Введение

Межлекарственные взаимодействия (МЛВ) являются распространенными и предотвратимыми осложнениями, связанными как с увеличением длительности пребывания пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и в стационаре, так и с высоким риском неблагоприятного исхода [1, 2]. Пациенты в критическом состоянии представляют собой группу высокого риска развития МЛВ из-за часто возникающего нарушения адсорбции лекарственных препаратов, снижения функциональной активности почек и печени, а также полипрагмазии [3].

Данный обзор посвящен анализу данных литературы о наиболее распространенных у пациентов ОРИТ МЛВ и принципах их формирования. Для анализа данных использованы индексируемые наукометрические базы PubMed и eLibrary (рисунок). В базе PubMed запрос поиска проведен по следующим ключевым словам: drug interactions и critical care/intensive care. Обнаружено 78 публикаций, в том числе 55 за последние 10 лет (2013—2023 гг.), из них сформирован пул исследований из 36 источников на английском языке. Исследуемая популяция: пациенты ОРИТ как взрослого, так и детского возраста. В базе eLibrary в процессе поиска по ключевым словам «лекарственные взаимодействия» / «межлекарственные взаимодействия» и «реанимация» / «критическое состояние» не выявлены статьи, опубликованные в научных журналах.

Отбор исследований для систематического обзора.

Частота возникновения межлекарственных взаимодействий

По данным ряда авторов [4], МЛВ могут быть выявлены у 27—99,2% пациентов ОРИТ [3, 5—16] (табл. 1). Систематический обзор, выполненный T. Bakker и соавт., показал значительную неоднородность определений и методологии исследований МЛВ, в связи с чем описанная в литературе частота МЛВ широко варьирует [4].

Таблица 1. Данные о частоте межлекарственных взаимодействий (МЛВ) у пациентов старше 18 лет в ОРИТ [3, 5—16]

Примечание. ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.

Принципы формирования межлекарственных взаимодействий

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных препаратов играют важную роль в возникновении МЛВ [4]. Фармакокинетические МЛВ возникают на этапе абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных препаратов. Фармакодинамические МЛВ возникают на уровне рецепторов или других механизмов действия, не приводящих к изменению биодоступности лекарственных препаратов [17]; в зависимости от эффекта выделяют два взаимодействия — синергизм и антагонизм. В исследовании B.R. Wagh и соавт. (2019) показано, что 73,89% МЛВ в ОРИТ носили фармакодинамический характер [6].

Многие МЛВ связаны с ингибированием или индукцией ферментов CYP450 — семейства изоферментов, ответственных за биотрансформацию ряда лекарственных препаратов. Большинство этих ферментов находится в печени, но внепеченочный метаболизм может происходить и в желудочно-кишечном тракте, поэтому при приеме внутрь лекарственный препарат в большей степени будет взаимодействовать с CYP450 (и в стенке кишечника, и в печени) [18].

Лекарственные препараты, взаимодействующие с CYP450, делят на следующие основные классы: субстраты, ингибиторы и индукторы. Препараты, метаболизирующиеся под действием ферментов системы CYP450, относят к субстратам. Ингибиторы блокируют метаболическую активность одного или нескольких ферментов CYP450, что приводит к повышению концентрации лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP450. Индукторы повышают активность фермента CYP450, что вызывает снижение концентрации препаратов, метаболизируемых CYP450 [19]. Основные субстраты, ингибиторы и индукторы CYP450 [20] представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные субстраты, ингибиторы и индукторы CYP450 [20]

По данным крупного многоцентрового исследования T. Bakker и соавт., наиболее часто МЛВ связаны с увеличением риска развития аритмий (75,9%), кровотечений (18,7%) и неврологических нарушений (4,5%) [21].

В систематическом обзоре, выполненном M.G. Fitzmaurice и соавт., продемонстрировано, что 7—44% МЛВ в ОРИТ являются клинически значимыми и наиболее часто связаны с удлинением интервала QT на электрокардиограмме [22]. МЛВ, вызывающие удлинение интервала QT, могут быть обусловлены как фармакокинетическими взаимодействиями (при назначении препарата, способного удлинять интервал QT, одновременно с ингибитором метаболизма данного препарата, что приводит к повышению концентрации препарата в сыворотке крови), так и фармакодинамическими взаимодействиями (на фоне применения двух препаратов, вызывающих удлинение интервала QT) [23]. Риск удлинением интервала QT в результате МЛВ увеличивается при наличии у пациента гипотензии или гипокалиемии, а также на фоне полипрагмазии [23].

