной стенке выявлена плотная бугристая ткань с диффузным характером роста, распространяющаяся на окружающие мягкие ткани, включая внутреннюю прямую мышцу. При гистологическом исследовании обнаружены фрагменты фиброзно-жировой ткани, пронизанные воспалительным инфильтратом, состоящим из лимфоидных, макрофагальных элементов, плазматических клеток с примесью нейтрофилов. Воспалительный инфильтрат распространялся на поперечно-полосатую мышцу. Обнаружены явления продуктивно-деструктивного тромбоваскулита и продуктивного васкулита, некоторые с выраженными склеротическими изменениями вплоть до полной облитерации просвета (рис. 1, а).

Пациент был консультирован в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. На основании результатов проведенного обследования в стационаре (июнь 2011 г.) не обнаружено признаков поражения других органов и систем (в том числе верхних дыхательных путей и органа слуха — осмотр ЛОР-врача и КТ околоносовых пазух носа, органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания, почек, кожи, суставов, периферической и центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы). АНЦА к протеиназе-3 и миелопероксидазе в пределах нормальных значений. Данных, подтверждающих IgG4-связанное заболевание, также не обнаружено. На основании клинической картины объемного поражения левой орбиты и результатов морфологического исследования состояние расценено как локальная форма ГПА с поражением органа зрения. Учитывая высокую активность местного процесса, начата активная иммуносупрессивная терапия: внутрь метилпреднизолон в дозе 32 мг/сут и циклофосфамид в дозе 50 мг/сут с постепенным повышением до 150 мг/сут под контролем показателей крови. Переносимость лечения была удовлетворительной, отмечено постепенное уменьшение выраженности болевого синдрома.

После выписки из стационара продолжал лечение в прежнем объеме, однако, в течение месяца отмечено постепенное ухудшение самочувствия: появилось онемение стоп, лица и волосистой части головы, отмечено возобновление и нарастание болей. Спустя 4 мес активной иммуносупрессивной терапии констатирована ее недостаточная эффективность, и пациент был повторно госпитализирован (октябрь 2011 г.) для динамического обследования.

Результаты обследования подтвердили отсутствие других системных поражений (повторное исследование АНЦА также в пределах нормальных значений), обсуждали альтернативные диагнозы (в том числе опухоль орбиты, IgG4- связанное заболевание), а также ГПА, рефрактерный к стандартной терапии. В связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии и появлением нежелательных эффектов (синдром Кушинга, повышение артериального давления) рекомендовано медленное снижение дозы метилпреднизолона до поддерживающей. При обследовании в НИИ глазных болезней экзофтальм слева составлял 8 мм, репозиция глаза практически отсутствовала. Левый глаз ослеп в результате атрофии зрительного нерва. Наблюдалось ограничение подвижности глазного яблока во всех отведениях (рестриктивная офтальмоплегия), лагофтальм 2 мм. В связи с сильными болями, нарастающим экзофтальмом, высоким риском развития экспозиционной кератопатии решено удалить часть гранулематозных разрастаний. В конце января 2012 г. произведено частичное удаление образования орбиты ретрокарункулярным доступом. На глубине 25 мм от плоскости разреза обнаружена ткань белесоватого цвета с неровной поверхностью, спаянная с окружающей жировой клетчаткой и экстраокулярными мышцами. Ткань имела исключительную плотность, не разрезалась ножом. Удалены фрагменты образования объемом около 2 см³ с применением высокоэнергетического оборудования.

Проведено гистологическое и иммуногистохимическое исследование удаленного материала. В биоптатах обнаружена фиброзно-жировая ткань с обширными участками склероза и очаговыми воспалительными инфильтратами, состоящих из лимфогистиоцитарных элементов с примесью большого количества плазмоцитов и наличием сосудов с утолщенными склерозированными стенками и явлениями продуктивного васкулита (см. рис. 1, б). По сравнению с предыдущим исследованием отмечено усиление фиброза при сохранении воспалительной реакции. При иммуногистохимическом исследовании преобладают CD4⁺-лимфоциты (45% клеток инфильтрата, рис. 2, а), обнаруживаются CD8⁺-лимфоциты (8% клеток инфильтрата, см. рис. 2, б), единичные NK-клетки (CD56) (1%, см. рис. 2, в), макрофаги, лейкоциты, а также миофибробласты (37% клеток инфильтрата). Остальную часть клеточного инфильтрата составляют В-лимфоциты и плазматические клетки. В очагах склероза доминируют миофибробласты и фибробласты (см. рис. 2, г). В экстрацеллюлярном матриксе грануляционной ткани преобладает коллаген III типа (см. рис. 2, д). Коллаген IV типа в базальных мембранах стенок сосудов гранулематозной ткани. Коллаген I типа обнаруживается в небольших количествах преимущественно в зонах фиброза. Клетки грануляционной ткани и эндотелия сосудов обладают высокой экспрессией матриксной металлопротеиназы 2 и 9 и VEGF (см. рис. 2, е).

