Концепция системного воспалительного ответа (СВО) как неспецифической комплексной реакции целостного организма на внешнее или эндогенное воздействие сформулирована в 1991 г. [1]. Кардиохирургические операции, особенно с применением искусственного кровообращения (ИК) наряду с сепсисом остаются наиболее распространенной причиной СВО [2]. Частота СВО после операций с ИК достигает 22—27,5% [3]. Однако в связи с отсутствием строгих критериев постперфузионного СВО его частота может варьироваться и в более широком диапазоне, встречаясь в той или иной степени практически у всех кардиохирургических больных [2]. Несомненно, воспаление может иметь приспособительное и защитное значение, однако СВО принято рассматривать как причину дисфункции и повреждения органов, тканей, сосудистого русла и систем регуляции [4, 5]. Рассматриваемый патофизиологический процесс включает в себя ряд чрезмерно выраженных или извращенных иммунных, гуморальных, метаболических, вазомоторных и других реакций, осложняющих интраоперационный и ранний послеоперационный периоды [2]. Описывают генетические механизмы СВО [5]. Эффективный контроль СВО представляется перспективным направлением улучшения результатов операций на сердце. Цель настоящего обзора литературны — систематизация имеющихся представлений о СВО с акцентом на кардиохирургическую практику.

Механизмы системного воспалительного ответа при кардиохирургических операциях

Искусственное кровообращение и контактная активация воспалительного каскада

Контакт крови с поверхностью перфузионного контура признают основным механизмом, запускающим СВО при кардиохирургических операциях. Выделяют несколько взаимосвязанных путей контактной активации воспалительного каскада во время ИК. Активация нейтрофильных лейкоцитов повышает продукцию провоспалительных цитокинов и эластазы [6], фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкинов (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 [7]. Таким образом, важнейшие цитокиновый и интерлейкиновый каскады воспаления неразрывно связаны с лейкоцитарным звеном СВО. С другой стороны, активация нейтрофилов и моноцитов приводит к высвобождению активных кислородных радикалов, пероксида водорода, цитотоксических ферментов: эластазы, миелопероксидазы и др. [6]. Важным элементом воспалительной реакции является контактная активация свертывающей и противосвертывающей систем крови [8]. В целом контактная активация воспалительного каскада имеет множество разнообразных, но тесно взаимосвязанных клеточных и гуморальных путей. Конечным звеном всех этих процессов является СВО.

Ишемия и реперфузия миокарда

Ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда может быть существенным и специфическим для кардиохирургии триггером СВО [9]. Это неотъемлемый этап большинства операций, выполняемых с ИК. Кардиоплегическая защита миокарда не позволяет полностью предотвратить миокардиальное повреждение, а при экстренной реваскуляризации миокарда его острая ишемия развивается исходно. Ранее СВО описан как возможное осложнение инфаркта миокарда [10], что может быть в некоторой степени экстраполировано и на интраоперационное миокардиальное повреждение [9]. Миокард может быть источником провоспалительных медиаторов, таких как ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8 [9, 10].

Повреждение легких при искусственном кровообращении и искусственной вентиляции легких

Схема проведения ИК закономерно сопровождается ишемией легких. При оттоке венозной крови в кардиотомный резервуар из полых вен или правого предсердия и ее нагнетании в аорту кровоток в малом круге кровообращения редуцирован. Легкие во время ИК кровоснабжаются преимущественно лишь из бронхиальных ветвей аорты. Возникающая ишемия легких и их последующая реперфузия могут приводить к легочной дисфункции и служить пусковым фактором СВО. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) способна травмировать легочную паренхиму с выбросом провоспалительных медиаторов [11]. Факторами риска развития СВО могут быть и травма легких при их перерастяжении, и, наоборот, ателектазирование [12] с формированием невентилируемых легочных зон, уязвимых для развития инфекции и повреждения при последующем их «открытии» (ателектотравма) [11]. Важным легочным фактором развития СВО у кардиохирургических больных остается сопутствующая пневмония — более чем у 6% кардиохирургических больных [13, 14]. Таким образом, легкие могут быть как пусковым фактором, так и «мишенью» СВО при кардиохирургических операциях, замыкая патофизиологический порочный круг.

