Введение
Выраженное увеличение сосудистого сопротивления малого круга кровообращения сопровождает многие критические состояния — тяжелую вирусную пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром, декомпенсацию некорригированных врожденных пороков сердца, прекапиллярную легочную гипертензию в раннем послеоперационном периоде кардиохирургических вмешательств, декомпенсацию легочной артериальной гипертензии. В этих клинических ситуациях ведущим патогенетическим последствием выраженного роста легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) становится перегрузка правого желудочка постнагрузкой с развитием острой дисфункции правого желудочка, вплоть до формирования кардиогенного шока [1]. Важным, патогенетически обоснованным подходом интенсивной терапии таких состояний является назначение вазодилататоров малого круга, препаратов, способных снизить ЛСС и устранить ведущую причину развития острой правожелудочковой недостаточности [1, 2].
Ингаляционный оксид азота (NO) признан препаратом выбора для случаев интенсивной терапии состояний, ассоциированных с выраженным увеличением ЛСС. Это объяснимо, поскольку NO является единственным вазодилататором, абсолютно селективным по отношению к малому кругу кровообращения, быстро и эффективно снижающим ЛСС. Незамедлительное начало действия NO и возможность быстрой коррекции дозы делают терапию этим препаратом хорошо управляемой. Длительная ингаляция NO в терапевтических концентрациях безопасна [3].
Более чем тридцатилетний опыт клинического применения NO в интенсивной терапии указывает не только на его высокую эффективность как средства снижения ЛСС, но и на выраженное улучшение вентиляционно-перфузионного соотношения в легких за счет увеличения кровотока через вентилируемые участки с закономерным повышением артериальной оксигенации при различных формах паренхиматозной дыхательной недостаточности [3, 4].
Токсические эффекты NO, ограничивающие применение высоких концентраций этого газа, обусловлены образованием диоксида азота (NO2) и метгемоглобинемией [5]. В водных растворах NO2 преобразуется в азотную кислоту и оказывает высокотоксичное действие на дыхательные пути. Даже после воздействия NO2 в концентрации, не превышающей 2 ppm, может быть отмечена повышенная реактивность дыхательных путей [5]. При более высоких концентрациях NO2 возникает отек легких, который может привести к фатальным последствиям [5]. Предельно допустимая концентрация NO2 в воздухе рабочей зоны в разных странах составляет 1—5 ppm [6, 7].
Образование NO2 во время ингаляции NO — сложный многофакторный процесс. Содержание NO2 зависит как от концентрации NO, так и от фракции кислорода (O2) во вдыхаемой газовой смеси (FiO2) [8]. Кроме того, на динамику образования NO2 влияют особенности методики подачи NO и используемое для этого оборудование [5, 8].
В современной медицинской практике используется NO, производимый на промышленных предприятиях и доставляемый в лечебные учреждения в баллонах под давлением 150 атм. Баллон подключается к дозирующему аппарату и находится рядом с пациентом на протяжении всей процедуры ингаляции. Достаточно высокая стоимость NO и дозирующих устройств, вероятность изменения состава газовой смеси при хранении баллонов являются важными ограничениями для широкого применения этой ингаляционной терапии при использовании баллонной технологии доставки газа.
В настоящее время в Российской Федерации разработан и разрешен для клинического применения аппарат ингаляционной терапии NO «Тианокс» (ФГУП «Российский федеральный ядерный центр — Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной физики», Россия), синтезирующий NO из атмосферного воздуха с помощью импульсного диффузного электрического разряда. Из разрядной камеры аппарата «Тианокс» газовая смесь, содержащая NO и NO2, поступает в блок очистки, где из нее селективно удаляется NO2. Для этого используется адсорбер на основе гидроксида кальция. Далее NO-содержащая смесь подается в контур аппарата искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [9].
Исследования, посвященные клиническому применению метода синтеза NO из атмосферного воздуха, ограничены единичными публикациями, и большинство практических аспектов его применения необходимо уточнять [10—12].
Таким образом, для клинического применения метода синтеза NO из атмосферного воздуха представляется важной разработка рекомендаций по выбору параметров ингаляционной терапии с применением безопасных в отношении продукции NO2 комбинаций FiO2 и NO.
