Биомаркеры воспаления при острой дыхательной недостаточности у пациентов с ингаляционной травмой

Ингаляционная травма (ИТ) возникает от вдыхания дыма при пожаре в закрытом помещении и является причиной развития воспаления [1]. Локальные повреждения трахеобронхиального дерева и паренхимы легких, вызванные токсическими соединениями дыма, и воспаление являются причинами обструктивного бронхита [2], острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [3—6] и острой дыхательной недостаточности (ОДН). При этом наиболее частой (70%) причиной развития ОДН при ИТ является бронхиальная обструкция, значительно реже (12%) — паренхиматозная легочная недостаточность [7, 8]. ОДН может развиться немедленно после ингаляционной травмы или в течение 3—5 суток после нее [7, 9] и обусловить необходимость проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Из-за отсроченного начала ОДН сложно предсказать, когда и какие пациенты будут нуждаться в ИВЛ [10]. По данным литературы, до трети интубаций ожоговых пациентов, выполненных как на догоспитальном этапе [11, 12], так и на этапе госпитализации [10], оказались необоснованными.

До настоящего времени не определены объективные критерии диагностики и стратификации больных по тяжести ингаляционного поражения. Поиск в крови и мокроте изменений уровней биомаркеров, указывающих на риск развития осложнений при ИТ, продолжается. Возможно, что информация о биомаркерах поможет в принятии решения о необходимости респираторной поддержки [13].

Цель исследования — изучить уровень биомаркеров воспаления при острой дыхательной недостаточности у пациентов с ингаляционной травмой.

В ретроспективное исследование включены 34 пациента с ИТ, госпитализированные в отделение реанимации и интенсивной терапии ожогового центра ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» в 2019—2021 гг.

Критерии включения: пациенты старше 18 лет, ИТ с подтвержденным ожогом дыхательных путей (ОДП), отсутствие ожогов кожи. Критериев исключения не было. Способ формирования выборки — сплошной.

Все пациенты госпитализированы в первые 2 ч после травмы. ОДН с показаниями к инвазивной респираторной поддержке развилась у 17 (50%) из 34 пациентов, причем в первые сутки после травмы у 10 (59%), со 2-х по 5-е сутки — у 7 (41%). Из 17 пациентов ОДН обусловлена бронхообструктивным синдромом у 11 (65%), паренхиматозной недостаточностью (ОРДС) — у 2 (12%), смешанной формой — у 4 (23%).

Проведение инвазивной ИВЛ начинали при снижении насыщения (сатурации) артериальной крови кислородом до 86% и ниже, снижении индекса оксигенации (PaO₂/FiO₂) ≤200 или выраженных проявлениях бронхобструктивного синдрома с повышением PaCO₂ выше 50 мм рт.ст. При поступлении у 15 (44%) пациентов из 34 индекс PaO₂/FiO₂ был выше 300, из них впоследствии ИВЛ потребовалась 4 (27%) пациентам, а из 22 (56%) пациентов с индексом PaO₂/FiO₂ ниже 300 — 13 (59%).

Длительность ИВЛ составила у выживших 21 (16; 27) от 13 до 56 суток, у умерших — 43 (26; 66) от 17 до 143 суток.

Возраст пациентов с ОДН и без ОДН статистически значимо не различался (p=0,131; U-критерий Манна—Уитни) и составил 54 (47; 71) от 21 до 89 лет и 72 (58; 79) от 33 до 87 лет соответственно.

В первые сутки госпитализации всем пациентам проводили бронхоскопию с целью подтверждения ИТ и установления степени ОДП на основе визуальной оценки изменений трахеобронхиального дерева согласно классификации А.Ю. Скрипаля: 1-я степень соответствовала катаральной форме, 2-я — эрозивной, 3-я — язвенной, 4-я — некротической [14]. По степени ОДП пациенты с ОДН и без ОДН также не имели статистически значимых различий: 1-я степень ОДП не диагностирована ни у одного пациента без ОДН и выявлена у 2 пациентов с ОДН (p=0,485; точный критерий Фишера, ТКФ), 2-я — у 9 и 3 (p=0,071; ТКФ), 3-я — у 8 и 12 (p=0,296; ТКФ) пациентов соответственно.

Для исследования биомаркеров проводили забор венозной крови не позднее 24 часов с момента госпитализации. Оценивали уровень лейкоцитов крови (Le), C-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (ПКТ), пресепсина (ПСП), интерлейкинов 6 (IL-6) и 10 (IL-10). Лейкоциты определяли на гематологическом анализаторе Advia 2120, СРБ — на автоматическом анализаторе Atellica NEPH 630 («Siemens», Германия), ПКТ — на иммунохемилюминесцентном анализаторе VIdas («bioMerieux», Франция). ПСП — на хемилюминесцентном иммуноферментном анализаторе Pathfast («LSI Medience Corporation», Япония). Цитокины (IL-6 и IL-10) исследовали методом иммуноферментного анализа (АО «Вектор-Бест», Россия).