Факторы риска

Пациенты, госпитализированные в ОРИТ, подвержены высокому риску МЛВ из-за большого числа назначаемых лекарственных препаратов. В среднем за время пребывания в ОРИТ пациент в критическом состоянии получает 25—35 лекарственных препаратов [22]. D.Z. Aleksic и соавт. также отметили, что одним из факторов риска развития МЛВ является полипрагмазия, связанная с «каскадом назначений», т.е. назначением дополнительных лекарственных препаратов для лечения побочных эффектов уже применяемых препаратов [24].

В исследовании S.M. Jankovic и соавт. продемонстрировано, что МЛВ чаще встречаются у пациентов, длительно находящихся в стационаре, с тяжелой сопутствующей патологией, а также у пациентов пожилого возраста [1].

По данным H.A. Mehralian и соавт., вероятность развития МЛВ у пациентов, получавших зондовое питание, была в 3,1 раза выше, чем у получавших пероральное питание [7]. Однако факт зондового питания может отражать более тяжелое клиническое состояние пациента и, как следствие, необходимость применения большего числа лекарственных препаратов; однако данная взаимосвязь в исследовании не оценивалась.

Основные группы препаратов, ассоциированных с межлекарственными взаимодействиями

По данным H.A. Mehralian и соавт., большинство МЛВ в ОРИТ обусловлены взаимодействиями с такими препаратами, как фенитоин, дофамин, ранитидин, кортикостероиды (дексаметазон, гидрокортизон), гепарин, варфарин, мидазолам, аспирин, магний, глюконат кальция, клиндамицин, цефтазидим, ципрофлоксацин и ванкомицин [7]. По данным систематического обзора, представленного M.G. Fitzmaurice и соавт., составлен список из 10 лекарственных препаратов, ассоциированных с наибольшим числом МЛВ: аспирин, инсулин, клопидогрел, фуросемид, омепразол, амиодарон, гепарин, мидазолам, фенитоин и флуконазол [22]. Однако перечень препаратов, с которыми наиболее часто связано возникновение МЛВ, может также варьировать в зависимости от специфики групп пациентов отделения реанимации. Возможно, следует учитывать два клинических сценария развития МЛВ: связанные с часто назначаемыми препаратами (аспирин, клопидогрел, гепарин, инсулин, омепразол, фуросемид и т.д.) и препаратами с высоким риском развития МЛВ (амиодарон, флуконазол, фенитоин, мидазолам и т.д.).

Далее мы рассмотрим группы препаратов.

Антиконвульсанты. Ряд противосудорожных препаратов характеризуется высокой частотой развития МЛВ, что особенно актуально для пациентов с эпилептическим статусом и необходимостью комплексной противосудорожной терапии. В метаанализе, выполненном C. Le Roux и соавт., посвященном МЛВ у больных с эпистатусом, у 94% пациентов выявлено формирование лекарственных взаимодействий [25]; основные из них представлены в табл. 3. Указанные МЛВ способны существенно изменять концентрации противосудорожных препаратов. Поскольку большинство антиконвульсантов имеют узкие терапевтические окна, увеличение их концентрации может привести к токсическому эффекту. В то же время МЛВ с рядом антибактериальных препаратов снижают концентрацию антиконвульсантов в плазме [25], что может привести к аггравации эпиприступов.

Таблица 3. Механизм межлекарственных взаимодействий (МЛВ) с антиконвульсантами [25]

Примечание. CYP — общее обозначение ферментов семейства цитохрома P450.