Цель исследования — определить комбинации концентраций NO и О2 во вдыхаемой смеси, безопасные в отношении продукции NO2, на модели подачи NO устройством «Тианокс» в дыхательный контур аппарата ИВЛ.
Материал и методы
Исследование выполнено на экспериментальном стенде, представляющем собой комплекс из аппарата ИВЛ Aisys CS2 (General Electric, США), механической модели легкого и устройства для ингаляционной терапии оксидом азота «Тианокс» (ФГУП «РФЯЦ — ВНИИЭФ», Россия), имеющем монитор концентрации NO и NO2.
Аппарат ИВЛ осуществлял вентиляцию механической модели легкого в режиме контроля по объему (Volume Control Ventilation — VCV) со следующими параметрами: минутный объем вентиляции (МОВ) 5 л/мин; частота дыхания (ЧД) 10/мин; дыхательный объем (ДО) 500,0 мл. Для подачи NO в механическую модель легких использован специализированный дыхательный контур АЕ 10160114 («Аэртоника», Россия). В разъем, расположенный в начале магистрали вдоха, подключали линию подачи NO из аппарата «Тианокс» длиной 1800 мм и внутренним диаметром 2 мм. Линию отбора проб вдыхаемой газовой смеси для анализа концентраций NO и NO2 (длина 1800 мм, внутренний диаметр 2 мм) подключали в разъем вдоха Y-образного коннектора к модели легкого. Объемные скорости подачи смеси, содержащей NO, в дыхательный контур и отбора пробы газа для анализа совпадали и составляли 350,0 мл/мин.
Блок мониторинга аппарата «Тианокс» обеспечивает непрерывный контроль концентраций NO и NO2 в дыхательном контуре. Пробы газа поступают на электрохимические датчики, сигналы с датчиков обрабатываются микропроцессором. Измеряемые величины (формат единицы измерения — часть на миллион (part per million — ppm)) отображаются на дисплее.
Серию экспериментов проводили по единообразной методике, предполагавшей измерение содержания NO2 в магистрали вдоха контура аппарата ИВЛ при различных комбинациях концентраций NO и O2. Исследованы 8 значений концентрации NO: 10 ppm, 20 ppm, 30 ppm, 40 ppm, 50 ppm, 60 ppm, 70 ppm, 80 ppm. При подаче каждой из указанных концентраций NO исследовали различные значения содержания O2 во вдыхаемой смеси: 21%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%. Продолжительность подачи каждой из указанных комбинаций NO и FiO2 составляла 3 мин. Таким образом, во время эксперимента проведены измерения содержания NO2 при 72 различных комбинациях NO и NO2. Выполнена серия из пяти описанных выше экспериментов. Учитывая изложенное, всего в исследование включили результаты 360 измерений содержания NO и NO2 в магистрали вдоха дыхательного контура аппарата ИВЛ.
Статистический анализ проведен с помощью программы MedCalc Statistical Software 20.218 (MedCalc Software Ltd, Бельгия). Нормальный характер распределения полученных данных проверяли с помощью теста Шапиро—Уилка. Межгрупповые сравнения количественных показателей при распределении, отличном от нормального, проводили с помощью теста Манна—Уитни для несвязанных выборок.
Для оценки наличия корреляционной связи между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (r).
С помощью метода множественной регрессии оценивали влияние независимых переменных NO и FiO2 на зависимую переменную NO2 с последующим определением математической прогностической модели. Рассчитывали статистическую значимость обнаруженных взаимосвязей, множественную корреляцию и коэффициент детерминации полученной прогностической модели.
Для оценки разделительной способности независимых переменных выполняли ROC-анализ, в который включали показатели (концентрацию NO во вдыхаемой смеси и FiO2), влияющие на зависимую переменную (случаи повышения концентрации NO2 ≥2 ppm). Анализировали характеристики ROC-кривых с расчетом площади под кривой и статистической значимости обнаруженных закономерностей. Пороговое значение переменной определяли по индексу Юдена. Данные представлены в виде медианы с указанием 25-го и 75-го процентилей: Me (Q1; Q3). За критический уровень значимости различий принято значение p=0,05.