Референтные значения составили: Le — 4—9×10⁹/л, СРБ — менее 3,0 мг/л; ПКТ — менее 0,05 нг/мл; ПСП — менее 337,0 пг/мл, IL-6 — менее 10,0 пг/мл, IL-10 — менее 20,0 пг/мл. Le, СРБ, ПКТ, ПСП исследовали у всех пациентов, IL-6 и IL-10 — у 21 пациента.

Говоря о превышении референтных значений, мы имели в виду превышение верхней границы референтного интервала.

Статистическая обработка выполнена с помощью программы Statistica 13.3 TIBCO Software Inc. Данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) величин с указанием 95% доверительного интервала [95% ДИ]. Большинство непрерывных данных имели распределение, отличное от нормального. Описательная статистика приведена в виде медиан (Me), межквартильных размахов (Q₁; Q₃), максимальных (max) и минимальных (min) значений. Сравнительная статистика приведена с помощью непараметрических критериев: количественные показатели сравнивали с помощью двустороннего точного критерия Фишера (ТКФ), непрерывные несвязанные данные — с помощью U-критерия Манна—Уитни. Вычисляли отношение шансов (ОШ) и их 95% ДИ. Рассчитывали чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного (ПЦПР) и отрицательного (ПЦОР) результатов с указанием 95% ДИ.

Для долей 95% ДИ определяли по методу Клоппера—Пирсона. Уровнем статистической значимости считали p<0,05, p-значения в интервале 0,05—0,10 рассматривали как наличие статистической тенденции [15].

Изучение содержания биомаркеров воспаления в венозной крови показало, что референтные значения Le превышены у 27 из 34 пациентов, СРБ — у 29 из 34, ПКТ — у 22 из 34; ПСП — у 3 из 21, превышение референтных значений IL-6 отмечено у 8 из 21, IL-10 — у 2 (см. рисунок).

Доли пациентов с превышающими референтные значения показателями.

ОДН развивалась как при превышении показателями референтных значений, так и при их значениях в пределах референтных. Анализ отношения шансов (ОШ) — ОШ [95% ДИ] — свидетельствует о том, что вероятность развития ОДН статистически значимо выше только при превышении референтного значения ПКТ, и прослеживалась статистическая тенденция связи развития ОДН с превышением референтного значения IL-6 (табл. 1).

Таблица 1. Частота развития острой дыхательной недостаточности у пациентов с нормальными и повышенными показателями биомаркеров

Примечание. ТКФ — точный критерий Фишера; Le — лейкоциты крови; СРБ — С-реактивный белок; ПКТ — прокальцитонин; ПСП — пресепсин; IL — интерлейкин.

Мы определили чувствительность, специфичность, ПЦПР и ПЦОР в отношении развития ОДН для каждого из этих показателей. Пороговым уровнем (cut-off) считали значение верхней границы референтного интервала каждого из показателей, а истинно положительным результатом — развитие ОДН при значениях показателей, превышающих референтные (табл. 2).

Таблица 2. Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и прогностическая ценность отрицательного результата относительно развития острой дыхательной недостаточности при значениях показателей, превышающих референтные

Примечание. Le — лейкоциты крови; СРБ — C-реактивный белок; ПКТ — прокальцитонин; ПСП — пресепсин; IL — интерлейкин; ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата; ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата.

Из исследуемых показателей высокой чувствительностью обладали только Le, СРБ и ПКТ. Учитывая, что связь с развитием ОДН при превышении референтных значений получена только с ПКТ, а с Le и СРБ не найдена (но у большинства пациентов с ОДН эти показатели превышали референтные значения), мы решили определить вероятность развития ОДН, используя их комбинации (табл. 3). Развитие ОДН не связано с превышением референтных значений одним или двумя показателями. При превышении референтных значений тремя показателями вероятность развития ОДН была выше в 7,8 раза (разница статистически значима).

Таблица 3. Частота развития острой дыхательной недостаточности в зависимости от числа показателей, превышающих референтные значения

Примечание. ТКФ — точный критерий Фишера.

Мы определили, как меняется чувствительность, специфичность, ПЦПР и ПЦОР в отношении развития ОДН при превышении референтных значений одним, двумя или тремя показателями — Le, СРБ и ПКТ (табл. 4). Только одновременное превышение референтных значений тремя показателями (Le, СРБ и ПКТ) демонстрировало наибольшую чувствительность, специфичность, ПЦПР и ПЦОР к развитию ОДН.

Таблица 4. Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и прогностическая ценность отрицательного результата относительно развития острой дыхательной недостаточности в зависимости от числа показателей, превышающих референтные значения

Примечание. ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата; ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата.

