Введение
Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) остается важной медицинской проблемой и третьей из ведущих причин смерти и утраты трудоспособности в мире [1]. Более 60% случаев ОНМК представлено ишемическим инсультом (ИИ). Тяжелый ИИ в своем клиническом течении сопровождается развитием жизнеугрожающих органных дисфункций, в первую очередь центральной нервной системы (ЦНС).
Острая церебральная недостаточность (ОЦН) и выраженный неврологический дефицит запускают развитие дисфункции других органных систем — как за счет нарушения регулирующих функций ЦНС, так и за счет развития экстрацеребральных осложнений [2—5]. В комплексе данные явления описываются как церебровисцеральные взаимодействия или синдромы [4].
Наиболее частым проявлением экстрацеребральной органной дисфункции при тяжелом ИИ является острая дыхательная недостаточность (ОДН) [6]. Наблюдается также развитие острой сосудистой недостаточности (ОСН) [4, 7], острого повреждения почек (ОПП) [8, 9], острой печеночной и гематологической дисфункции [2, 3], белково-энергетической недостаточности (БЭН) [10]. Сочетание дисфункции двух и более органных систем определяется как полиорганная недостаточность (ПОН), прогрессирование которой значительно утяжеляет клиническое течение и исход [11]. Во многом течение и исход тяжелого осложненного инсульта зависят от темпов прогрессирования ПОН, но эти процессы изучены недостаточно.
Цель исследования — изучить прогностическую значимость динамических характеристик ПОН в течение 5 сут у пациентов с тяжелым ИИ.
Материал и методы
В обсервационное когортное ретроспективное исследование включены 110 пациентов с тяжелым ИИ, соответствующим оценке National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ≥16 баллов при поступлении. Пациенты госпитализированы в отделения реанимации и интенсивной терапии для больных с ОНМК ГАУЗ «Городская клиническая больница имени Н.И. Пирогова» Оренбурга и ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница имени В.И. Войнова» в период 2017—2020 гг.
Критерии включения: пациенты с ИИ, возраст от 18 до 85 лет, госпитализация в течение 24 ч от начала заболевания, развитие более одной дисфункции органов и систем.
Критерии невключения: беременность, гистологически подтвержденные злокачественные новообразования, заболевания сердечно-сосудистой системы 3—4-й класса по NYHA, цирроз печени (терминальный), хроническая болезнь почек 5-й стадии.
Диагностику и лечение осуществляли в соответствии с клиническими рекомендациями и порядком оказания медицинской помощи пациентам с ИИ. Для определения патогенетического подтипа ИИ применяли критерии TOAST.
Для определения органной дисфункции и объединенной оценки тяжести ПОН применяли стандартные шкалы Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II), Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) [12]. Изучали динамику оценки тяжести ПОН, измеренной по шкале SOFA с 1-х по 5-е сутки в баллах от исходного уровня. Исход заболевания оценивали на 28-е сутки от начала ИИ, летальный исход принят как неблагоприятный.
Количественные данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей, качественные — в виде абсолютного количества и процентов. Для оценки вида статистического распределения данных применялись D-критерий Колмогорова—Смирнова и W-критерий Шапиро—Уилка, для исследуемых признаков распределение отличалось от нормального (p<0,05). Для оценки статистической значимости различий количественных показателей применяли непараметрический критерий Манна—Уитни, для качественных показателей — критерий хи-квадрат (χ2) Пирсона. Для определения предикторной значимости показателей выполнен нелинейный регрессионный анализ с применением метода наименьших квадратов и определением коэффициента детерминации (R2) для полученных зависимостей, логистический регрессионный анализ с вычислением отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). В качестве статистически значимого принят уровень p<0,05. Для обработки данных использован программный пакет Statistica 10.0.
Для построения нейросетевого алгоритма применялся программный модуль «Нейронные сети» Statistica 10.0. Методом экспертных оценок произведен отбор факторов, имеющих прогностическую значимость в оценке исхода. Методом случайных подвыборок сформированы обучающая, контрольная и тестовая группы в объеме от исходной выборки 70%, 15% и 15% соответственно. Произведено построение классифицирующего нейросетевого алгоритма методом автоматизированной нейронной сети в виде многослойного персептрона. Среди 10 полученных вариантов отобран алгоритм с наилучшими показателями производительности.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, протокол №258 от 09.10.20.