Результаты
Результаты измерений концентрации NO2 при всех исследованных комбинациях содержания O2 и NO во вдыхаемой газовой смеси представлены в табл. 1. Анализ полученных в исследовании данных продемонстрировал значимое влияние концентраций NO и O2 на содержание NO2 во вдыхаемой смеси. Увеличение концентрации NO2 по мере повышения концентрации NO при каждом заданном значении FiO2 (0,21; 0,4; 0,6: 0,8; 1) продемонстрировано на рис. 1. Увеличение концентрации O2 во вдыхаемой смеси сопровождалось ростом содержания NO2. Указанная взаимосвязь при заданных концентрациях подаваемого NO представлена на рис. 2. Влияние концентрации NO во вдыхаемой смеси на образование NO2 подтверждено при выполнении корреляционного анализа. Так, в общей выборке из 360 измерений обнаружена статистически значимая (p<0,001) сильная корреляция r=0,903 (рис. 3).
Таблица 1. Концентрация диоксида азота при всех исследованных комбинациях содержания кислорода и оксида азота во вдыхаемой газовой смеси (n=360)
| NO | FiO2 | |||||||
| 0,21 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 | |
| 10 ppm | 0 (0; 0) (0—0) | 0 (0; 0) (0—0) | 0 (0; 0) (0—0) | 0 (0; 0) (0—0) | 0 (0; 0) (0—0) | 0 (0; 0) (0—0) | 0 (0; 0) (0—0) | 0 (0; 0) (0—0) |
| 20 ppm | 0 (0; 0) (0—0) | 0 (0; 0) (0—0) | 0 (0; 0) (0—0,2) | 0 (0; 0) (0—0,2) | 0 (0; 0) (0—0,2) | 0 (0; 0) (0—0,2) | 0 (0; 0) (0—0,2) | 0 (0; 0) (0—0,2) |
| 30 ppm | 0 (0; 0,2) (0—0,2) | 0,1 (0; 0,2) (0—0,3) | 0,2 (0,1; 0,2) (0—0,3) | 0,2 (0,1; 0,2) (0,1—0,3) | 0,2 (0,2; 0,3) (0,2—0,3) | 0,3 (0,3; 0,3) (0,3—0,4) | 0,3 (0,3; 0,4) (0,3—0,4) | 0,4 (0,3; 0,4) (0,3—0,4) |
| 40 ppm | 0,3 (0,3; 0,3) (0,2—0,4) | 0,4 (0,4; 0,4) (0,2—0,5) | 0,4 (0,4; 0,5) (0,3—0,5) | 0,5 (0,5; 0,5) (0,3—0,6) | 0,5 (0,5; 0,6) (0,4—0,6) | 0,6 (0,6; 0,6) (0,4—0,6) | 0,6 (0,6; 0,7) (0,5—0,7) | 0,7 (0,7; 0,7) (0,5—0,7) |
| 50 ppm | 0,5 (0,5; 0,6) (0,5—0,6) | 0,6 (0,6; 0,6) (0,5—0,7) | 0,7 (0,6; 0,7) (0,6—0,7) | 0,8 (0,7; 0,9) (0,6—0,9) | 0,9 (0,8; 0,9) (0,7—0,9) | 1 (0,8; 1) (0,8—1) | 1 (1; 1) (1—1,1) | 1,1 (1,1; 1,1) (1—1,1) |
| 60 ppm | 0,8 (0,7; 0,9) (0,7—1) | 1 (0,8; 1) (0,7—1) | 1,1 (0,9; 1,2) (0,8—1,2) | 1,2 (1,1; 1,2) (0,9—1,3) | 1,3 (1,2; 1,3) (1,2—1,4) | 1,4 (1,2; 1,5) (1,1—1,5) | 1,5 (1,4; 1,6) (1,3—1,6) | 1,7 (1,5; 1,7) (1,4—1,7) |
| 70 ppm | 1,2 (1,1; 1,4) (1—1,5) | 1,3 (1,2; 1,5) (1—1,5) | 1,4 (1,4; 1,7) (1,3—1,7) | 1,7 (1,5; 1,9) (1,3—1,9) | 1,8 (1,6; 1,9) (1,5—2) | 1,9 (1,9; 2,1) (1,7—2,1) | 2 (2; 2,3) (1,8—2,4) | 2,2 (2,2; 2,6) (2—2,7) |
| 80 ppm | 1,5 (1,5; 1,8) (1,2—1,9) | 1,7 (1,5; 2,1) (1,3—2,2) | 1,9 (1,8; 2,2) (1,4—2,3) | 2,2 (1,9; 2,5) (1,6—2,5) | 2,3 (2,1; 2,7) (1,8—2,7) | 2,4 (2,3; 2,8) (2,1—2,9) | 2,6 (2,6; 3) (2,3—3) | 3 (2,8; 3,2) (2,5—3,3) |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей: Me (Q1; Q3), минимального и максимального значений: min—max.