Транзиторная мезентериальная ишемия

Ишемия кишечника во время ИК связана с непульсирующим характером мезентериального кровотока, спазмом мезентериальных артериол и гемодилюцией. Тканевый ацидоз и проницаемость слизистой оболочки кишечника вместе с депрессией функции ретикулоэндотелиальной системы печени ведут к транслокации кишечной флоры и проникновению в кровоток цитокинов, ИЛ и ФНО-α на фоне потери барьерной функции кишечника [15].

Гиперпродукция эндогенного оксида азота

Эндогенная продукция оксида азота (NO) из L-аргинина с помощью кальций-зависимых NO-синтаз (NOS) является важнейшим механизмом регуляции сосудистого тонуса. Вазодилатация вследствие воздействия NO является общим конечным путем многочисленных регуляторных гуморальных процессов [16]. Вместе с тем патологическая гиперпродукция NO под действием индуцируемой кальций-независимой изоформы NO-синтазы (iNOS) вызывает вазоплегию и периферическое артериовенозное шунтирование при СВО [17]. Механизм действия NO заключается в циклически гуанозинмонофосфат (ц-ГМФ)-зависимом снижении внутриклеточной концентрации кальция [16]. Гиперпродукция NO — общее звено разнообразных патофизиологических процессов, важнейшая причина вазоплегии [17].

Клиническая картина системного воспалительного ответа при кардиохирургических операциях

Разнообразие клинических проявлений СВО обусловлено вовлечением в патогенетический каскад практически всех гуморальных, иммунных и регуляторных систем организма (см. рисунок) [18].

Вовлечение в патогенетический каскад системного воспалительного ответа гуморальных, иммунных и регуляторных систем организма после применения искусственного кровообращения (схема).

СВР — системная воспалительная реакция; ВС — вазоплегический синдром.

Involvement of humoral, immune and regulatory systems in systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass (scheme).

СВР — systemic inflammatory response; ВС — vasoplegic syndrome.

Общепринятые критерии системного воспалительного ответа и их значение при операциях с искусственным кровообращением

Общепринятыми являются следующие критерии СВО: температура тела >38 °C или <36 °C, частота дыхательных движений (ЧД) >20 в 1 мин, частота сокращений сердца (ЧСС) >90 в 1 мин, лейкоцитоз выше 12×10⁹/л или лейкопения <4×10⁹/л. Для диагностики СВО достаточно двух из перечисленных критериев. Приведенные критерии признаны значимыми для всего разнообразия клинических ситуаций [18]. Однако их ограниченность в кардиохирургии является очевидной, особенно в раннем постперфузионном или послеоперационном периоде. В это время температура тела, ЧД и ЧСС могут определяться соответственно режимом перенесенного ИК и интенсивностью внешнего согревания больного, режимом ИВЛ и, наконец, состоянием оперированного сердца, особенностями инотропной терапии и режимом электрокардиостимуляции. Указанные диагностические критерии подверглись серьезной критике. По справедливому заявлению скептиков, они позволяли диагностировать СВО даже у здоровых людей после физической нагрузки [19]. Установили, что в 1-е сутки после кардиохирургических операций СВО соответствующим образом следовало бы диагностировать более чем у 90% больных. Авторы предлагают увеличить количество учитываемых критериев как минимум до трех и принимать во внимание сроки их появления [18].

