Врожденные деформации грудной клетки (ВДГК) у детей — тяжелые заболевания, приводящие не только к косметическим дефектами, но и к патологии органов грудной клетки, прежде всего дыхательной и сердечно-сосудистой систем. К наиболее распространенным ВДГК относятся воронковидная (pectus excavatum) и килевидная (pectus carinatum) деформации (ВД и КД) [1].

ВД характеризуется западением передней грудной стенки в результате дорсального отклонения грудины и III—VII ребра. Это сопровождается смещением влево или вращением сердца [1, 2]. Встречаемость В.Д. составляет 0,1—0,8 на 100 человек, хотя по данным крупномасштабных серий аутопсий она составляет 62 случая на 50 946 человек (0,12%) [2, 3]. По другим данным, частота рождения детей с ВД более 1 на 400 [4]. При К.Д. возникают различные виды протрузии грудины и/или прилежащих реберных хрящей с различными клиническими проявлениями [1, 5]. КД встречается в 2—4 раза реже, чем ВД [5]. Отмечается бо́льшая предрасположенность к развитию ВДГК у мужчин по сравнению с женщинами — 4:1 для КД и от 2:1 до 9:1 для ВД [2, 5]. Соотношение частоты встречаемости КД и ВД варьирует от 1:13 до 1:4. На В.Д. приходится до 90% всех ВДГК, а на КД — 5—20% [1]. ВД может возникать внутриутробно или появляться в период раннего детства. В подростковом периоде часто отмечается значительное усиление деформации грудной стенки [6]. У пациентов с КД деформация распознается в ранней юности и резко усиливается в период полового созревания [5]. На сегодняшний день в связи с отсутствием четких представлений об этиологии и патогенезе ВДГК нет единых патогенетических подходов к их хирургической коррекции, которая требуется в ряде случаев [7].

Различные принципы классификации ВДГК подробно изложены в обзоре A. Fokin и соавт. [1]. Так, ВД подразделяют на чашеобразную форму, характеризующуюся глубокой и незначительной по площади инвагинацией передней стенки грудной клетки с небольшим диаметром области западения, и блюдцеобразную, для которой характерна широкая и неглубокая инвагинация. Кроме того, среди ВД выделяют симметричную и асимметричную формы. Для асимметричной формы характерна, как правило, правосторонняя инвагинация передней стенки Г.К. Асимметрия характеризуется ротацией грудины вдоль вертикальной оси, а также неравномерным выпячиванием сторон западения [1].

Среди КД выделяют классическую, латеральную формы, а также «грудь надувшегося голубя» [1]. Наиболее часто встречающаяся классическая форма КД характеризуется протрузией нижней трети удлиненной грудины, при этом наиболее выступающей частью является место сочленения тела и мечевидного отростка с приближением угла между рукояткой и телом грудины к 180°. Это приводит к формированию так называемой пирамидной ГК с увеличением объема ретростернального пространства и центральным расположением сердца. Возможно сочетание этих изменений с латеральным западением ребер, что иногда приводит к уменьшению объема внутригрудного пространства. Для К.Д. также характерна симметричная или асимметричная форма. Латеральная килевидная ГК характеризуется односторонней асимметричной протрузией передней стенки ГК с возможной ротацией грудины вдоль вертикальной оси в противоположную протрузии сторону.

Протрузию места сочленения рукоятки и тела грудины (которая при этом преждевременно оссифицируется и приобретает z-образную форму — «угловатый синостоз грудины») с протрузией близлежащих ребер называют «грудь надувшегося голубя», или комбинированной формой деформации ГК (сочетание ВД и КД). Подобная деформация часто ассоциирована с синдромами Нунан и Тернера [1].

Этиология и патогенез ВДГК выяснены недостаточно, а результаты исследований порой противоречивы. Большинство гипотез о развитии ВДГК посвящено ВД, тем не менее ряд из них применим и для КД [2, 4, 5, 8].

Часть гипотез рассматривает роль аномалий скелетных мышц или связок, крепящихся к передней стенке Г.К. Самая первая точка зрения о причинах развития ВД принадлежит J. Bauhinus, который в 1609 г. предполагал, что причиной ее развития является избыточная тяга диафрагмы. Впоследствии A. Brown предположил, что причиной развития ВД является гипертрофия ligamentum substernale, приводящая к ретракции грудины [2, 4]. Дальнейшие гипотезы отводили основную роль дисбалансу между мышечными пучками передней части диафрагмы, которые двигали мечевидный отросток и грудину назад [9, 10]. Эта точка зрения подтверждается в работе J. Greig и соавт. [11], где описано развитие ВД после выполнения операции по поводу диафрагмальной грыжи. Помимо диафрагмы, одним из вероятных механизмов развития ВД служит аномальное прикрепление большой грудной мышцы к ребрам, что показано в работе T. Nagasao и соавт. [12].