Рис. 1. Увеличение содержания NO2 во вдыхаемой смеси по мере роста концентрации NO при заданных значениях FiO2.
Данные представлены в виде Me (Q1; Q3).
Рис. 2. Влияние повышения содержания кислорода во вдыхаемой смеси на концентрацию NO2.
Данные представлены в виде Me (Q1; Q3).
Рис. 3. Корреляция между концентрацией NO во вдыхаемой смеси и обнаруженным содержанием диоксида азота в общей выборке из 360 измерений (r=0,903, p<0,001).
Учитывая влияние содержания O2 во вдыхаемой смеси на образование NO2, мы выполнили корреляционный анализ в группах измерений с заданным содержанием O2. Как следует из данных, представленных в табл. 2, значимая сильная взаимосвязь между NO2 и NO подтверждена для всех заданных значений FiO2.
Таблица 2. Результаты корреляционного анализа взаимосвязи между концентрацией оксида азота во вдыхаемой смеси и содержанием диоксида азота в группах с заданным значением фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси
| Значение FiO2, при котором оценивали взаимосвязь между NO и NO2 | p | Коэффициент корреляции взаимосвязи между NO и NO2 |
| 0,21 (n=40) | <0,0001 | 0,939 |
| 0,3 (n=40) | <0,0001 | 0,934 |
| 0,4 (n=40) | <0,0001 | 0,945 |
| 0,5 (n=40) | <0,0001 | 0,947 |
| 0,6 (n=40) | <0,0001 | 0,954 |
| 0,7 (n=40) | <0,0001 | 0,96 |
| 0,8 (n=40) | <0,0001 | 0,965 |
| 0,9 (n=40) | <0,0001 | 0,962 |
| 1 (n=40) | <0,0001 | 0,963 |
Корреляционный анализ влияния концентрации O2 во вдыхаемой смеси на содержание NO2, выполненный в общей выборке из 360 измерений, выявил лишь статистически значимую (p<0,0001) слабую (r=0,249) корреляцию (рис. 4). Мы связываем этот факт с одновременным сильным влиянием на образование NO2 концентрации подаваемого NO. С целью исключения этого воздействия корреляционный анализ проведен в группах с заданной концентрацией NO во вдыхаемой смеси.
Рис. 4. Корреляция между концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси и обнаруженным содержанием диоксида азота в общей выборке из 360 измерений (r=0,249, p<0,001).
Как следует из данных, представленных в табл. 3, только в группе с подачей NO в дозе 10 ppm не обнаружена значимая взаимосвязь между FiO2 и содержанием NO2. При подаче более высоких концентраций NO отмечена значимая сильная корреляция между FiO2 и содержанием NO2.
Таблица 3. Результаты корреляционного анализа взаимосвязи между концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси и содержанием диоксида азота в группах с заданным значением оксида азота
| Концентрация NO (ppm), при которой оценивали взаимосвязь между FiO2 и NO2 | p | Коэффициент корреляции взаимосвязи между FiO2 и NO2 |
| 10 | 1 | — |
| 20 | 0,014 | 0,365 |
| 30 | <0,0001 | 0,737 |
| 40 | <0,0001 | 0,863 |
| 50 | <0,0001 | 0,937 |
| 60 | <0,0001 | 0,904 |
| 70 | <0,0001 | 0,888 |
| 80 | <0,0001 | 0,855 |
Применение метода множественной регрессии показало статистически значимую (p<0,0001) зависимость образования NO2 от содержания NO и O2 во вдыхаемой смеси. Прогностическая модель описана формулой:
[NO2]=–1,163+0,846·[FiO2]+0,034·[NO] (1)
Представленная прогностическая модель характеризуется коэффициентом множественной корреляции, равным 0,937, коэффициент детерминации составил 0,878.