Результаты
Характеристика исследованных пациентов с тяжелым ИИ представлена в табл. 1.
Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от исхода
| Параметр | Всего (n=110) | Выжившие (n=43) | Летальные (n=67) | p |
| Мужчины, n (%) | 50 (45,45) | 19 (44,19) | 31 (46,27) | 0,8305 |
| Возраст, годы | 75 [67; 79] | 75 [67; 80] | 75 [67; 79] | 0,8952 |
| Время до госпитализации, ч | ||||
| <4,5, n (%) | 26 (23,64) | 13 (30,23) | 13 (19,40) | 0,5046 |
| 4,5—6, n (%) | 24 (21,82) | 7 (16,28) | 17 (25,37) | |
| 6—12, n (%) | 33 (30) | 13 (30,23) | 20 (29,85) | |
| 12—24, n (%) | 27 (24,54) | 10 (23,26) | 17 (25,37) | |
| Вид ишемического инсульта | ||||
| Первичный, n (%) | 61 (55,45) | 28 (65,12) | 33 (49,25) | 0,1024 |
| Повторный, n (%) | 49 (44,54) | 15 (34,88) | 34 (50,75) | |
| Вертебрально-базилярный бассейн, n (%) | 20 (18,18) | 6 (13,95) | 14 (20,90) | 0,3570 |
| Каротидный бассейн, n (%) | 90 (81,82) | 37 (86,05) | 53 (79,10) | |
| Атеротромботический, n (%) | 41 (37,27) | 21 (48,84) | 20 (29,85) | 0,0469 |
| Кардиоэмболический, n (%) | 49 (44,54) | 15 (34,88) | 34 (50,75) | |
| Неопределенный, n (%) | 20 (18,18) | 7 (16,28) | 13 (19,4) | — |
| Оценка по NIHSS, баллы | 19 [17; 21] | 18 [17; 21] | 19 [17; 22] | 0,0751 |
| Тромболитическая терапия, n (%) | 9 (8,18) | 7 (16,28) | 2 (2,98) | 0,0131 |
| Инвазивная ИВЛ, n (%) | 81 (73,64) | 19 (44,17) | 62 (92,54) | <0,0001 |
| Длительность ИВЛ, сут | 5 [2; 7] | 6 [3; 10] | 3 [2; 6] | 0,0425 |
| Оценка по шкале SAPS II, баллы | ||||
| 1-е сутки | 29 [23; 33] | 24 [21; 29] | 31 [25; 39] | <0,0001 |
| 5-е сутки | 34 [28; 42] | 29 [25; 35] | 40 [33; 49,5] | <0,0001 |
| Оценка по шкале SOFA, баллы | ||||
| 1-е сутки | 2 [1; 3] | 2 [1; 3] | 3 [2; 5] | 0,0014 |
| 5-е сутки | 2 [2; 5] | 2 [1; 3] | 3 [2; 6] | <0,0001 |
Примечание. ИВЛ — искусственная вентиляция легких.
Среди выживших пациентов выше частота атеротромботического подтипа ИИ, в группе умерших — кардиоэмболического (48,84% и 50,75% соответственно, p=0,0469). Тромболитическая терапия (ТЛТ) проведена в 9 случаях, выжили 7 пациентов (p=0,0131). Среди пациентов, поступивших в пределах «терапевтического окна», ТЛТ противопоказана в 17 случаях. Геморрагические осложнения наблюдались у 1 пациента с летальным исходом (паренхиматозная гематома 2-го типа по ECASS) и у 2 выживших пациентов (паренхиматозная гематома 1-го типа и геморрагический инфаркт 2-го типа по ECASS).
Следует отметить, что в исследуемой группе максимальный регресс неврологического дефицита после ТЛТ составил 4 балла по NIHSS с остаточным дефицитом 16 и более баллов. В выборке нет пациентов, которым проводилась механическая реваскуляризация или декомпрессивная трепанация.
Частота развития экстрацеребральных осложнений представлена в табл. 2.