Еще одним фактором, приводящим к развитию ВДГК, считают заболевания органов Г.К. Так, гипоплазия легких (например, при наследственной диафрагмальной грыже) или их агенезия, а также заболевания, сопровождающиеся очень низким внутригрудным давлением, способствуют инвагинации передней грудной стенки внутрь с формированием ВД [13]. При заболеваниях сердца, сопровождающихся гипертрофией правого желудочка, отмечается развитие КД, однако часть исследователей считают этот вид ВДГК ложным [5].

Существовали и существуют и другие точки зрения на этиологию и патогенез ВД и К.Д. Так, в конце XIX — начале XX века считалось, что к развитию ВД приводит неправильная позиция эмбриона/плода во время беременности, приводящая к внутриматочному давлению на грудину, характер профессии (грудь сапожника), рахит или сифилис [2, 4], сколиоз и другие изменения анатомических структур ГК [4, 14], травмы, оперативные вмешательства (в том числе и по поводу ВДГК) [11, 15].

Многими авторами отмечено, что ВДГК могут быть как единственными аномалиями развития и иметь спорадический характер, так и входить в клинические проявления наследственных синдромов, включая наследственную патологию соединительной ткани [16—18]. Описано 32 синдрома с наличием ВД и КД как частым проявлением и 27 синдромов как случайным проявлением [19]. Базы данных, посвященные нарушениям развития, содержат 328 семейных пар с синдромами, при которых были описаны ВД и К.Д. Однако подавляющее большинство этих синдромов и нозологий являются редкими или очень редкими. Всесторонний обзор наиболее важных, но тем не менее редких синдромов с ВД или КД ГК дают D. Kotzot и A. Schwabegger [20]. Однако наиболее важные и наиболее часто встречающиеся моногенные синдромы с ВД и КД — это синдромы Марфана и Нунан. При рассмотрении хромосомных заболеваний синдром Тернера возглавляет список самых часто встречающихся заболеваний [8].

Роль генетических нарушений при ВДГК была показана рядом исследователей. Так, A. Fokin и соавт. [1] выявили хромосомы (2, 6 и 12), с которыми ассоциировалось развитие В.Д. При этом наиболее значимой оказалась хромосома 2 с участком 19p13.3-q13.2.

Вышеперечисленные точки зрения подразумевают различные механизмы воздействия тех или иных патогенетических факторов на переднюю грудную стенку. На сегодняшний день считается, что одним из ведущих механизмов в формировании ВДГК являются патологические изменения, происходящие в реберном хряще [8].

Реберный хрящ образует передние концы ребер и является гиалиновым хрящом, покрытым надхрящницей. Как любой гиалиновый хрящ, он состоит из преобладающего по объему межклеточного матрикса и хондроцитов разной степени дифференцировки. Межклеточный матрикс представлен волокнистым компонентом (преимущественно коллагеном II типа) и основным аморфным веществом, в составе которого главным компонентом является агрекан. С точки зрения топографии в гиалиновом хряще выделяют поверхностную зону, расположенную под надхрящницей, и глубокую, в которой виден территориальный и интертерриториальный матрикс, различающиеся по своим свойствам. Хондроциты регулируют синтез и метаболизм матрикса [21]. Одной из главных функций реберного хряща является обеспечение гибкости ГК [22].

Существует ряд исследований, изучающих структуру, молекулярно-биологические процессы в реберных хрящах или их функциональные свойства при ВД и К.Д. Наиболее подробными исследованиями экспрессии генов в реберных хрящах при ВД были исследования A. Fokin и соавт., которые с помощью ДНК-микрочипов выявили стимуляцию экспрессии генов COL9A1, COL9A2, COL2A1 в сочетании с выраженным угнетением экспрессии генов матриксных металлопротеиназ и ФНОα. Эти данные согласовывались с данными обратно-транскриптазной ПЦР в реальном времени [1]. В образцах хрящей пациентов с ВД также отмечалась гиперэкспрессия филамина — белка цитоскелета, ответственного за межклеточные взаимодействия при формировании костной ткани [23]. Исследования M. Staсey и соавт. [24] показали, что у отдельных пациентов с КД в реберных хрящах статистически значимо понижается экспрессия генов COL2A1, DCN, BGN, FBN1, гены ACAN и TIMP1 у разных пациентов показывали как усиление, так и ослабление экспрессии, а для генов COL1A1, ACTB, SOX9, TGF1 различия в экспрессии между пациентами и контролем отсутствовали.