Вазоплегический синдром

Как дефиницию в повседневной клинической практике вазоплегический синдром (ВС) нередко отождествляют с СВО при операциях с ИК [3]. Патогенетически ВС рассматривают в качестве общего патофизиологического феномена множества взаимосвязанных воспалительных каскадов, важнейшую роль при этом играет гиперпродукция универсального эндогенного вазодилататора — NO [17]. Специфическими признаками ВС являются артериальная гипотензия, несмотря на нормальный или значительно повышенный сердечный выброс, а также патологическое шунтирование крови из артериол непосредственно в венулы, в обход капиллярного русла, что обусловливает патологически высокий уровень сатурации гемоглобина венозной крови (SvO₂) [20] и в то же время лактата крови [21]. При ВС одновременно описывают и гипердинамическое состояние кровообращения [20], и снижение плотности действующих капилляров в тканях [22]. Безусловно, ВС встречается и в других клинических ситуациях, таких как септический шок (СШ). При этом следует отметить важнейшие отличия. Этиология СШ связана с инфекцией, ликвидация инфекции (вскрытие гнойного очага, успешная антибиотикотерапия и т.д.) является абсолютным условием благоприятного исхода СШ [23]. Ключевой этиологический фактор ВС при кардиохирургических операциях — ИК, его патогенетическое значение прекращается при его окончании [20]. Постперфузионный ВС имеет более благоприятный прогноз, чем СШ [17, 20, 23]. Тем не менее рефрактерный к терапии ВС является жизнеугрожающей формой постперфузионного СВО [20].

Дыхательная недостаточность

Нередко именно состояние легких определяет долгосрочный исход СВО при операциях с ИК [24]. В наибольшей степени это связано с уязвимостью поврежденных легких для развития респираторной инфекции, как правило, пневмонии [13]. На фоне свойственной для СВО иммуносупрессии [25] легкие являются наиболее вероятными воротами для бактериальной инфекции — важнейшего фактора, поддерживающего системное воспаление после окончания ИК [13]. Таким образом, повреждение легких может иметь различные патофизиологические роли в процессе развития СВО: этиопатогенетический фактор и/или конечное проявление, звено, замыкающее порочный патофизиологический круг [15]. Респираторные расстройства в значительной степени определяют тяжесть клинической картины СВО и его прогноз у кардиохирургических больных [13]. Основными формами дыхательной недостаточности по степени клинической тяжести являются микроателектазирование [26], респираторный дистресс-синдром [15] и послеоперационная пневмония [13]. Важным дифференциально-диагностическим признаком является ответ на маневр мобилизации альвеол [26].

Полиорганная недостаточность

При затянувшемся тяжелом течении СВО закономерно развивается полиорганная недостаточность (ПОН) [27], включающая в себя, кроме перечисленного, почечную, печеночную, а также, возможно, и миокардиальную дисфункцию [28]. Патогенетическое значение при этом имеют как собственно описанные выше воспалительные каскады, так и указанные микроциркуляторные расстройства [22]. В качестве неотъемлемого компонента ПОН при СВО у кардиохирургических больных рассматривают и значительное подавление иммунитета [25], что должно быть исследовано в дальнейшем. Однако выглядит вполне закономерным, что такое течение СВО, как правило, сопряжено с присоединением бактериальной инфекции и сепсиса [28].

Профилактика и интенсивная терапия системного воспалительного ответа в кардиохирургии

Лечебные меры, направленные против развития СВО при кардиохирургических операциях, имеют достаточно разнообразный характер, что отражает многообразие патогенетических механизмов и клинических проявлений системного воспаления [14, 18]. Можно выделить технологические устройства и новшества, средства вазопрессорной терапии, разрабатываемые принципы ИВЛ и респираторной поддержки, продолжающийся поиск возможностей противовоспалительной терапии и т.д. Среди перечисленных направлений разработки терапии СВО, безусловно, можно отметить ставшие традиционными и остающиеся предметом дискуссий и исследований.

