Введение

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — редкое жизнеугрожающее состояние, являющееся нежелательной реакцией на антипсихотики. Впервые ЗНС описан в 1956 г., его возникновение связывали с приемом нейролептиков, однако также отмечались случаи ЗНС при использовании противорвотных средств (метоклопрамида), бензодиазепинов и противосудорожных препаратов. Частота ЗНС разнится — от 0,06% до 1,4% случаев среди пациентов, принимающих нейролептики [1, 2]. У пациентов с психическими расстройствами ЗНС наблюдался в 0,04% случаев; по данным одного из исследований, 9,4% пациентов с биполярным аффективным расстройством умерли на протяжении 30 дней после установления диагноза ЗНС [3, 4]. Однако эпидемиологические данные о риске развития этого состояния и летальных исходов у пациентов, принимающих антипсихотики, до сих пор нельзя считать конкретными и полными. Например, в большинстве работ об изучении риска развития ЗНС на фоне тех или иных нейролептиков путем клинических наблюдений, исследований «случай — контроль» и когортных исследований показана наибольшая частота этого угрожающего жизни побочного эффекта при приеме галоперидола [5—7]. Связь между поколением нейролептиков и риском ЗНС также не до конца установлена [8]. С учетом появления новых антипсихотических препаратов (парциальных агонистов D₂-дофаминовых рецепторов, к которым относится активно внедряемый в настоящее время карипразин) ситуация усложняется пока небольшим опытом их применения [9, 10]. Острые состояния, включающие психозы, психомоторное возбуждение, делирий и дегидратацию, отмечаются как важные факторы риска развития ЗНС [11, 12]. Часто факторы риска ЗНС не рассматриваются в комплексе: можно выделить одно исследование, в котором устанавливали связь между конкретным психотропным препаратом и коморбидной психической патологией [13]. В дополнение к этому в литературе есть указания на генетический полиморфизм в отношении фармакодинамических и фармакокинетических процессов, способный влиять на развитие негативных побочных эффектов приема антипсихотиков в виде ЗНС [14].

Говоря о влиянии различных факторов на летальные исходы у пациентов с ЗНС, важно отметить их разнородный характер, что создает некоторые трудности для прогнозирования состояния больных в клинической практике. Кроме того, типичный нейролептик дроперидол используется для премедикации и устаревшей нейролептанальгезии, потому актуальной представляется оценка шансов развития смертельных осложнений при таких вариантах его использования [15]. Так, описаны случаи развития ЗНС с летальным исходом после применения дроперидола [16, 17]. J. Richards и A. Schneir (2003) указали в обзоре, что данный препарат вызывал ЗНС при длительном применении в сочетании с литием и производными фенотиазина, а также при плановых операциях под анестезией [18]. Кроме того, J. Geiduschek и соавт. (1988) обратили внимание на то, что ЗНС имеет много схожего со злокачественной гипертермией, вызванной средствами для анестезии [19].

Цель исследования — изучить факторы риска летального исхода при ЗНС.

Материал и методы

В ходе работы ретроспективно изучены данные медицинских карт стационарного больного пациентов с ЗНС, находившихся на лечении в отделении интенсивной терапии ГУ «Луганская республиканская клиническая психоневрологическая больница» Луганской Народной Республики в период с 2016 по 2021 г. (n=156). Среди 156 случаев ЗНС летальный исход наблюдался у 41 (26,3%) пациента. Средний возраст пациентов составил 41,7±5,6 года, мужчин в исследовании было 87 (55,8%), женщин — 69 (44,2%). Большинство (n=122; 78,2%) пациентов имели диагноз из рубрики МКБ-10 F20 «Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства», остальные (n=34; 21,8%) — из рубрики F30 «Расстройства настроения (аффективные расстройства)». Возраст начала психического заболевания в среднем составил 31,5±4,5 года (Me 32 (27; 35) года), средняя продолжительность — 10,2±5,1 года. Критерии включения в исследование: прием нейролептиков на момент госпитализации в отделение интенсивной терапии (по данным медицинской карты стационарного больного), регистрация смерти больных в связи с осложнениями ЗНС (для больных с летальным исходом), наличие заболеваний из рубрик МКБ-10 F20 «Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства» и F30 «Расстройства настроения (аффективные расстройства)». Критерии исключения: отсутствие приема нейролептиков перед госпитализацией в отделение интенсивной терапии, прием антидепрессантов на момент госпитализации в отделение интенсивной терапии (для исключения случаев серотонинового синдрома), наличие фебрильной шизофрении.

Ввиду своей специфики исследование имело некоторые ограничения: ретроспективный характер, малый объем и гетерогенность выборки, а также относительно небольшой анализируемый период времени с летальными случаями у пациентов с ЗНС (одного отделения интенсивной терапии конкретного лечебно-профилактического учреждения).

Статистическая обработка данных проведена в программе Statistica v. 12.5 (StatSoft Inc., США). Взаимосвязи различных факторов со смертельным исходом при ЗНС оценивали с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия согласия Пирсона (χ²), Phi-коэффициента сопряженности и V-коэффициента Крамера (p≤0,05).