Биохимические исследования реберных хрящей Т.А. Цветковой и соавт. [25] выявили отсутствие статистически значимых различий в содержании коллагена в обезвоженных препаратах хряща между лицами с нормальной грудной клеткой и В.Д. Однако при изучении влажных препаратов хрящей у лиц с ВД концентрация коллагена в них оказалась выше, чем в образцах из группы контроля. Авторы предположили, что такие изменения при ВД связаны со снижением способности матрикса реберного хряща сорбировать воду. Уровень уроновых кислот оставался одинаковым как в группе контроля, так и в группах с различными видами ВД. В результате авторы предположили, что меняется типовой состав гликозаминогликанов. В работе Н.В. Борисовой и соавт. [26] установлено, что в реберном хряще у пациентов с ВД существенно уменьшается доля растворимого коллагена, а также изменяется характер химических связей в его молекулах (увеличение гидроксилизилпиридинолиновых связей, характерных для коллагена II типа, и появление лизилпиридинолиновых связей, характерных для I типа). Кроме того, косвенным свидетельством перестройки молекул коллагена при ВД было снижение экскреции с мочой продуктов распада коллагена (оксипролинсодержащих пептидов, свободного оксипролина). Данный факт, вероятно, отражает преждевременное старение молекул коллагена при В.Д. Помимо органических соединений, при ВД исследовался и микроэлементный состав реберных хрящей. Так, H. Rupprecht и соавт. [4] показали уменьшение содержания цинка и увеличение — кальция и магния.

Морфологические исследования реберных хрящей также посвящены преимущественно В.Д. Их результаты часто противоречат друг другу. Так, в работе V. Urmonas и соавт. в реберном хряще при ВД наряду с обилием хондроцитов в поверхностной зоне и хондробластов в глубокой отмечались изменения в виде вакуолизации, полиморфизма, кариопикноза. Отсутствие выраженных различий в структуре реберного хряща в норме и при ВД показано J. Feng и соавт. [27], которые использовали световую микроскопию, окраску сафранином-О и PAS, иммуногистохимическое исследование и электронную микроскопию. Единственная особенность реберного хряща при ВД — неравномерное распределение коллагена II типа в глубокой зоне (области как с повышенным, так и с пониженным содержанием вплоть до его полного исчезновения), что подтвердила электронная микроскопия. Однако авторы не обнаружили существенных различий в структуре коллагена II типа, протеогликанов, количестве сосудов, строении хондроцитов (количество митохондрий, структура эндоплазматической сети и аппарата Гольджи) и их расположении. Участки некроза хрящевой ткани и признаки гипер- и гипоплазии отсутствовали в обеих группах. Это противоречит исследованиям A. Fokin и соавт. [1], которые выявили увеличенное количество клеток, большую вариацию в их распределении, более крупные кластеры сосудов, частые фокальные некрозы и миксоидную дегенерацию матрикса, а также исследованиям F. Tocchioni и соавт. [28], которые не наблюдали различий ни в строении и распределении клеток, ни в количестве агрегатов коллагеновых волокон между группами с ВД и контролем. V. David и соавт. [29], сравнивая срезы, окрашенные совместно сафранином О и альциановым синим, выявили, что ткань реберного хряща у больных с ВД в значительно большей степени связывается с альциановым синим, чем ткань хряща, взятая у людей из контрольной группы, которая проявила сафранинофилию. Поскольку сдвиг от сафранинофилии к альцианофилии при ВД указывает на уменьшение степени сульфатирования глюкозозаминогликанов (ГАГ), авторы пришли к заключению, что это может быть причиной уменьшения способности сорбировать воду и приводить к ухудшению механических характеристик реберного хряща.

В работе В.М. Курицына и соавт. [30] показано наличие проколлагена III и IV типов, а также увеличение концентрации коллагена V типа и фибронектина в препаратах реберного хряща при ВД в отличие от нормы. Однако были обнаружены и сходства, включающие бесклеточные участки, картовидные области, демаскированные хондриновые (коллагеновые) волокна и «мозговые» полости, но при патологии они развивались на 6—7 лет раньше и выявлялись примерно в 3 раза чаще, чем у детей без деформации.

Морфологические исследования реберного хряща при КД малочисленны. Так, в реберных хрящах мальчика 15 лет с КД C. Brochhausen и соавт. [31] обнаружили выраженные дегенеративные изменения, включая истончение коллагеновых волокон, потерю ими поперечной исчерченности, исчезновение протеогликановых гранул и кристаллические отложения в цитоплазме хондроцитов. M. Stacey и соавт. [24] показали преобладание мелких изогенных групп хондроцитов с одиночными клетками или парами в их составе, а также секреции агрекана клетками глубоких слоев хряща по сравнению с поверхностными. Эти изменения характерны как для контрольной группы, так и для группы с КД.

