До недавнего времени большинство полипов толстой кишки относились к одной из двух групп: гиперпластические или диспластические (аденомы тубулярные, тубуловорсинчатые, ворсинчатые). В 60—70-е годы прошлого века был достигнут консенсус в отношении их потенциала злокачественности. Аденомы, особенно с ворсинчатым компонентом, считались предшественниками аденокарциномы, в то время как гиперпластические полипы — лишенными потенциала злокачественности [1]. Несмотря на отдельные сообщения о наличии фокусов аденокарциномы в крупных (более 1 см) гиперпластических полипах и доказанной ассоциации высокого риска колоректального рака с множественными гиперпластическими полипами [2], данная концепция долгое время оставалась неизменной.

В 1984 г. S. Urbanski и соавт. [3] описали полип со смешанной морфологией: зубчатая архитектура крипт как в гиперпластическом полипе в сочетании с клеточной атипией и дисплазией. В 1990 г. T. Longacre и C. Fenoglio-Preiser [4] для таких образований впервые предложили термин «зубчатая аденома».

В 2003 г. E. Torlakovic и соавт. [5] пересмотрели морфологию гиперпластических полипов и выделили группу образований, характерными особенностями которых были выраженное расширение базальных отделов и горизонтальный рост крипт вдоль мышечной пластинки слизистой оболочки. В настоящее время вместо предложенного авторами термина «зубчатый полип с аномальной пролиферацией» рекомендуется использовать термин «зубчатая аденома/полип на широком основании» [6].

С 2010 г. зубчатые образования включены в классификацию ВОЗ в группу предопухолевых поражений толстой кишки [6] (табл. 1).

Таким образом, в современной классификации зубчатые образования толстой кишки разделены на три основные категории: гиперпластический полип, зубчатая аденома/полип на широком основании и традиционная зубчатая аденома.

В целом тип зубчатого образования определяется его цитологическими и архитектурными особенностями.

Гиперпластический полип (hyperplastic polyp — HP) в большинстве случаев представляет собой «сидячее» образование (неполиповидное, слегка приподнятое, тип 0—IIa по Парижской классификации 2002 г. [7]) размером 0,1—0,5 см, реже до 1 см. По данным разных авторов, они составляют до 75% всех полипов толстой кишки. Встречаются преимущественно в левой половине толстой кишки, хотя 10—15% располагаются в восходящей и поперечной ободочной кишке.

Морфологически гиперпластический полип характеризуется наличием удлиненных недеформированных крипт на всем протяжении от поверхности слизистой оболочки до мышечной пластинки. Крипты обычно шире у поверхности, чем в основании. Следует отметить, что нижняя часть крипты остается прямой, трубчатой, без ветвления, дилатации и горизонтального роста (рис. 1, а, б). Зубчатость определяется в верхней половине и в апикальной части крипты, просвет поперечно срезанных крипт имеет обычно звездчатую форму (см. рис. 1, б). Зубчатость формируется за счет выбухания апикальной части цитоплазмы клеток в просвет крипты при наползании клеток друг на друга, предположительно вследствие угнетения апоптоза (см. рис. 1, в). Пролиферативная зона симметрична и расположена в нижней половине крипты. В основании полипа часто хорошо заметны нейроэндокринные клетки. Во многих случаях также отмечается утолщение базальной мембраны [8].

В гиперпластическом полипе возможна только минимальная клеточная атипия. Ядра в клетках мелкие овальные или слегка вытянутые, без стратификации или гиперхромности [9]. Необходимо оценивать архитектуру в целом, так как клеточная атипия без значительных архитектурных изменений может быть следствием регенеративных изменений на фоне воспаления в гиперпластическом полипе (табл. 2).

По типу эпителия гиперпластические полипы могут быть разделены на микровезикулярные, богатые бокаловидными клетками и бедные муцином. Клиническое значение типов гиперпластических полипов пока не определено, однако имеются предположения, что микровезикулярный тип может быть предшественником зубчатой аденомы/полипа на широком основании, а богатый бокаловидными клетками — традиционной зубчатой аденомы [6].

Гиперпластические полипы микровезикулярного типа являются наиболее распространенными. Морфологически характеризуются наличием мелких капель муцина в цитоплазме большинства клеток (см. рис. 1, в), также встречаются отдельные бокаловидные клетки.

Гиперпластические полипы, богатые бокаловидными клетками, характеризуются преимущественным содержанием типичных бокаловидных клеток (см. рис. 1, г). Зубчатость выражена в меньшей степени, чем в микровезикулярном типе (см. рис. 1, д). Пролиферативная зона слабо выражена, и может быть представлена несколькими клетками.

