Болезнь Крона (БК) — хроническое заболевание, поражающее все отделы желудочно-кишечного тракта. Этиология и патогенез его выяснены недостаточно. Исследования последних лет свидетельствуют о значительной роли нарушения антибактериальных механизмов врожденного иммунитета: выявление ассоциации с генами, ответственными за распознавание (NOD2) и внутриклеточный процессинг (ATG16L1, IRGM) бактериальных компонентов [5].

Доминирующими микроскопическими признаками заболевания являются хроническое воспаление с наличием гранулем саркоидного типа и инфильтрат с преобладанием лимфоцитов и плазмоцитов, нередко трансмуральный. Гранулемы располагаются изолированно, состоят из эпителиоидных и гигантских клеток типа Пирогова—Лангханса, окруженных лимфоцитами [1, 3]. E. Мооnеу и соавт. [10] показали, что 46,1% (15,3—90,4%) гранулем располагались вблизи лимфатических сосудов, а 10,1% — вблизи кровеносных. Частота выявления саркоидных гранулем варьирует в пределах 20—50%.

По мнению большинства авторов [8], ведущая роль в развитии воспалительного процесса при БК принадлежит субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов, которые приобретают способность длительно персистировать в очаге воспаления благодаря резистентности к апоптозу. «Наивные» CD4+ Т-лимфоциты под влиянием поляризующих цитокинов ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-23 и Тh17 (ИЛ-17) дифференцируются при БК в Тh1 CD4 Т-клетки, которые дают иммунный ответ с преимущественной продукцией гамма-интерферона (γ-IFN) и фактора некроза опухолей альфа (TNF-α), активацией моноцитов и макрофагов, ведущей к развитию воспалительного процесса по типу гиперчувствительности замедленного типа [7, 8].

Накопленные в последние годы данные позволяют утверждать, что дефектное взаимодействие бактериальной флоры с системой врожденного иммунитета играет решающую роль в патогенезе БК. Известно, что формирование инфекционных гранулем, в том числе при кишечных инфекциях, происходит в присутствии специфического бактериального компонента. Частота обнаружения гранулем в операционных препаратах тонкой и толстой кишки больных с БК возрастала в дистальном направлении по мере увеличения спектра и количества бактерий в содержимом кишечника: 63% — в тонкой кишке, 72% — в восходящем отделе толстой кишки, 88% — в ее нисходящем отделе и 90% — в прямой кишке [11]. Наличие гранулем не коррелировало с генотипическими признаками БК — CARD/NOD2 и ASP 299 Gly в TLR4 (toll-подобный рецептор 4), ответственными за взаимодействие с определенными РАМР (патогенассоциированные молекулярные паттерны) микроорганизмов — мурамилпептидными структурами, ЛПС и др. Авторы полагают, что гранулемы при БК развиваются в результате хронического иммунного ответа на персистирующие, пока еще неидентифицированные, бактериальные компоненты [11].

Установлено, что макрофаги, развившиеся из моноцитов крови больных с БК, снижают секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые регулируют миграцию гранулоцитов в очаг инфекции. Дефект цитокинов не связан с нарушением транскрипции генов и трансляции соответствующих РНК. Цитокины подвергались внутриклеточной деградации, а применение лизосомальных ингибиторов восстанавливало их секрецию [12]. Поэтому предполагается, что вторичное по отношению к дефекту макрофагов нарушение хемотаксиса гранулоцитов ведет к снижению напряженности воспаления в ответ на инвазию слизистой оболочки микрофлорой кишечника, снижению клиренса бактерий и тканевого детрита, которые в свою очередь вызывают опосредованное Т-лимфоцитами хроническое гранулематозное воспаление [4, 12]. Генетическая детерминированность активности воспалительного процесса показана на модели гранулематозного воспаления, индуцированного у мышей линии С57В1/6 и Balb/с вакциной БЦЖ-М. Воспаление у мышей линии С57В1/6, опосредованное Th1-лимфоцитами, отличалось более высокой активностью по сравнению с мышами линии Balb/с с Th2 типом иммунного ответа [2]

Ряд публикаций [6, 9] посвящен проспективным исследованиям клинической значимости гранулем при БК. Т. Molnar и соавт. [9] привели результаты обследования 56 первичных больных с БК, у 25 (44,6%) из которых в биоптатах слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) обнаружены гранулемы. В группе больных с наличием гранулем обнаружена более высокая активность заболевания и более тяжелое его течение: количество пациентов с пенетрирующей формой БК при наличии гранулем и без них составило соответственно 44 и 22,6%, с внекишечными проявлениями — 40 и 22,6%. Однако тяжелое течение заболевания и возникновение осложнений не могут быть обусловлены наличием гранулем. По-видимому, образование гранулем наблюдается чаще при значительно выраженных воспалительно-деструктивных изменениях в кишечнике.