Таблица 2. Частота осложнений в группах пациентов с различным исходом
| Осложнение | Всего (n=110) | Выжившие (n=43) | Летальные (n=67) | p |
| Пневмония | 48 (43,63) | 23 (53,49) | 25 (37,31) | 0,0951 |
| внебольничная | 10 (9,09) | 5 (11,63) | 5 (7,46) | 0,4584 |
| внутрибольничная, n (%) | 38 (34,54) | 18 (41,86) | 20 (29,85) | 0,1962 |
| Внутрибольничная пневмония у пациентов с длительностью госпитализации >5 сут, n (%) | n=85; 36 (42,35) | n=43; 18 (41,86) | n=42; 18 (42,86) | 0,9259 |
| ТЭЛА, n (%) | 14 (12,73) | 2 (4,65) | 12 (17,91) | 0,0417 |
| Острый инфаркт миокарда | 2 (1,82) | 0 (0) | 2 (2,99) | 0,2529 |
| Постреанимационная болезнь, n (%) | 8 (7,27) | 0 (0) | 8 (14,81) | 0,0155 |
| Атеротромбоз и тромбоэмболия конечностей, n (%) | 4 (3,64) | 2 (4,65) | 2 (2,98) | 0,6487 |
Примечание. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
Пневмонию чаще выявляли у выживших пациентов, однако среди пациентов с длительностью госпитализации более 5 сут частота внутрибольничной пневмонии сопоставима. У пациентов с летальным исходом статистически значимо чаще диагностированы тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (p=0,0417) и постреанимационная болезнь (p=0,0155).
В структуре ПОН на 1—5-е сутки преобладала ОЦН — у 91 (82,73%) пациента на 1-е сутки и у 87 (94,56%) пациентов на 5-е сутки, а также ОДН — у 30 (27,27%) пациентов на 1-е сутки, в том числе с показаниями к проведению инвазивной ИВЛ в 23 (20,91%) случаях, и у 76 (83,51%) пациентов на 5-е сутки с показаниями к проведению инвазивной ИВЛ в 49 (53,26%) случаях. Развитие ОСН на 5-е сутки наблюдали у 14 (15,38%) пациентов, ОПП — у 8 (8,79%) пациентов. Печеночная и гематологическая дисфункция на данном сроке в исследуемой группе не диагностировалась.
На основании анализа динамики тяжести ПОН на 5-е сутки от начала заболевания можно выделить три типа клинического течения острейшего периода ИИ с развитием ПОН: прогрессирующий, стабильный и регрессирующий.
1. Прогрессирующий тип клинического течения наблюдали у 55 (50%) пациентов, из них летальный исход в течение 28 сут наступил у 78,18% пациентов, в том числе у 17,27% — до 5 сут. Данный тип на 5-е сутки характеризовался выраженным нарастанием тяжести ПОН в острейшем периоде за счет усугубления ОЦН (в 39,40% до сопора, в 44,70% до комы I—III степени), развитием ОДН с необходимостью инвазивной респираторной поддержки в 100% случаев, ОСН и необходимостью вазопрессорной поддержки в 32,73% случаев, ОПП на 5-е сутки в 10,91% случаев. Динамика тяжести ПОН, оцененной по шкале SOFA, у пациентов данной группы составила 4 [2; 6] балла.
2. Стабильный тип клинического течения наблюдали у 45 (40,91%) пациентов, летальность в течение 28 сут в данной группе составила 48,89%. У пациентов данной группы в первые 5 сут нарастание ОЦН было менее выраженным, у 68,89% пациентов наблюдали поверхностное или глубокое оглушение, у 20% — сопор. ОДН на 5-е сутки наблюдали у 77,77% пациентов, в том числе с необходимостью инвазивной респираторной поддержки у 24,44% пациентов. ОСН наблюдали у 2,22% пациентов в период до 5 сут и у 13,33% в более поздние сроки, ОПП — у 4,44% пациентов. Динамика тяжести ПОН, оцененной по шкале SOFA, в данной группе составила 1 [0; 1] балл.
3. Регрессирующий тип клинического течения зафиксировали у 10 (9,09%) пациентов, летальный исход в течение 28 сут развился у 20% пациентов, он обусловлен экстрацеребральными осложнениями (ТЭЛА, пневмония). С 1-х по 5-е сутки у всех пациентов данной группы наблюдали ОЦН от поверхностного оглушения до комы I степени, у 8 пациентов — ОДН, в том числе у 3 пациентов с необходимостью инвазивной ИВЛ. Дисфункции других систем в данном периоде не было. Наблюдали регресс ОЦН к 5-м суткам заболевания, ОДН на 5-е сутки наблюдали у 5 пациентов, у 1 пациента с инвазивной респираторной поддержкой. Динамика тяжести ПОН, оцененной по шкале SOFA, в данной группе составила –1 [–2; 0] балл.