Технологические приспособления и усовершенствования

Поскольку ИК является ключевым фактором, вызывающим весь комплекс воспалительных каскадов, формирующих СВО, многие технологические разработки направлены именно на нейтрализацию этого неблагоприятного воздействия. Прежде всего, разрабатывают методы операций на сердце, позволяющие отказаться от ИК, такие как коронарное шунтирование «off pump» [29]. Однако такое изменение оперативной техники далеко не всегда возможно. Исследователи обращают внимание на возможное неблагоприятное влияние так называемой дренажной крови, которая эвакуируется в кардиотомный резервуар из операционной раны коронарными отсосами. В связи с этим предлагают предварительную фильтрацию дренажной крови во время ИК с помощью специальных моделей оксигенаторов. Разработаны так называемые минимально инвазивные системы для ИК (MECC — minimal extracorporeal circulation system). Данная технология исключает травмирующие кровь роликовые насосы (используется центрифужный насос), традиционный кардиотомный резервуар, где происходит контакт крови и воздуха. Вместе с тем очевидны и технические трудности в обеспечении миниинвазивного ИК, особенно при кровотечении. Другим направлением профилактики СВО является удаление (фильтрация) лейкоцитов из кровотока во время ИК специальными фильтрами [30]. Наконец, не прекращаются разработки фильтров и сорбентов для удаления провоспалительных медиаторов во время ИК [31].

Большинство технологических изменений, направленных на предотвращение развития СВО, в той или иной степени усложняет проведение операции, но пока не приводят к принципиальному решению проблемы системного воспаления.

Вазопрессорная терапия

Терапия ВС является основным компонентом лечения СВО при кардиохирургических операциях. Очевидной задачей вазопрессорной терапии является нормализация общего периферического сосудистого сопротивления и уровня артериального давления, но, кроме этого, важным обстоятельством является влияние фармакологических средств на выраженность артериовенозного шунтирования крови [32]. Основными фармакологическими группами вазопрессорных средств являются, прежде всего, симпатомиметики, ингибиторы синтеза NO, агонисты вазопрессиновых рецепторов, ангиотензин II (см. таблицу).

Характеристика лекарственных средств, оказывающих вазоконстрикторное действие

Characteristics of drugs with vasoconstrictor effect

Примечание. NO — оксид азота; МС — Метиленовый синий; ТП — терлипрессин; iNOS — индуцибельная синтаза оксида азота.

Симпатомиметики, применяемые для терапии ВС, — это норэпинефрин (Норадреналин) и несколько реже фенилэфрин (Мезатон). Эти препараты обладают мощным альфа-адренергическим эффектом, а норэпинефрин — и достаточно выраженным бета-адренергическим действием [33]. Это свойство может обусловить как благоприятные (необходимый инотропный эффект), так и негативные (аритмогенность, избыточный инотропный эффект) клинические последствия [32]. Норадреналин остается лекарственным средством первого ряда для коррекции постперфузионной вазоплегии так же, как и сосудистой недостаточности при сепсисе [33]. Сообщают, что по сравнению с фенилэфрином норэпинефрин в меньшей степени вызывает мезентериальную ишемию, обеспечивает лучшие исходы лечения [32]. С помощью норэпинефрина в большинстве случаев удается нормализовать сосудистый тонус и восстановить перфузионное давление, однако в случае развития вазоплегии, резистентной к катехоламинам, данная терапия оказывается малоэффективной. Использование катехоламинов в субмаксимальных дозах, сочетание нескольких препаратов катехоламинового ряда, часто необходимое в случае развития рефрактерной вазоплегии, в условиях «адренергического стресса» и гиперпродукции эндогенных катехоламинов приводит к подавлению и десенсибилизации адренергических рецепторов, дальнейшему усилению устойчивости к катехоламинам, а также повышает риск развития побочных эффектов. Показано, что возрастающие дозы катехоламинов способствуют худшему исходу и являются независимыми факторами риска увеличения летальности при шоковых состояниях. Полагают, что применение адренергических препаратов вызывает прямое повреждение органов и ассоциировано с многочисленными негативными воздействиями на иммунную, метаболическую и коагуляционную систему, тем самым отрицательно влияет на исходы лечения [21]. В связи с этим в условиях рефрактерной вазоплегии целесообразным становится использование «некатехоламиновых» вазопрессоров [34].