Некоторые ученые считают, что морфологические изменения реберного хряща при ВД и КД имеют сходства между собой [1, 8]. Так, согласно данным Э.А. Бардахчьян и соавт. [32], в реберных хрящах больных с ВДГК хондроциты находятся в состоянии жировой и углеводной дистрофии, они теряют органеллы, а в перицеллюлярной зоне располагаются асбестоидные волокна.

Под асбестоидными (амиантоидными) волокнами (АВ) понимают аномально толстые, как правило, взаимопараллельные волокна в гиалиновых хрящах, опухолях (светло-клеточный почечно-клеточный рак, ангиофиброма и др.), сухожилиях, видимые в световой микроскоп [33—36]. Они имеют типичную для коллагена поперечную исчерченность с периодом в 67 нм [37] (по другим данным, 56 и 62 нм (560 и 620 А) [36]) и диаметр, превышающий диаметр нормальных коллагеновых фибрилл хряща и других соединительных тканей вплоть до 10 раз, что связано с латеральной агрегацией типичных коллагеновых фибрилл. Макроскопически участки АТ в глубоких слоях реберного хряща на мокрых срезах выглядят как слегка возвышающиеся над поверхностью разреза серебристые бляшки. Вероятно, причиной выбухания этих участков является потеря ими трехмерной сети коллагеновых волокон, которая в норме препятствует набуханию матрикса. На сухих срезах участки АТ западают с восстановлением исходного вида при намокании среза. Участки А.Т. кажутся белыми в связи с процессами оссификации и васкуляризации, которые в них происходят [36].

В отличие от данных Э.А. Бардахчьян и соавт. [32] участки АТ описаны рядом авторов в реберных хрящах у детей с нормальной ГК, при этом другие авторы [22, 36, 37] отмечали утолщение коллагеновых фибрилл матрикса и появление участков АТ при взрослении. Так, участки АТ появляются начиная со 2-й декады жизни и обнаруживаются в реберных хрящах вплоть до 6-й декады.

Механизмы образования и функциональное значение АТ до сих пор не известны [33]. Формирование поперечных связей в АВ, согласно классическим представлениям о структуре гиалинового хряща, является нетипичным для коллагена реберного хряща [21]. Коллагеновые волокна гиалинового хряща имеют толщину не более 50 нм, что считается довольно небольшим показателем по сравнению с другими тканями [38, 39]. Однако во многих гиалиновых хрящах человека и животных, в том числе в реберном, отмечается возрастное утолщение коллагеновых волокон [37]. Необходимо, однако, отметить, что толстые волокна встречаются вне участков АТ, а тонкие могут входить в состав участков АТ [36, 37].

Было предложено несколько механизмов образования А.В. Один из самых главных вопросов — синтезируются ли АВ из новообразованного коллагена или образуются в результате слияния предсуществующих коллагеновых волокон. О недостоверности первой точки зрения косвенно свидетельствует отсутствие значительного количества хондроцитов вблизи участков «микрорубцов» и А.Т. Также обнаружено, что на поперечных срезах АВ окружены более тонкими коллагеновыми фибриллами. Это может свидетельствовать о сборке АВ из этих фибрилл за счет образования множества поперечных сшивок между ними с последующей кристаллизацией и формированием плотно упакованных параллельных АВ [36, 37].

До сих пор не известен коллагеновый состав АВ реберного хряща. В щитовидном хряще в норме АВ содержат коллаген II, IX и XI типов, что делает их сходными с окружающим территориальным матриксом. После полового созревания в их составе появляется коллаген I типа, нехарактерный для матрикса хряща. Коллаген X типа вместе с коллагеном I типа типичны для хондроцитов, находящихся в участках АТ [40, 41].