При изучении динамики тяжести ПОН, оцененной по шкале SOFA с 1-х по 5-е сутки, выявлено, что нарастание степени тяжести, оцененное в баллах, ассоциировано с неблагоприятным исходом: ОШ 1,356 (1,098—1,674), p=0,004.
С целью анализа характера зависимости вероятной летальности от темпов динамики ПОН при тяжелом ИИ получена следующая модель:
где y — вероятная летальность; х — динамика оценки тяжести по шкале SOFA с 1-х по 5-е сутки; e — основание натурального логарифма; R2=0,9743.
График данной зависимости представлен на рис. 1. При описании полученной закономерности можно выделить четыре интервала. Первый фрагмент, «нижнее плато», наблюдается при изменении оценки по шкале SOFA с 1-х по 5-е сутки в диапазоне от –2 до –1 балла, вероятная летальность составляет 34,90—36,25%, прирост летальности — 1,35%/балла. Данному интервалу соответствуют пациенты с положительной динамикой в первые 5 сут, а также с ремитирующей динамикой и стабильным течением. Динамика оценки по шкале комы Глазго (ШКГ) составила 1 [0; 2] балл, частота ОДН с 1-х на 5-е сутки наросла на 14,29%, при этом доля пациентов с проведением инвазивной ИВЛ не изменилась и составила 28,57%. Дисфункции других функциональных систем с 1-х по 5-е сутки не было. Несмотря на отсутствие отрицательной динамики по шкале SOFA, вероятная летальность в данной группе обусловлена прогрессированием ПОН в более поздние сроки, а также развитием экстрацеребральных осложнений (пневмония диагностирована в 28,57% случаев, ТЭЛА — в 14,29% случаев).
Рис. 1. Зависимость вероятной летальности и динамики оценки по шкале SOFA с 1-х по 5-е сутки у пациентов с тяжелым ишемическим инсультом.
Второй участок, «нижний изгиб», соответствует изменению оценки тяжести по шкале SOFA с 1-х по 5-е сутки от 0 до 2 баллов, вероятная летальность при этом нарастает с 43,75% до 49,64%, средний прирост летальности — 2,94%/балла. С 1-х по 5-е сутки динамика оценки по ШКГ составила –1 [–2,5; 0] балл, частота ОДН наросла на 63,46%, частота ИВЛ — на 30,77%. ОСН и ОПП развивались в 3,85% случаев. Пневмония диагностирована у 53,85% пациентов, ТЭЛА — у 17,31% пациентов.
Третий фрагмент, «быстрый подъем», соответствует нарастанию оценки тяжести по шкале SOFA с 1-х по 5-е сутки от 3 до 6 баллов, вероятная летальность составляет 58,55—86,58%, средний прирост вероятной летальности — 9,34%/балла. У пациентов в данной группе динамика ШКГ составила –5 [–6; –3] баллов, частота ОДН и ИВЛ наросла на 85,72%, ОСН наблюдалась в 38,1% случаев, ОПП — в 28,57% случаев. Пневмония диагностирована у 57,14% пациентов, ТЭЛА — у 14,29% пациентов.
Четвертый фрагмент, «верхний изгиб и плато», соответствуют нарастанию оценки тяжести по шкале SOFA с 1-х по 5-е сутки на 7 баллов и более, соответственно, вероятная летальность возрастает с 92,07% до 97,51% и приближается к 100%. У пациентов данной группы наблюдалась развернутая клиническая картина ПОН с комой II—III степени, нестабильностью гемодинамики и развитием ОПП. Пневмония в данной группе диагностирована в 25,0% случаев, развития ТЭЛА не наблюдали. Описанная симптоматика определяет неблагоприятный прогноз для всех пациентов данной группы.
С целью оптимизации прогнозирования исхода тяжелого ИИ на 28-е сутки от начала заболевания получен нейросетевой алгоритм. Методом экспертных оценок произведен отбор факторов, имеющих прогностическую значимость в оценке исхода: патогенетический подтип (атеротромботический в сравнении с кардиоэмболическим и неопределенным), оценка по NIHSS и ШКГ при поступлении, уровень креатинина и глюкозы крови при поступлении, оценка по шкале SOFA на 5-е сутки, динамика по шкале SOFA с 1-х по 5-е сутки, проведение инвазивной ИВЛ, вазопрессорной поддержки, развитие ОПП на 5-е сутки. Получен многослойный персептрон (рис. 2) с архитектурой 14—5—2, гиперболической функцией активации скрытых нейронов и выходных нейронов. Производительность на обучающей подвыборке составила 84,61%, контрольная производительность — 92,31%, тестовая производительность — 84,61%. Значение площади под ROC-кривой (Area Under Curve — AUC) для обучающей подгруппы составило 0,9195.