Важной для клинической практики задачей нашего исследования было определение безопасных в отношении продукции NO2 комбинаций концентраций O2 и NO во вдыхаемой газовой смеси. В табл. 4 представлены максимальные значения концентрации NO2, полученные в сериях из 5 измерений для каждой из исследованных комбинаций FiO2, и NO во вдыхаемой газовой смеси (всего 72 комбинации). За безопасное содержание NO2 приняли уровень концентрации менее 2 ppm. Как следует из приведенных данных, при содержании NO во вдыхаемой смеси менее 50 ppm продукция NO2 не выходила за границы безопасных значений при любых используемых концентрациях O2. Следует отметить, что при концентрации NO 60 ppm NO2 превышал безопасный уровень только в случае подачи в контур чистого O2. При использовании FiO2 менее 0,3 NO2 не выходил за безопасную границу при любых значениях содержания NO во вдыхаемой смеси. Однако применение NO в концентрации 80 ppm приводило к превышению уровня NO2 2 ppm даже при FiO2, равной 0,3. В табл. 4 серым цветом выделены комбинации FiO2 и содержания NO, при которых отмечены значения NO2 ≥2 ppm.
Таблица 4. Максимальные значения концентрации диоксида азота (ppm), полученные в сериях из 5 измерений для каждой из исследованных комбинаций фракции кислорода во вдыхаемой газовой смеси, и содержания оксида азота во вдыхаемой газовой смеси
| FiO2 | Содержание NO во вдыхаемой смеси | ||||||
| 10 ppm | 20 ppm | 30 ppm | 40 ppm | 50 ppm | 60 ppm | 70 ppm | |
| 0,21 | 0 | 0 | 0,2 | 0,4 | 0,6 | 1 | 1,5 |
| 0,3 | 0 | 0 | 0,3 | 0,5 | 0,7 | 1 | 1,5 |
| 0,4 | 0 | 0,2 | 0,3 | 0,5 | 0,7 | 1,2 | 1,7 |
| 0,5 | 0 | 0,2 | 0,3 | 0,6 | 0,9 | 1,3 | 1,9 |
| 0,6 | 0 | 0,2 | 0,3 | 0,6 | 0,9 | 1,4 | 2 |
| 0,7 | 0 | 0,2 | 0,4 | 0,6 | 1 | 1,5 | 2,1 |
| 0,8 | 0 | 0,2 | 0,4 | 0,7 | 1,1 | 1,6 | 2,4 |
| 0,9 | 0 | 0,2 | 0,4 | 0,7 | 1,1 | 1,7 | 2,7 |
| 1 | 0 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | 1,4 | 2 | 2,8 |
Выполненный ROC-анализ продемонстрировал отличную предсказательную способность содержания NO во вдыхаемой смеси для достижения небезопасной концентрации NO2 (p<0,001) с площадью под кривой 0,95. Пороговое значение показателя (чувствительность 98%, специфичность 86%) было равно 60 ppm (рис. 5). Предсказательная способность FiO2 для достижения небезопасного содержания NO2 была меньше и оценивалась как хорошая (p<0,001, площадь под кривой 0,726). Пороговое значение показателя (чувствительность 75,5%, специфичность 60,5%) было равно 0,6 (рис. 6).
Рис. 5. ROC-кривая, отражающая предсказательную способность содержания NO во вдыхаемой смеси по отношению к превышению безопасной концентрации NO2.
Рис. 6. ROC-кривая, отражающая предсказательную способность содержания кислорода во вдыхаемой смеси по отношению к превышению безопасной концентрации NO2.
Обсуждение
В ходе нашего экспериментального исследования установлено, что при подаче NO, синтезированного устройством «Тианокс», в дыхательный контур аппарата ИВЛ продукция NO2 зависела от содержания NO2и O2 в подаваемой смеси. Это подтверждено корреляционным анализом и применением множественной регрессии, причем концентрация NO и содержание O2 показали достаточно высокую предсказательную способность для достижения небезопасного уровня NO2.