До сих пор остается неясным, является ли АТ результатом реорганизации матрикса либо его дегенеративных изменений. Существует точка зрения, что при АТ происходит демаскировка коллагена и он растягивается под действием механических факторов [42]. Уменьшение содержания основного вещества матрикса, позволяющее формировать более плотную упаковку предсуществующих фибрилл, само по себе кажется недостаточным для объяснения ширины волокон. Их стабильность при использовании рутинных техник приготовления препаратов говорит о некоторых силах сцепления, бо́льших, чем просто пространственное присоединение, скрепляющее компоненты фибрилл вместе [40, 43]. До сих пор не исключена гипотеза о гипоксическом генезе формирования АТ в центральной зоне хряща, наиболее удаленной от надхрящницы [44]. В формировании участков АТ определенную роль могут играть фрагменты погибших (вероятно, посредством апоптоза) хондроцитов, которые обнаруживаются вблизи участков АТ и «микрорубцов» территориального матрикса [37]. Аналогичные фрагменты погибших хондроцитов определяются и вблизи участков АТ в хрящах гортани, встречающихся в норме [45]. В реберном хряще скачок увеличения диаметра коллагеновых волокон наблюдается в 10 лет, что совпадает с увеличением количества фрагментов хондроцитов. Тем не менее отсутствие клеточного материала внутри самих участков АТ и «микрорубцов» может свидетельствовать об обратном [37].

В наших исследованиях [46], посвященных морфологическим изменениям реберного хряща в норме и при КД показано, что АТ — физиологический процесс, возникающий как в матриксе хряща у детей с нормальной ГК, так и встречающийся при К.Д. Использование фазово-контрастной и темнопольной микроскопии позволило нам выделить 4 типа участков АТ: классический, тонковолокнистый, переплетенные волокна и внутрилакунарный. Последующее морфометрическое исследование препаратов реберных хрящей показало статистически значимое увеличение частоты встречаемости всех типов (кроме внутрилакунарного), а также площади тонковолокнистого типа АТ при КД по сравнению с нормой. Кроме того, выявлены положительные корреляционные связи между площадью классического, внутрилакунарного и «переплетенного» типов в обеих группах и между площадью «классического» типа и возрастом в контроле. Все это указывает на возможную роль нарушений физиологических процессов АТ в патогенезе КД.

Было обнаружено одно исследование, посвященное биомеханическим свойствам реберных хрящей при ВД с учетом их гистологического и ультраструктурного строения. В работе J. Feng и соавт. [27] показано, что у лиц с ВД происходят изменения физических свойств реберного хряща: снижение жесткости (модуля Юнга, сжатия и сдвига) и предела прочности при растяжении, компрессии и сдвиге по сравнению с нормой. Авторы предположили, что причиной изменений биомеханических свойств хрящей служит изменение структуры коллагена II типа.

Исследования, посвященные избыточному росту реберного хряща, противоречивы. Так, в обзоре A. Fokin и соавт. [1] дается схема, которая показывает, что избыточный рост реберного хряща может приводить как к ВД, так и КД в зависимости от того, в каком направлении переместится грудина под действием растущего хряща. Также указывается, что различная скорость роста реберного хряща правой и левой половины ГК может привести к асимметричной ее деформации. Это подтверждается исследованиями C. Park и соавт. [47], которые при использовании КТ ГК для создания трехмерной модели показали бо́льшую длину реберных хрящей IV—VI ребра у пациентов с симметричной формой КД по сравнению со здоровыми людьми. Однако авторы выявили закономерность: при наличии более длинных реберных хрящей при КД общая длина ребер была одинаковой с группой контроля за счет их коротких костных отделов. В то же время T. Nakaoka и соавт. [48] при использовании аналогичного метода показали отсутствие различий в длине реберного хряща как на стороне наибольшего поражения, так и на противоположной стороне у больных с асимметричной формой КД и между ними и лицами без деформации.

Исследования показывают, что при ВД в реберных хрящах возникают структурные и функциональные изменения, вероятно, связанные с изменением экспрессии генов, кодирующих белки матрикса хряща. Изменяются состав и свойства коллагена и гликозаминогликанов. Возможно, в генезе ВД играют роль и изменения хондроцитов в виде гиперплазии или дистрофии, а также участки миксоидной дегенерации и некроза матрикса, однако данные этих исследований противоречивые. Эти изменения могут влиять как на механические свойства реберного хряща, так и на его способность к регенерации и окостенению. Структурно-функциональные характеристики реберных хрящей при КД менее изучены, но считается, что они сходны с таковыми при ВД.

До сих пор не известно, какие именно и каким образом патологические процессы в реберном хряще приводят к развитию того или иного вида ВДГК. Отсутствие в исследованиях комплексного подхода, который бы учитывал взаимосвязь структурно-функциональных изменений реберных хрящей с развитием ВД или КД, не позволяет выделить основные патологические процессы, приводящие к тому или иному виду деформации.

Роль АТ реберных хрящей в генезе ВДГК практически не освещена в мировой литературе, не понятна ее роль в обеспечении структурно-функциональных свойств реберного хряща. Не исключено, что именно АТ, резко меняющая нативный матрикс хряща, является одним из ключевых механизмов, приводящих к изменению его свойств с последующим развитием ВД или КД.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.