Постепенно сложившееся представление о том, что саркоидные гранулемы следует рассматривать как «золотой стандарт» в диагностике БК, не совсем правильно. Комиссия экспертов Европейской организации по лечению и диагностике болезни Крона (ЕССО) [13], полагает, что для диагностики необходимо выявление еще хотя бы одного морфологического признака БК. Мы разделяем мнение А.И. Струкова и О.Я. Кауфмана [3] о том, что гранулемы при гранулематозных болезнях, обладая определенными особенностями, не имеют специфичности, достаточной для того, чтобы руководствоваться ею в морфологической диагностике.

Гранулематозное воспаление — особая форма хронического воспаления, характеризующаяся развитием гранулем вокруг повреждающего агента. В процессе эволюции такое воспаление сформировалось у беспозвоночных для отграничения чужеродных структур, которые из-за размера или токсических свойств агента не могут быть уничтожены путем фагоцитоза. Так же как у высших позвоночных, гранулематозное воспаление возникает в ответ на действие персистирующих антигенов при их массивном внедрении для того, чтобы отграничить их, создав барьер в виде гранулем.

Обнаружение в биоптатах или операционных препаратах единичных гранулем не является основанием относить эти случаи в группу гранулематозных болезней, поскольку не гранулемы определяют характер заболевания. Последние являются лишь одним из морфологических признаков хронического воспаления. Кроме того, при БК гранулемы обнаруживаются менее чем в половине наблюдений. Это обстоятельство позволяет не согласиться с мнением отдельных исследователей, называющих БК гранулематозным илеитом или колитом.

Реакция на инородное тело состоит из ряда последовательных стадий, включающих адсорбцию белков плазмы, активацию комплемента, образование тромба, острое и хроническое воспаление, развитие грануляционной ткани, образование гигантских клеток инородных тел и фиброзной капсулы. Гранулематозное воспаление является вариантом хронического воспаления, при котором в клеточном инфильтрате определяются макрофаги, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки, формирующие гранулемы [14].

Во многих гранулемах в цитоплазме гигантских клеток обнаруживаются разнообразные включения в виде светлых звездчатых или округлых телец или инородных тел с четкими границами (тельца Шаумана).

Наш опыт исследования операционных препаратов, удаленных по поводу болезни Крона, свидетельствует о том, что при БК встречаются различные формы макрофагальной воспалительной реакции — от скопления макрофагов или гигантских клеток инородных тел до гранулем саркоидного типа, а инородные включения в цитоплазме гигантских клеток могут иметь разнообразный характер.

В наших наблюдениях в гигантских клетках иногда обнаруживались прозрачные вакуоли округлой формы (рис. 1, а),

Обнаружение в гигантских клетках разнообразных инородных тел свидетельствует о наличии в кишечном содержимом многочисленных частиц с антигенными свойствами. Особенно хорошо это разнообразие клеток инородных тел видно на примере других хронических воспалительных процессов, в частности возникающих в стенках свищевых ходов при хроническом парапроктите.

В этих наблюдениях среди воспалительного инфильтрата, как правило, обнаруживаются гигантские клетки инородных тел вокруг частиц пищевых масс, проникающих через внутреннее отверстие свища (рис. 2, а).

В единичных случаях обнаруживаются гигантоклеточные гранулемы с признаками склероза, что придает им сходство с саркоидными (см. рис. 2, г).

Гранулемы в стенках прямокишечных свищей, имеющие большое сходство с гранулемами при БК, убедительно свидетельствуют о том, что они не являются специфическими и их обнаружение в стенке кишки не может служить основанием для диагноза, о чем пишут и европейские эксперты по изучению БК [13]. Тем не менее в части случаев эти находки могут приводить к гипердиагностике БК в силу сложившихся стереотипов.

Изменения в стенке прямокишечных свищей свидетельствуют о значительной роли инфекции и инородных частиц, поступающих с пищевыми массами, в развитии хронического воспаления. Это обстоятельство позволяет нам предположить, что аналогичные изменения могут возникать и при язвенном колите, поскольку при нем частицы пищи могут проникать в ткани кишечной стенки в области краев язв, где образуются глубокие карманы. В этих случаях создаются условия, близкие к тем, которые возникают в свищевых ходах.

Сравнительное морфологическое изучение тканей кишечной стенки при таких хронических заболеваниях толстой кишки, как БК, язвенный колит (ЯК) и свищи прямой кишки позволяет считать формирование гигантских клеток инородных тел и их гранулем, а также гранулем саркоидного типа неспецифическими. Расположение и распространение гранулем по слоям кишечной стенки свидетельствует о том, что антигенные частицы проникают в нее из просвета кишки при повреждениях слизистой оболочки, о чем свидетельствует наличие гранулем и гигантских клеток в дне язв. Их распространение по слоям кишки и за ее пределы обусловлено миграцией инородных агентов по лимфатическим сосудам и, значительно реже, по мелким венам.

Разнообразные по форме и строению инородные включения в цитоплазме гигантских клеток свидетельствуют о том, что в содержимом кишечника присутствуют многочисленные частицы с различными антигенными свойствами, вызывающие унифицированную морфологическую реакцию тканей кишечной стенки, что значительно затрудняет микроскопическую дифференциальную диагностику БК и ЯК, а в части случаев делает ее невозможной.