Выполненные в середине прошлого века фундаментальные химические исследования продемонстрировали, что скорость окисления NO с последующим образованием NO2 зависит от концентрации NO в смеси, содержания O2 и времени взаимодействия NO с O2 [13, 14]:
–d[NO]/dt=k·[NO]2·[O2] (2)
Следует отметить, что если зависимость от содержания O2 имела линейный характер, то концентрация NO влияла на окисление как квадратичная функция. Экспериментальные и клинические исследования, выполненные в конце прошлого века, показали более высокие значения NO2 во время подачи NO в контуры аппаратов ИВЛ, чем рассчитанные по формуле (2) [8, 15—17]. Причиной этого является то, что в системах подачи NO в дыхательные пути NO2 образуется на нескольких этапах: 1 — в исходной смеси NO с азотом, поступающей из баллона; 2 — в месте первого контакта NO с кислородо-воздушной смесью (в аппарате ИВЛ или в дыхательном контуре); 3 — во время прохождения газовой смеси по магистрали вдоха дыхательного контура [5, 8]. Время контакта NO с кислородо-воздушной дыхательной смесью зависит от технических характеристик системы подачи NO и особенностей методики ингаляции NO: длины дыхательного контура и линии подачи NO, места подключения линии NO в дыхательный контур, диаметра дыхательного контура, МОВ [5, 8].
При сравнении полученных нами результатов с данными, опубликованными L. Lindberg и G. Rydgren [17], обнаружены более высокие показатели NO2. Как указывалось ранее, мы выявили, что NO2 превышал безопасный уровень при использовании концентрации NO 60 ppm в комбинации с FiO2, равной 1. L. Lindberg и G. Rydgren обнаружили появление NO2 в концентрации более 2 ppm при подаче NO в дозе 80 ppm. При этом следует учитывать отсутствие механической модели легкого в экспериментальном контуре L. Lindberg и G. Rydgren, применение низкого МОВ и неонатального контура ИВЛ [17].
Представленные сведения указывают на то, что для каждой системы подачи NO характерна индивидуальная модель продукции NO2 при различных комбинациях содержания O2 и NO во вдыхаемой газовой смеси. Учитывая применение в аппарате «Тианокс» принципиально нового источника NO (синтез из атмосферного воздуха), наличие в линии подачи NO-содержащей смеси адсорбера на основе гидроксида кальция для селективного поглощения NO2, а также фиксированный поток подачи NO-содержащей смеси, для эффективного клинического применения этого устройства требуется представление о возможных комбинациях вдыхаемого O2 и NO, безопасных в отношении образования NO2. По нашему мнению, выполненное экспериментальное исследование приблизило решение этой задачи.
Выводы
1. При ингаляционной терапии с применением аппарата «Тианокс» увеличение содержания оксида азота и кислорода во вдыхаемой смеси сопровождается ростом концентрации диоксида азота, которая может превысить безопасный уровень (2 ppm).
2. Множественный регрессионный анализ показал статистически значимую (p<0,0001) зависимость образования диоксида азота от содержания оксида азота и кислорода во вдыхаемой смеси. Прогностическая модель может быть описана формулой
[NO2]=–1,163+0,846·[FiO2]+0,034·[NO].
Модель характеризуется коэффициентом множественной корреляции 0,937, коэффициентом детерминации 0,878.
3. В случаях ингаляционной терапии аппаратом «Тианокс» при любых используемых в клинической практике концентрациях оксида азота (10—80 ppm) безопасным является применение содержания кислорода во вдыхаемой смеси от 21% до 30%.
4. В случаях ингаляционной терапии аппаратом «Тианокс» при любых используемых концентрациях кислорода во вдыхаемой смеси (21—100%) безопасным является применение оксида азота с концентрацией менее 50 ppm.
Конфликт интересов
Исследование выполнено при поддержке и в сотрудничестве с ФГУП «Российский федеральный ядерный центр — Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной физики», Россия. Договор на выполнение составной части научно-исследовательской работы СД-22-04-48.
Часть настоящего исследования проведена в рамках выполнения темы государственного задания «Разработка нового устройства для подачи оксида азота, синтезированного из атмосферного воздуха, в аппараты искусственного и вспомогательного кровообращения» №123021000129-1.