Гиперпластические полипы, бедные муцином, встречаются реже других типов. Микроскопически они характеризуются выраженной зубчатостью и отсутствием муцина, а также гиперхромными ядрами округлой формы (см. рис. 1, е). Истинная природа бедных муцином гиперпластических полипов пока остается невыясненной, однако ряд авторов полагают, что они развиваются из полипов микровезикулярного типа вследствие выраженных реактивных изменений [10].

Зубчатая аденома/полип на широком основании (sessile serrated adenoma/polyp — SSA/P) чаще имеет неполиповидный (приподнято-углубленный 0—IIa + IIc) или комбинированный вид (приподнятый и полиповидный на широком основании 0—IIa + Is), в связи с чем предложен [11] термин «зубчатое образование на широком основании» (sessile serrated lesions — SSL).

Частота встречаемости SSA/P составляет 2—5% колоректальных полипов [12] и 15—25% всех зубчатых образований, а в одном проспективном исследовании SSA/P были обнаружены в 9% скрининговых колоноскопий [13].

Сведения в отношении типичной локализации SSA/P противоречивы. По данным большинства исследований, отмечается преимущественно (до 75%) проксимальная локализация [12, 13], есть данные о равномерном распределении [5, 14]. Несмотря на противоречия в отношении преимущественной локализации SSA/P, любой полип, располагающийся проксимальнее селезеночного изгиба и имеющий размер более 1 см, рекомендуется расценивать как SSA/P [10]. По другим данным, большинство SSA/P (69%) имеет размер 9 мм и менее [12].

Гистологически SSA/P характеризуется распространением зубчатости на всю глубину крипт вплоть до базальных отделов и деформацией крипт с появлением признаков патологического ветвления, дилатации базальных отделов, горизонтального роста вдоль мышечной пластинки с образованием расширений в виде буквы L или перевернутой буквы Т (рис. 2, а—д). Зубчатость, как и в гиперпластических полипах, обусловлена выбуханием апикальной части цитоплазмы в просвет крипты. Зона пролиферации асимметрична, часто расположена на одной из стенок, смещена в среднюю треть крипты. Ядра несколько увеличены, с четкими ядрышками, возможны очаги псевдостратификации и дисплазии (см. рис. 2, е). Иногда встречаются небольшие очаги эозинофильных изменений, характерных для традиционной зубчатой аденомы (TSA) (см. табл. 2).

Минимальные критерии для диагностики SSA/P окончательно не определены, единственным однозначным признаком является архитектурное искажение крипт (расширение базальных отделов или горизонтальный рост) при наличии зубчатости. С 2005 г. диагностическим критерием для SSA/P считалось наличие не менее 10% измененных крипт [15]. Согласно рекомендациям ВОЗ 2010 г., таким критерием признавалось наличие не менее двух измененных желез [6], а современным рекомендациям — наличие даже одной измененной железы при ее зубчатости [10].

Вопрос о выраженности архитектурных изменений для диагноза SSA/P также является дискуссионным. Так, T. Higuchi и соавт. [16] описали гиперпластические полипы, в которых определялось расширение пролиферативной зоны или небольшая архитектурная дезорганизация, не отвечающая критериям SSA/P.

Неоднозначность диагностических критериев приводит к большому числу несовпадений в морфологических заключениях. В ряде исследований, направленных на изучение вариабельности диагнозов, коэффициент согласия между патологами колеблется от низкого (0,14—0,16) [17, 18] до среднего (0,55) [19].

Поскольку для дифференциального диагноза между HP и SSA/Р имеют значение архитектурные особенности базальных отделов желез, то для поверхностно взятых образцов, а также плохо ориентированных образцов без мышечной пластинки рекомендовано употребление термина «зубчатый полип, неклассифицируемый» [6].

Традиционная зубчатая аденома (traditional serrated adenoma — TSA) в большинстве случаев имеет вид полиповидного образования на ножке (Ip) или на широком основании (Is), также встречаются неполиповидные приподнятые образования (0—IIa). Есть данные, что полиповидные формы более характерны для дистальной части толстой кишки, а неполиповидные — для проксимальной [11].

Частота встречаемости TSA, по данным разных исследований, составляет 1,2—7%. TSA встречается преимущественно в дистальной части толстой и прямой кишки [20, 21], хотя некоторые авторы указывают на равномерное распределение [22].

Морфологически TSA характеризуется наличием эктопических крипт, которые не достигают мышечной пластинки и придают образованию зубчатый вид (рис. 3, а). В большинстве случаев TSA имеет ворсинчатое строение, часто с отечными, булавовидно-расширенными на концах ворсинами — «bulbous tips» [23] (см. рис. 3, б). Другим важным диагностическим критерием являются «эозинофильные изменения» — столбчатые клетки с эозинофильной цитоплазмой и центрально расположенным вытянутым ядром [24] (см. рис. 3, д). Среди исследователей отсутствует единое мнение относительно их природы (дисплазия, метаплазия, покоящиеся клетки). Следует отметить, что описаны образования, имеющие только один из указанных признаков на фоне классической аденомы, а 18% TSA имеют очаги, схожие по строению с тубулярной аденомой [22]. Их возможная роль в развитии зубчатых образований из классических аденом пока не выяснена.