Антибактериальные препараты и антимикотики. В исследовании M.M. Alvim и соавт. продемонстрировано, что у 46% пациентов ОРИТ наблюдались МЛВ, связанные с применением антимикробных препаратов [26]. Антибактериальные препараты группы макролидов, фторхинолонов и антимикотики группы азолов являются сильными ингибиторами изоферментов CYP450, в связи с чем характеризуются множественными МЛВ. Например, эритромицин может повышать уровень в плазме некоторых часто назначаемых противоэпилептических препаратов (карбамазепина и т.д.) [27]. Одновременное применение фторхинолонов и других препаратов, удлиняющих интервал QT, таких как антиаритмические средства класса III (например, амиодарон), нейролептиков (например, галоперидола) и др., может увеличить риск развития аритмий [27].

Карбапенемы (меропенем, эртапенем, имипенем) представляют собой подгруппу бета-лактамных антибиотиков, характеризующихся широким спектром действия. При их одновременном применении с препаратами вальпроевой кислоты наблюдалось значительное и быстрое снижение концентрации вальпроатов [28], что может приводить к аггравации судорожных приступов.

Линезолид представляет собой антибактериальный препарат группы оксазолидинонов, обладающий активностью в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов. Введение линезолида на фоне применения ингибиторов протонной помпы (в том числе омепразола), амиодарона или амлодипина приводит к увеличению концентрации линезолида, в то время как применение фенобарбитала или рифампицина — к ее снижению [29].

Седативные и психотропные препараты. Бензодиазепины часто применяют у пациентов в критическом состоянии, в том числе для купирования психомоторного возбуждения. Основным механизмом метаболизма бензодиазепинов является окисление CYP2C19 и/или CYP3A4 до активных метаболитов, в связи с чем данная группа препаратов может вступать в МЛВ с другими препаратами, действующими через CYP450 [30].

Ряд нейролептиков (кветиапин и др.) метаболизируется изоферментами CYP450, поэтому его ингибиторы или индукторы могут изменять концентрации нейролептиков в сыворотке. Эти взаимодействия более значимы для клозапина [30, 31]. Кроме того, комбинации кветиапин + галоперидол, галоперидол + ципрофлоксацин, циталопрам + галоперидол, циталопрам + кветиапин характеризуются удлинением интервала QT. В основе данных взаимодействий — увеличение концентрации препаратов на фоне ингибирования CYP3A4 и CYP2C19 [32, 33].

Большинство селективных ингибиторов обратного захвата серотонина являются ингибиторами изоферментов CYP/CYP450: сертралин оказывает минимальное влияние на ферментную систему CYP450; флуоксетин и пароксетин оказывают наибольшее влияние на CYP2D6; флувоксамин является мощным ингибитором CYP1A2. Ингибиторы обратного захвата серотонина не следует использовать у пациентов, получавших ингибиторы моноаминоксидазы (линезолид, трамадол, фентанил и др.) в течение предыдущих 2 нед, из-за риска МЛВ в виде развития серотонинового синдрома [30]. Серотониновый синдром обычно развивается в течение первых 24 ч после введения препаратов, к его клиническим проявлениям относят делирий, вегетативные реакции, тремор, гиперрефлексию, диарею и гипертермию. Несмотря на то что данное МЛВ встречается редко, оно может быть фатальным.

Лекарственные препараты, изменяющие уровень артериального давления, могут усиливать гипертензивный или гипотензивный эффект α₂-агонистов (дексмедетомидина, клонидина, метилдопы и др.). Чувствительность α₂-адренорецепторов снижается на фоне приема трициклических антидепрессантов, данное МЛВ может сохраняться спустя 3 нед после последнего приема антидепрессантов [30].

Клиническим проявлением МЛВ между пропофолом с алфентанилом является развитие эпилептических припадков или опистотонуса. Синдром инфузии пропофола является серьезным побочным эффектом длительного введения пропофола. Его клинические симптомы включают острую рефрактерную брадикардию, метаболический ацидоз, рабдомиолиз, гиперлипидемию, увеличение печени. Одновременное применение с пропофолом глюкокортикоидов и катехоламинов является фактором риска формирования данного синдрома. На фоне комбинации данных препаратов необходим мониторинг концентраций триглицеридов, лактата и креатинкиназы [30].

Гормональные препараты. Одним из описанных МЛВ является взаимодействие между глюкокортикостероидами (включая дексаметазон, преднизолон и метилпреднизолон) и субстратами CYP3A (такими как амиодарон, амлодипин, карбамазепин, клоназепам, ко-тримоксазол, галоперидол, мидазолам и т.д.). Глюкокортикостероиды как сильные индукторы CYP3A могут снижать концентрацию и терапевтическую эффективность этих препаратов [27].