Ингибиторы синтеза NO остаются малораспространенной в отечественной практике, хотя и весьма эффективной фармакологической группой препаратов для вазопрессорной терапии [17]. Представителями этой группы, известными в клинической практике, являются метилтиониния хлорид (Метиленовый синий) и в последние годы гидроксокобаламин — одна из форм витамина B₁₂ [35]. Как правило, метилтиониния хлорид применялся для лечения метгемоглобинемии, а также в качестве красителя при различных медицинских манипуляциях. В качестве вазопрессора метилтиониния хлорид блокирует ц-ГМФ, активно образующийся при СВО, связывается с патологической, индуцируемой iNOS и препятствует синтезу NO в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Такая фармакодинамика обусловливает определенную селективность действия метилтиониния хлорида именно в зонах патологической продукции и действия iNOS и NO [17], в частности в аномально действующих при СВО артериоловенулярных соустьях [16]. Однако эти свойства метилтиониния хлорида нуждаются в дополнительном подтверждении. В отечественной клинической практике Метиленовый синий изучали И.А. Козлов и соавт., которые показали эффективность препарата в таких клинических ситуациях, как осложненные операции с ИК, трансплантация сердца [17]. Крайне опасным побочным действием препарата Метиленовый синий является ингибирование обратного захвата серотонина. При совместном назначении с соответствующими антидепрессантами, у которых это фармакологическое действие является основным, эффекты препаратов суммируются, что ведет к жизнеугрожающему повышению концентрации серотонина в головном мозге, так называемой серотониновой коме [36]. Именно с этой опасностью связано внедрение другого ингибитора синтеза NO, гидроксокобаламина [35]. Однако его применение в больших дозах связано с риском интоксикации содержащимся в препарате кобальтом [37]. Малоизученными аспектами применения ингибиторов синтеза NO, требующими дальнейшего изучения, являются их селективность, возможная токсичность или протективное воздействие в отношении органов [38], риск быстрой нормализации сосудистого тонуса и микроциркуляции с «вымыванием» из тканей продуктов так называемого гипоксического метаболизма, а также возможность применения МС в качестве препарата первого ряда до назначения традиционных катехоламинов.

Агонисты вазопрессиновых рецепторов, вазопрессин и доступный в России терлипрессин, приобретают все большую актуальность при терапии постперфузионной вазоплегии. Вазопрессин, или антидиуретический гормон, является хорошо известным эндогенным пептидным гормоном, который вместе с альдостероном регулирует осмоляльность плазмы, внутрисосудистый объем жидкости и уровень артериального давления. Вазопрессин быстро расщепляется аминопептидазамии, имеет период полувыведения около 6 мин, что обусловливает необходимость его продленной инфузии [39]. Вазопрессин восстанавливает сосудистый тонус благодаря 4 изученным механизмам действия: прежде всего, активации V1-рецепторов гладкомышечных клеток сосудистой стенки, взаимодействию с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, ингибированию NO и потенцированию действия вазоконстрикторов других фармакологических групп [40]. Безусловно, рецепторный путь является основным. Выделяют два различных подтипа рецепторов вазопрессина. Вазоконстрикторные эффекты агонистов вазопрессиновых рецепторов реализуются через V1a-рецептор (V1aR) на поверхности клеток гладких мышц сосудов [39]. Активация V2-рецепторов (V2R) отвечает за реабсорбцию воды в почках, стимуляцию коагуляции, вазодилатацию [40], а также может вызывать эндотелиальную утечку. Вазопрессин имеет соотношение V1aR:V2R 1:1, что предполагает одинаковое влияние на оба рецептора [39]. В России доступен синтетический аналог вазопрессина — терлипрессин. Его действие обусловлено активным метаболитом лизином-вазопрессином, который образуется в течение нескольких часов в результате ступенчатого расщепления терлипрессина эндопептидазами [41]. Возможно применение терлипрессина как в виде медленного болюса, так и непрерывной инфузии [42].

Ангиотензин II является относительно новым вазопрессорным средством. Это синтетический аналог известного олигопептидного гормона, образующегося из предшественника, ангиотензина I, под действием ангиотензинпревращающего фермента. Ангиотензин II, таким образом, является частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Препарат включен в американские рекомендации [43], однако пока отсутствует в распоряжении отечественных клиницистов.