Результаты и обсуждение

По результатам нашего исследования установлено, что на уровень летальности статистически значимо влияют показатель возраста (χ²=7,561, Phi= –0,220, p=0,006), вид применяемого антипсихотика (χ²=18,749, V=0,346, p=0,009), его лекарственная форма (χ²=20,919, V=0,366, p=0,03∙10^–3), сопутствующая патология (χ²=20,425, V=0,447, p=0,001) и осложнения (χ²=22,999, V=0,437, p=0,001); показатель пола не имел статистической значимости (χ²=2,586, Phi=0,128, p=0,107). Количество летальных исходов при ЗНС у пациентов с различными показателями отражено в таблице. Наибольшая частота летальных исходов при ЗНС отмечена у пациентов зрелого возраста, получавших инъекционные формы галоперидола короткого или пролонгированного действия. Среди всех сопутствующих заболеваний, наблюдавшихся у пациентов с летальным исходом, преобладали гипертоническая болезнь, хроническая болезнь почек и хроническая сердечная недостаточность. Основными осложнениями у больных со ЗНС и летальным исходом являлись острая дыхательная недостаточность и острая почечная недостаточность.

Возможная взаимосвязь летальных исходов при злокачественном нейролептическом синдроме с различными показателями пациентов

В целом результаты нашего исследования согласуются с данными литературы. Уровень смертельных исходов при ЗНС в нашем исследовании составил 26,3%, что выше значений (смертность составила 18,8%), о которых сообщали A. Shalev и соавт. (1989), причем авторы указали, что с годами смертность уменьшилась до 11,6% [20]. В исследовании M. Nakamura и соавт. (2012) уровень смертности составил 8,7%, также сообщалось о более высоком уровне летальных исходов у пациентов, принимавших типичные нейролептики, что согласуется с нашими данными [21]. Лекарственная форма принимаемого антипсихотика в виде инъекций короткого или пролонгированного действия способна влиять на риск развития ЗНС в целом, что продемонстрировано в исследовании K. Lao и соавт. (2020) [22], а также, по нашим данным, на летальность, что может объясняться более медленным выведением применяемых форм нейролептиков. Можно проследить тренд к снижению уровня смертности при ЗНС: в систематическом обзоре D. Pileggi и A. Cook (2016) указывалось на снижение уровня смертности с 8,3% в 2002 г. до 5,1% в 2011 г. [23]. Высокий уровень смертности в нашем исследовании может быть объяснен более широким использованием инъекционных и пролонгированных форм типичных антипсихотиков с худшим контролем их применения, а также финансовыми трудностями в обеспечении системы здравоохранения. Летальный исход при ЗНС в нашем исследовании чаще наблюдался у людей зрелого возраста. S. Modi и соавт. (2016) также указывают, что количество летальных случаев повышается в когорте людей более старшего возраста [24], что совпадает с данными нашего исследования. Отмечается статистически незначительное преобладание летальных исходов у мужчин, что может быть обусловлено большей склонностью мужчин к развитию ЗНС, а также более частым использованием нейролептиков [25]. Следует отметить, что гипертермия наблюдалась у всех (100%) участников исследования, независимо от исхода ЗНС. Само по себе повышение температуры тела является частым у больных реанимационного профиля и наблюдается у 23—70% пациентов, а у больных нейрореанимационного профиля — в 30—89% случаев [26]. Значительное повышение температуры тела считается наиболее распространенным осложнением у данной категории пациентов с ЗНС, при этом значения температуры тела могут превышать 40°C [27]. Распространенным осложнением у пациентов назван рабдомиолиз, который не влияет напрямую на летальность, однако есть данные, что он способен вызывать миоглобинурическое повреждение почек [28]. Так, G. Melli и соавт. (2005) продемонстрировали наличие острой почечной недостаточности у 34% пациентов с рабдомиолизом при ЗНС [29]. Следует заметить, что в нашем исследовании острая почечная недостаточность являлась одним из ведущих осложнений у пациентов с летальным исходом. И.Б. Заболотских и соавт. (2021) отмечали повышение в 7 раз как краткосрочного, так и долгосрочного риска летальности у больных с острым повреждением почек [30]. Вторым частым осложнением у больных со смертельным исходом была острая дыхательная недостаточность, что может объясняться частым развитием госпитальной пневмонии [31]. Системные инфекции широко распространены у пациентов, длительно пребывающих в отделении реанимации, что напрямую относится к больным ЗНС. J. Levenson (1985) указал на необходимость проведения искусственной вентиляции легких у 18,7% больных с осложнениями, связанными с дыхательной системой (дыхательная недостаточность в связи с аспирацией, инфекцией и другими причинами) [32]. В работе И.Б. Заболотских и соавт. (2018) о периоперационном ведении пациентов с дыхательной недостаточностью указаны многие ее причины, часть из которых также вызывает ее у пациентов с ЗНС, например аспирация или нарушения кровообращения в малом круге [33]. Судорожный синдром также является частым осложнением ЗНС, однако при этом состоянии не наблюдается высокий уровень летальности.

Выводы

По результатам нашего исследования установлено, что наиболее значимыми факторами развития смертельного исхода при ЗНС были возраст, тип антипсихотика, его лекарственная форма, а также сопутствующие заболевания и осложнения. Исходя из полученных данных, следует рекомендовать особую настороженность в отношении развития ЗНС при использовании инъекционных пролонгированных форм типичных нейролептиков, главным образом галоперидола, у пациентов зрелого возраста с сопутствующей патологией. Необходима более детальная оценка влияния различных факторов на уровень летальности при ЗНС, что означает целесообразность проведения дальнейших исследований с учетом других значимых предикторов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Балышев О.О., Ляшенко С.В., Киндигилян Ю.Л., Бельская В.С.

Сбор и обработка материала — Балышев О.О., Ляшенко С.В., Киндигилян Ю.Л.

Статистический анализ данных — Балышев О.О., Ляшенко С.В., Киндигилян Ю.Л.

Написание текста — Балышев О.О., Ляшенко С.В., Киндигилян Ю.Л., Бельская В.С.

Редактирование — Балышев О.О., Ляшенко С.В., Киндигилян Ю.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.