Описаны также TSA, эпителий которых представлен в основном бокаловидными клетками [6] (см. рис. 3, е).

Независимо от описанных эозинофильных изменений в TSA могут присутствовать очаги традиционной дисплазии разной степени тяжести [25].

Иммуногистохимические исследования в диагностике зубчатых образований. Цитокератин 20 (СК20) — основной белок зрелых энтероцитов и бокаловидных клеток. В нормальной слизистой оболочке толстой кишки СК20 сосредоточен в поверхностном эпителии и верхней части крипт. Схожая картина наблюдается в гиперпластических полипах. В SSA/P СК20 распределен неравномерно, встречается в дилатированных основаниях крипт. В TSA CK20 расположен преимущественно в поверхностном эпителии [24].

Ki-67 — негистонный белок, который определяется в ядрах делящихся клеток и позволяет определить количество пролиферирующих клеток. Для гиперпластического полипа характерна расширенная симметричная пролиферативная зона, в SSA/P пролиферативная зона расположена вдоль длины крипты, часто несимметрично, очагово [26]. В TSA описаны два варианта: небольшое количество пролиферирующих клеток в основаниях эктопических крипт или диффузное окрашивание эктопических крипт и поверхностного эпителия [27].

Муцин-6 (MUC6) — мукополисахарид из семейства муцинов, в норме экспрессируется в пилорическом отделе желудка. В 2008 г. S. Owens и соавт. [28] показали, что 100% исследованных SSA/P экспрессировали MUC6, в то время как ни в одном из исследованных гиперпластических полипов экспрессию этого маркера обнаружить не удалось. Однако в последующем эти результаты не были подтверждены. По результатам разных авторов [29, 30], MUC6 экспрессируют 53—91% SSA/P и 17—60% HP. Авторы отмечают статистически более значимую корреляцию экспрессии MUC6 с проксимальным расположением образования, чем с его морфологическими характеристиками [30].

Результаты многих иммуногистохимических исследований сопоставимы [24, 26, 27, 31], однако практическая значимость этих методов в диагностике зубчатых образований остается весьма низкой, что связано со сложностями интерпретации результатов на плохо ориентированных образцах и биопсиях с малым количеством материала.

Генетический профиль. Существует два основных типа повреждения генома — генетические и эпигенетические альтерации.

Среди генетических альтераций выделяют две взаимоисключающие категории нестабильности.

1. Хромосомная нестабильность (chromosomal instability — CIN) развивается после инактивирующей мутации гена-супрессора опухоли APC, что приводит к активации онкогенов KRAS/BRAF или инактивации супрессорных генов TP53. Следует отметить, что активирующие мутации в онкогенах KRAS/BRAF могут быть первичными и появляться независимо от гена APC. Геном может быть CIN-положительный или CIN-отрицательный (стабильный).

2. Микросателлитная нестабильность (microsatellite instability — MSI) развивается после инактивирующей мутации генов репарации ДНК (mismatch repair, MMR — MLH1 и MLH2), что приводит к множественным мутациям и делециям. Микросателлитная нестабильность может быть высокая (MSI-H) или низкая (MSI-L), при ее отсутствии принято говорить о стабильности (MSS).

В основе эпигенетических альтераций лежит гиперметиляция протомерной области (CpG-island) множества генов, что приводит к их инактивации, в том числе генов репарации ДНК (MMR). Соответственно выделяют метиляторный фенотип (CpG-island methylator phenotype, CIMP) высокий (CIMP-H), низкий (CIMP-L) или отсутствие/стабильность.

Классическая концепция развития колоректального рака основана на возникновении его из обычных аденом в результате соматической мутации гена APC (модель Fearon-Vogelstein [32]). На долю этого пути приходится около 60% случаев колоректального рака. В альтернативном, более редком варианте (около 5% всех случаев карцином), начальной является мутация в системе гена MMR (путь Lynch-синдрома). Оставшиеся 35% колоректальных карцином имеют в основе микросателлитную нестабильность и соответствуют зубчатому пути развития.

Зубчатый путь происходит от уникального молекулярного профиля (табл. 3) и включает ряд генетических и эпигенетических альтераций. Исследования свидетельствуют о наличии не менее двух молекулярных путей развития колоректального рака из зубчатого образования, начинающихся с микросателлитной нестабильности.