Рис. 2. Схема нейросетевого алгоритма прогнозирования исхода острого периода тяжелого ишемического инсульта с развитием полиорганной недостаточности.
Обсуждение
В структуре ПОН с 1-х по 5-е сутки превалировали церебральная дисфункция и ОДН, также наблюдали ОСН (15,38%) и ОПП (8,79%), что согласуется с данными предшествующих исследований [3, 4, 8, 13—15].
Значительная доля разработанных ранее моделей прогнозирования исхода тяжелого ИИ из развивающихся органных дисфункций учитывает только церебральную дисфункцию в комплексе с другими клиническими и лабораторно-инструментальными показателями [16, 17]. Характеристика и прогностическое значение ПОН у пациентов с инсультом показаны в работах отечественных и зарубежных исследователей [13—15, 18—20]. В частности, М.А. Пирадов и соавт. указывают на прогностическую значимость количества функциональных систем, вовлеченных в ПОН, а также на высокую частоту развития ПОН в первые 7 сут [13]. При этом в некоторые исследования включена объединенная группа пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом [13, 14, 19, 20].
Анализ прогностической значимости оценки тяжести ПОН с применением стандартных шкал у пациентов с тяжелым ИИ представлен в ограниченном круге работ [15, 18—20]. S. Kortelainen и соавт. [18], B.H. Moon и соавт. [20] указывают на более высокую точность оценки по шкале SAPS II по сравнению с SOFA и APACHE II в 1-е сутки в прогнозировании исхода ИИ. Прогностическая значимость динамической оценки тяжести ПОН с использованием шкалы SOFA представлена в работе W. Qin и соавт. [15]. В ранних работах показана прогностическая значимость оценки по шкале SAPS II [21] и динамики водно-электролитных нарушений при ИИ [22].
Наряду с изначальной тяжестью ИИ для прогнозирования исходов заболевания на 28-е сутки имеет значение также динамика тяжести ПОН в острейшем периоде заболевания. Специальный анализ нужен в данном случае для выявления критических значений отрицательной динамики, имеющих неблагоприятное прогностическое значение, что будет являться основанием для изменения тактики ведения больного. Показан нелинейный характер зависимости вероятной летальности от динамики тяжести ПОН в острейшем периоде. Важным представляется выявление критической точки с приростом тяжести ПОН 3 балла за первые 5 сут заболевания, по достижении которой прогноз начинает стремительно смещаться в сторону неблагоприятного, что имеет значение для поддержки принятия решений при ведении данной группы пациентов.
Выводы
1. В острейшем периоде тяжелого ишемического инсульта у пациентов с полиорганной недостаточностью выделено три типа клинического течения заболевания: прогрессирующий, стабильный и регрессирующий. При этом наиболее распространенным был прогрессирующий тип (50%), характеризующийся первичным нарастанием явлений острой церебральной недостаточности с последующей дезорганизацией функции других систем организма, а также наиболее высокой летальностью (78,18%).
2. Прирост темпов динамики полиорганной недостаточности за первые 5 сут тяжелого ишемического инсульта является значимым предиктором летального исхода заболевания (ОШ 1,356 (1,098—1,674), p=0,004). Критической является точка прироста тяжести полиорганной недостаточности 3 балла по шкале SOFA за первые 5 сут заболевания, по достижении которой прогноз начинает стремительно смещаться в сторону неблагоприятного.
3. Созданный по набору основных клинических и параклинических признаков нейросетевой алгоритм позволяет прогнозировать течение тяжелого ишемического инсульта у пациентов с полиорганной недостаточностью с точностью до 92,31% (AUC=0,9195).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ершов В.И.
Сбор и обработка материала — Силкин В.В., Чирков А.Н.
Статистическая обработка данных — Ершов В.И., Силкин В.В., Голубкина А.А.
Написание текста — Ершов В.И., Силкин В.В.
Редактирование — Чирков А.Н., Голубкина А.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.