Искусственная вентиляция легких

Респираторная поддержка и ИВЛ рассматриваются как важнейший фактор развития, профилактики и лечения СВО в кардиохирургии. Наиболее значимыми концепциями интраоперационной ИВЛ признают популярную ранее концепцию открытых легких [44] и активно рекомендуемую в настоящее время протективную ИВЛ [45]. Первая направлена на профилактику и ликвидацию ателектазов, поддержание всех участков легких в открытом состоянии в течение всего дыхательного цикла, препятствуя, прежде всего, ателектотравме легких [44]. Средствами достижения этих целей являются мобилизация альвеол [26] и поддержание необходимого давления в дыхательных путях [44]. Однако результаты последних исследований указывают, что ИВЛ с использованием концепции открытых легких вызывает более выраженное повреждение эпителия легких вследствие их перерастяжения по сравнению с протективной ИВЛ [46]. Вторая, протективная концепция, предусматривает минимизацию механического воздействия на легкие, снижение давления в дыхательных путях и «движущего» давления в легких, применение сниженных до 4—6 мл на 1 кг массы тела дыхательных объемов [45]. Очевидно, что указанные концепции в определенной степени могут противоречить друг другу [44]. При этом убедительно демонстрируют, что и стратегия открытых легких [47], и, наоборот, щадящие режимы вентиляции в рамках протективной ИВЛ [45] снижают выброс провоспалительных медиаторов по сравнению со стандартной методикой. В целом ясно, что формирование ателектазов и ателектотравма, как и избыточное механическое воздействие на легкие в процессе периоперационной ИВЛ, ведут к легочному повреждению и, возможно, связанному с этим СВО [47]. Таким образом, насущной задачей при обеспечении кардиохирургических операций, как и в других областях интенсивной терапии, является определение баланса между принципами протективной ИВЛ и своевременной мобилизацией альвеол [45].

Другие лечебные меры

Глюкокортикостероиды уменьшают уровень провоспалительных маркеров после ИК, восстанавливают чувствительность к вазоконстрикторам [48]. Однако большие многоцентровые исследования [48, 49] демонстрируют противоречивые результаты. В настоящее время использование низких доз гидрокортизона (200 мг/сут) при СВО ограничено лишь случаями рефрактерного септического шока [49]. N. Dvirnik и соавт. сообщают, что профилактическое применение глюкокортикостероидов в кардиохирургии не приводит к какому-либо клиническому преимуществу. Но при углубленном анализе данного исследования оказалось, что частота послеоперационных проявлений системного воспаления, отражающих развитие СВО, но нередко ошибочно интерпретируемых как симптомы инфекции, была значительно ниже при использовании глюкокортикостероидов [48]. Так, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование J. Dieleman и соавт. показало преимущество использования глюкокортикостероидов, в частности дексаметазона, в снижении количества послеоперационных инфекционных осложнений, в том числе пневмонии, сокращении длительности ИВЛ, а также сроков пребывания в отделении интенсивной терапии и сроков госпитализации [50, 51]. Однако более крупное исследование, проведенное R. Whitlock и соавт., не обнаружило каких-либо преимуществ в периоперационном использовании другого глюкокортикостероида — метилпреднизолона, напротив, в группе метилпреднизолона зарегистрировано повышение уровня маркеров миокардиального повреждения [52, 53]. Применение глюкокортикостероидов в педиатрической практике также не продемонстрировало существенных преимуществ по сравнению с плацебо [46, 54]. В 2018 г. опубликованы результаты двух исследований, демонстрирующих эффективность глюкокортикоидов (а одна из работ — и минералокортикоидов [49]) при септическом шоке. Выполненный в это же время метаанализ указывает на безопасность глюкокортикоидов при их использовании у пациентов в критическом состоянии [55]. Несомненно, эти данные нельзя в полной мере экстраполировать на другую клиническую модель — кардиохирургические операции с ИК. Однако, соглашаясь с C. Patvardhan и A. Vuylsteke [56], полагаем, что эти результаты являются поводом для будущих исследований. Кроме того, глюкокортикостероиды вызывают интерес как компонент комбинированной терапии СВО в сочетании с аскорбиновой кислотой (АК) и тиамином [57].