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. В исследовании H. Wang и соавт. выявлена взаимосвязь возраста и частоты развития МЛВ. На фоне старения и увеличения количества хронических заболеваний растет и количество принимаемых лекарственных препаратов, при этом меняются процессы фармакокинетики и фармакодинамики препаратов [34]. В исследовании F. Shakeel и соавт. выявлена статистически значимая связь между формированием МЛВ и применением более 6 препаратов, пребыванием в ОРИТ более 3 сут, а также диагнозом острого нарушения мозгового кровообращения, острого коронарного синдрома [16]. Большинство МЛВ ассоциированы с применением аспирина, часто используемого при сердечно-сосудистых заболеваниях. Из-за потенциального взаимодействия аспирина с другими препаратами необходим постоянный мониторинг побочных эффектов [16].

Пациенты детского возраста. У детей многие ферменты CYP450 характеризуются низким уровнем экспрессии; это может означать, что дети более восприимчивы к побочным эффектам CYP-опосредованных МЛВ [18]. Например, введение мидазолама на фоне приема ингибиторов изоферментов CYP450 (в том числе омепразола) ассоциировано со значительным увеличением времени седации [35, 36].

В исследовании E.D.C. Lima и соавт. флуконазол наиболее часто ассоциировался с возникновением МЛВ у данной категории пациентов. Потенциальное взаимодействие этого противогрибкового препарата с ондансетроном может привести к удлинению интервала QT [35].

По данным H.T. Costa и соавт., назначение фуросемида, фентанила, аминофиллина и флуконазола связано с наибольшим возникновением МЛВ в неонатальной реанимации [36]. Одновременное внутривенное применение аминогликозидов с фуросемидом может увеличить токсичность аминогликозидов за счет изменения их концентрации в сыворотке и тканях, тем самым повышая их нефротоксичность и ототоксичность [37].

Профилактика развития межлекарственных взаимодействий

Возможным практическим решением профилактики МЛВ является помощь в принятии решений о назначении лекарственных препаратов. Несмотря на наличие программ и сайтов, посвященных оценке МЛВ, приверженность к их использованию в клинической практике может быть относительно небольшой. Кроме того, часто на фоне критического состояния пациента требуется быстрое назначение лекарственной терапии. Компьютеризированная система поддержки принятия решений, отражающая предупреждения о возможных МЛВ, позволяет снизить риск, связанный с их развитием [5]. Однако системы поддержки принятия решений должны быть разработаны с учетом конкретных групп пациентов, что может помочь повысить специфичность систем оповещения и улучшить принятие сгенерированных предписаний.

Заключение

Профилактика межлекарственных взаимодействий является важным аспектом безопасности пациента, находящегося в отделении реанимации и интенсивной терапии. Пациенты в критическом состоянии представляют собой группу высокого риска развития межлекарственных взаимодействий из-за часто возникающего нарушения адсорбции лекарственных препаратов, снижения функциональной активности почек и печени, а также вследствие полипрагмазии. Однако проблеме межлекарственных взаимодействий уделено недостаточно внимания — к настоящему времени выполнено небольшое количество исследований с анализом возникновения межлекарственных взаимодействий у пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Перечень лекарственных препаратов, ассоциированных с межлекарственными взаимодействиями, варьирует в зависимости от специфики отделения реанимации и интенсивной терапии: в отделениях кардиологического, хирургического и общего профиля перечень часто используемых препаратов может существенно различаться. Необходим дальнейший анализ типов и выраженности межлекарственных взаимодействий, развивающихся у пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии. Выявление часто встречающихся и потенциально клинически значимых межлекарственных взаимодействий, специфичных для различных групп пациентов, и включение этих данных в базу системы поддержки принятия решений может способствовать снижению риска возникновения подобных осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Кудрина В.Г.

Сбор и обработка материала — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Кудрина В.Г.

Написание текста — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Кудрина В.Г.

Редактирование — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Кудрина В.Г.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №23-75-30012, https://rscf</em>.ru/project/23-75-30012/.