Повреждение бронхолегочной системы при вдыхании дыма может приводить к развитию опасного осложнения — ОДН [2, 5]. Биомаркеры крови у пациентов с ОДН при изолированной ИТ недостаточно изучены. Мы выбрали шесть биомаркеров, изменения уровней которых связывают с развитием ОДН при ИТ [16—18].

Увеличение числа Le при травме является закономерным ответом на гиперпродукцию провоспалительных медиаторов и одним из четырех клинических признаков системного воспалительного ответа [19, 20]. СРБ относят к маркерам острой фазы воспаления и повреждения тканей [21], в том числе у больных с ожогами [22]. ПКТ является важным сывороточным маркером синдрома системного воспаления и сепсиса [23, 24]. Показано, что повышенный уровень ПКТ в сыворотке крови у пациентов с ОРДС коррелирует с тяжестью повреждения легких [25]. Повышение уровня ПСП связывают с развитием сепсиса у пациентов с ожогами и не связывают с развитием ОРДС [16, 17]. Мы выявили, что среди пациентов с изолированной ИТ, чьи показатели Le, СРБ, ПКТ превышали верхнюю границу референтных значений, ОДН развивалась чаще, чем у пациентов с теми же показателями в пределах референтных значений, что мы связываем с развитием системного воспаления уже с момента травмы.

В экспериментальном исследовании показано, что повышенный уровень цитокинов является маркером повреждения легких при ИТ [26]. Однако данные об изменениях уровней интерлейкинов у пациентов с ИВЛ разнятся [27—29]. Уровень IL-6 в плазме крови повышается у пострадавших с риском развития ОРДС на ранней стадии [30, 31]. Это подтверждено в экспериментальном исследовании на животных, у которых после ИТ развился ОРДС. В плазме крови через 2 часа выявлен повышенный уровень IL-6 [31]. В исследовании, в которое включены пациенты с ИТ и ожогами кожи на площади до 5% поверхности тела, отмечено превышение референтных значений показателем IL-6 у большей части пациентов с ОРДС [27]. В нашем исследовании уровень IL-6, определенный в первые сутки после травмы, превышал верхнюю границу референтных значений только у 38% пациентов, при этом ОДН у них развивалась чаще, чем при значениях показателя в референтных пределах.

IL-10 представляет собой противовоспалительный цитокин [32]. В одном из исследований его уровень у пациентов с ОРДС в плазме крови был ниже, чем у пациентов без ОРДС [33]. В нашем исследовании уровень IL-10 у 90% пациентов, как с ОДН, так и без ОДН, находился в пределах референтных значений.

До настоящего времени не определены биомаркеры и их значения, позволяющие прогнозировать развитие ОДН у пациентов с ИТ. Однако установлено, что повысить чувствительность и специфичность теста позволяет комбинация клинических данных и биологических маркеров [34]. В нашей работе превышение референтных значений одновременно тремя показателями (Le, СРБ и ПКТ) в первые сутки после травмы связано с более высокой вероятностью развития ОДН, чем при превышении референтных значений только одним или двумя показателями.

В данном исследовании мы рассматривали пациентов с ОДН вне зависимости от ее причины: бронхиальной обструкции вследствие поражения слизистой оболочки трахеобронхиального дерева или ОРДС вследствие поражения паренхимы легких, а также их комбинации [8, 35, 36]. Следует отметить, что повреждение эпителия трахеобронхиального дерева при ИТ так же, как и повреждение паренхимы легких, приводит к каскаду воспалительных реакций [37] и, соответственно, к изменению уровней маркеров воспаления в сыворотке крови. Наше исследование показало, что их повышение можно обнаружить еще в отсутствии признаков ОДН за несколько часов или суток до ее развития.

Необходимо продолжить исследования изменений биомаркеров воспаления в зависимости от причины ОДН и определить их диагностические уровни, связанные с высокой вероятностью ее развития.

1. Уровни показателей лейкоцитов крови, C-реактивного белка и прокальцитонина в первые сутки после травмы превышали верхнюю границу референтных значений более чем у 65% пациентов, а уровни показателей пресепсина, интерлейкинов 6 и 10 — менее, чем у 38% пациентов.

2. Вероятность развития острой дыхательной недостаточности связана только с превышением референтного значения прокальцитонина и не связана с превышением референтных значений показателей лейкоцитов крови, C-реактивного белка, пресепсина, интерлейкинов 6 и 10.

3. Наибольшую чувствительность в отношении развития острой дыхательной недостаточности демонстрировали показатели лейкоцитов крови, C-реактивного белка и прокальцитонина.

4. Вероятность развития острой дыхательной недостаточности была в 7,8 раза выше при превышении верхней границы референтных значений одновременно тремя показателями: лейкоцитов крови, C-реактивного белка и прокальцитонинапо сравнению с превышением референтных значений только одним или двумя из этих показателей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.