Один патогенетический путь включает опухоли, возникающие из SSA/P преимущественно проксимальной половины толстой кишки, и обусловливает развитие 20—35% колоректальных карцином. Начальной является активирующая мутация в гене BRAF, что приводит к угнетению апоптоза. Мутации BRAF выявляются в большинстве SSA/P (60—83% [33, 34]) и гиперпластических полипов (33—76% [35, 36]). Считается, что зубчатость гиперпластических полипов и SSA/P может быть следствием угнетения апоптоза, что приводит к избыточному накоплению зрелых клеток в верхней части крипты. В то же время, по результатам разных исследований, BRAF-мутацию имеют 29—62% TSA [34, 37].

После начальной мутации BRAF развивается метиляторный фенотип (CIMP-H или CIMP-L), что в свою очередь приводит к микросателлитной нестабильности (MSI-H или MSI-L). Хромосомная нестабильность не развивается (CIN-отрицательный).

Метиляторный фенотип выявляется у 47—60% [33, 36] гиперпластических полипов, 75—77% [33, 36] SSA/P и 31—80% TSA [34, 36]. Микросателлитная нестабильность определяется у 64% [33] гиперпластических полипов, 23—54% SSA/P [33, 38] и 30—56% TSA [22, 39].

Другой путь встречается реже и предполагает опухоли, развивающиеся из TSA дистальной части толстой кишки. Начальной является мутация гена KRAS, встречается у 13—31% [33, 34] гиперпластических полипов, 3—12,5% SSA/P [33, 35] и 24—55% TSA [20, 34]. Следует отметить, что мутации в генах KRAS и BRAF являются взаимоисключающими.

Геномный профиль опухоли характеризуется низким уровнем микросателлитной нестабильности или ее отсутствием (MSI-L или MSS), низким уровнем метиляторного фенотипа (CIMP-L). На поздних стадиях прогрессии развивается хромосомная нестабильность (CIN-положительный). Она отмечается в 6—42% гиперпластических полипов [33, 35], 23% SSA/P [35] и 7—63% TSA [22, 39].

Следует отметить, что имеется определенное генетическое сродство зубчатых и незубчатых предшественников опухоли.

Руководство по ведению пациентов с зубчатыми образованиями до сих пор не разработано, существующие рекомендации основаны на данных с низкой степенью достоверности [40]. Для разработки стратегии ведения пациентов с зубчатыми образованиями важную роль играет определение возможностей их взаимного перерождения и потенциала злокачественности. Данные на этот счет противоречивы.

Вначале предполагалось, что SSA/P и TSA являются генетически обособленными образованиями с собственными независимыми путями развития. Однако накопившиеся данные генетических исследований противоречат этой концепции (см. табл. 2). Кроме того, в двух независимых исследованиях было выявлено, что 31,3% [22] и 52,3% [20] TSA имеют в качестве предшественников SSA/P (преимущественно проксимальное расположение) или гиперпластические полипы (преимущественно дистальное расположение). Вопрос о том, являются ли гиперпластические полипы потенциальными предшественниками колоректального рака через путь преобразования в SSA/P или TSA, по-прежнему остается актуальным.

Не менее важным представляется решение вопроса о возможности влияния локализации зубчатых образований на их молекулярно-генетические характеристики. Это предположение основано на результатах ряда авторов [16, 20, 22], однако требует дополнительного изучения.

К настоящему времени крупных исследований, позволяющих оценить истинный потенциал злокачественности зубчатых образований, не проводилось. В одном сообщении резидуальные зубчатые полипы наблюдались рядом с очагом колоректального рака в 5,8% случаев [41]. N. Hawkins и соавт. [42] в своей работе выявили, что около 20% колоректальных карцином имеет метиляторный фенотип и многие из них могут возникать в рамках зубчатых поражений.

Показано, что 15% SSA/P прогрессировали в колоректальную аденокарциному или дисплазию высокой степени [43].

TSA обладает очевидным злокачественным потенциалом, хотя связь ее с интраэпителиальной и инвазивной аденокарциномой слабее, чем у обычных аденом (3,2 и 9,3% [44]; 9,6 и 13,3% [45] соответственно), или не имеет достоверных различий [21].

TSA часто прогрессируют в зубчатые карциномы муцинозного или трабекулярного типа. Рост таких карцином более агрессивен по сравнению с карциномами, развившимися из классических аденом [11].

Зубчатым образованиям толстой кишки посвящено значительное число исследований, что позволило подробно описать морфологию каждого из типов зубчатых образований, выявить ряд молекулярно-генетических особенностей и закономерностей их развития. Противоречивы сведения о распространенности, биологических и гистогенетических особенностях и потенциале злокачественности зубчатых образований. Только полноценное и разностороннее изучение позволит решить вышеуказанные задачи, выявить роль разных типов зубчатых образований в патогенезе рака толстой кишки, что наряду с определением достоверных диагностических критериев сможет внести существенный вклад в профилактику и раннюю диагностику колоректальных карцином.

Конфликт интересов отсутствует.