В феврале—марте 2012 г. пациент госпитализирован в Клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова для обследования и коррекции терапии, учитывая результаты повторного морфологического исследования. Очередное обследование подтвердило локальный характер патологического процесса, ограниченного поражением левой орбиты. Впервые обнаружено минимальное повышение АНЦА к протеиназе-3 (6 МЕ/л при норме до 5 МЕ/л). В качестве препарата выбора рассматривалось назначение ритуксимаба, однако, по административным обстоятельствам (необходимость получения препарата по месту жительства) принято решение о попытке назначения метотрексата, первоначально в дозе 10 мг/нед с рекомендацией постепенного повышения до 20—25 мг/нед под контролем анализов амбулаторно. Также было рекомендовано назначение глюкокортикоидов в повышенной дозе (пульс-терапия, назначение преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг), от чего пациент категорически отказался.

В последующем пациент наблюдался амбулаторно в течение 1,5 лет. Отмечали положительную динамику и отсутствие ухудшения состояния. В дальнейшем динамика состояния неизвестна.

Особенность анализируемого случая заключается в резистентности к иммуносупрессивной терапии и нарастании клинических проявлений ГПА орбиты. При этом отмечены увеличение фиброзных изменений с накоплением коллагена III типа и персистенция гранулематозного воспаления и васкулитов.

Механизм резистентности может быть связан с сохранением активации CD4⁺-лимфоцитов, которые преобладают в гранулематозной ткани и выработки цитокинов, направленных на поддержание воспаления. Кроме того, васкулиты поддерживают ишемическое повреждение. Развивающийся в результате фиброз может препятствовать проникновению иммуносупрессивных препаратов в очаг воспаления, что и определяет резистентность к терапии. Возникают порочный круг и персистенция воспаления. Считается, что формирование гранулемы при АНЦА-ассоциированных васкулитах сопровождается нарушением Т-клеточного иммунного ответа, включающем выработку Т-хелперов 1-го и 17-го типов (Th1, Th17), аномальных Т-лимфоцитов, экспрессирующих NK-рецепторы, а также дисфункцию Т-регуляторного звена [11]. Нарушение взаимодействия Т-лимфоцитов и макрофагов приводит к недостаточному эффероцитозу (удалению клеточного дебриса) [12]. Происходят дополнительная активация лимфоцитов, повышение выработки провоспалительных цитокинов. Отдельную роль в поддержании длительно текущего воспаления играют В-лимфоциты и плазматические клетки, вырабатывающие большое количество иммуноглобулинов, в частности IgG4, ассоциируемого с выраженным фиброзом. Кроме того, известно, что выраженность фиброзных изменений прямо пропорциональна активности и агрессивности воспаления и последующему повреждению тканей. Перечисленные факторы объясняют чрезвычайно агрессивное, длительно персистирующее воспаление, характерное для ГПА, сопровождающееся выраженными фиброзными изменениями [13]. Наш пример подтверждает вышеизложенное, а также демонстрирует, что повреждение при ГПА имеет двойственное происхождение: во-первых, за счет первичной иммунопатологической реакции с вторичным повреждением в очаге воспаления под действием провоспалительных цитокинов, а во-вторых, за счет ишемии в результате васкулитов. Выраженный фиброз является следствием длительно текущего, непрекращающегося воспаления с накоплением коллагена III типа.

Особенность клинико-морфологического наблюдения заключается в развитии тяжелого фиброза с накоплением преимущественно коллагена III типа и персистенцией гранулематозного воспаления и продуктивно-деструктивного васкулита. Представленные морфологические данные объясняют рефрактерное течение ГПА, а также крайнюю плотность орбитальный образований и целесообразность их удаления.

Конфликт интересов отсутствует.