Аскорбиновая кислота является известным водорастворимым витамином с широким спектром противовоспалительных, антиоксидантных, вазопротективных эффектов. В доклинических исследованиях выявлено, что АК может ослаблять патологические реакции, протекающие в микроциркуляторном русле у животных с сепсисом. J. Armour и соавт. продемонстрировали положительное влияние АК на капиллярный кровоток, улучшение барьерной функции эндотелия и восстановление чувствительности к вазоконстрикторам у септических животных [58]. Витамин C является эссенциальным кофактором эндогенного биосинтеза катехоламинов. Сообщают, что у животных с дефицитом АК наблюдалось снижение запасов норадреналина в надпочечниках [59]. У пациентов, перенесших кардиохирургические оперативные вмешательства, также обнаружено снижение концентрации витамина C [51]. Несмотря на серьезную патофизиологическую и экспериментальную базу, преимущества использования АК остаются спорными. В известном исследовании P. Marik и соавт. показано, что использование высоких доз витамина C в составе коктейля (витамин C+гидрокортизон+тиамин) позволило значительно снизить смертность в группе пациентов, находившихся в критическом состоянии (8,5% по сравнению с 40,4%, p<0,01) [57]. Однако в исследовании Y. Wang и соавт. не обнаружено статистически значимых улучшений от использования монотерапии витамином C [53]. P. Marik и соавт. обнаружили снижение частоты развития прогрессивной ПОН, более быстрое снижение доз и длительности вазопрессорной поддержи при использовании витамина C в составе коктейля по сравнению с группой контроля. Данные клинические эффекты подтверждались динамикой уровня прокальцитонина и показателями SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), а также более быстрым снижением доз вазопрессорной поддержки в основной группе [57]. Однако в исследовании A. Fowler и соавт. у пациентов с сепсисом и острым респираторным дистресс-синдромом 96-часовая инфузия витамина C по сравнению с плацебо не уменьшала органную дисфункцию (измеренную по шкале SOFA в течение 96 ч), а также не оказывала статистически значимого влияния на уровни маркеров воспаления (C-реактивный белок) и сосудистого повреждения (тромбомодулин) в течение 168 ч. Неспособность витамина C повлиять на уровень C-реактивного белка и тромбомодулина в этом исследовании, возможно, является следствием развернутой фазы сепсиса, которая наблюдалась перед развитием острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов исследуемой группы [60]. Отсроченная оценка этих биомаркеров в исследовании CITRIS-ALI в купе с ранним началом инфузии АК в случае тяжелого сепсиса, вероятно, явилась причиной противоречивых результатов данного исследования [61]. A. Hill и соавт. указывают на оптимизацию функционирования практически всех органов и систем, включая модуляцию иммунного ответа при операциях с ИК после применения АК [62]. В серии наблюдений резистентной к высоким дозам катехоламинов постперфузионной вазоплегии показано снижение доз вазопрессоров после применения высоких доз АК [63]. Однако в пилотном двойном слепом рандомизированном исследовании тенденция к укорочению сроков (с 34,7±41,1 до 27±16,5 ч) постперфузионной вазоплегии при введении высоких доз АК не достигла статистической значимости (p=0,4), что может быть связано с малым количеством наблюдений (по 25 больных в группах плацебо и витамина C) [64]. Таким образом, целесообразность применения АК для профилактики и терапии СВО при кардиохирургических операциях должна быть изучена в дальнейшем.

Заключение

Проблема СВО при кардиохирургических операциях, несмотря на многочисленные проведенные исследования и разработку разнообразных лечебных мер, остается нерешенной. Анализ современного состояния вопроса дает основания полагать, что важнейшими направлениями дальнейшей работы могут быть прогнозирование и профилактика развития СВО после ИК, применение альтернативных («некатехоламиновых») вазопрессоров и средств коррекции эндогенного метаболизма оксида азота, наконец, совершенствование мер реабилитации после перенесенного СВО и его различных клинических проявлений, прежде всего, респираторных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.