Пылаева Н.Ю.

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Минобрнауки России

Шифман Е.М.

ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Пономарева Е.Г.

ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» Минздрава России

Османова Э.С.

ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» Минздрава России

Антитромбин III — эволюция от антикоагулянта к маркеру тяжелых форм преэклампсии

Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2020;(6): 57‑61

Просмотров : 946

Загрузок : 33

Как цитировать

Пылаева Н.Ю., Шифман Е.М., Пономарева Е.Г., Османова Э.С. Антитромбин III — эволюция от антикоагулянта к маркеру тяжелых форм преэклампсии. Анестезиология и реаниматология. 2020;(6):57‑61.
Pylaeva NYu, Shifman EM, Ponomareva EG, Osmanova ES. Antithrombin III — evolution from anticoagulant to a marker of severe preeclampsia. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2020;(6):57‑61. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202006157

Авторы:

Пылаева Н.Ю.

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Минобрнауки России

Все авторы (4)

Гипертензивные расстройства являются одной из наиболее распространенных форм патологии у беременных. Несмотря на успехи современной медицины, в последние 20 лет частота этих нарушений возросла на 25% и стала причиной 50—70 тыс. смертей в год во всем мире [1, 2].

Согласно данным доклада заместителя директора Департамента медицинской помощи детям и службы родовспоможения Министерства здравоохранения Российской Федерации О.С. Филиппова на Втором международном конгрессе по акушерской анестезиологии памяти Джеймса Янга Симпсона 21—23 сентября 2019 г. в России за период 2016—2018 гг. преэклампсия (ПЭ) и эклампсия, наряду с акушерскими кровотечениями и сепсисом, вошли в тройку предотвратимых причин 40,3% случаев материнской смертности. И это — учитывая публикацию клинических рекомендаций по диагностике и лечению преэклампсии и ее осложнений [3]!

Наличие высокого риска гипертензивных нарушений для матери и плода актуализирует максимально раннее прогнозирование ПЭ, особенно ее форм с тяжелым течением и наличием осложнений. Очевидно, что поиск единого универсального маркера ПЭ неоправдан, поскольку механизмы ее развития многочисленны и гетерогенны, однако изучение потенциальных предикторных возможностей участников отдельных звеньев патогенеза ПЭ представляется, на наш взгляд, перспективным вариантом возможного решения проблемы [4, 5].

Одним из возможных претендентов на роль биомаркера гипертензивных гестационных расстройств является естественный ингибитор свертывания крови — антитромбин III (АТ-III). Дефицит АТ-III играет важную роль в патогенезе ПЭ и в последнее десятилетие привлекает значительное внимание исследователей. Наследственная недостаточность и повышенное потребление этого антикоагулянта реакциями аномального воспаления в области плацентарной площадки обусловливают гемостатический дисбаланс и связанные с тромбофилией осложнения в организме матери [6—8].

Несмотря на то, что наблюдений, описывающих динамику АТ-III при гестационных гипертензивных нарушениях, достаточно много, единого мнения в отношении изменения его уровня при ПЭ, а также возможности использования в качестве предиктора данной патологии беременности в настоящее время нет [9—11].

Неоднозначность приведенных данных, вероятно, связана с присущей АТ-III вариабельностью его уровня в зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности индивидуума, отличающей этот антикоагулянт от других биологически активных веществ, для которых характерны более узкие пределы референсных значений. На противоречивость данных, касающихся динамики показателей АТ-III при ПЭ, возможно, оказывают влияние факторы, затрудняющие формирование однородной группы исследования. Нам представляется, что для стратификации пациенток, включенных в исследование, следует применить иные подходы к формированию групп исследования.

Цель исследования — оценить уровень АТ-III у женщин с подтвержденной тяжелой ПЭ.

Материал и методы

Выполнено проспективное клиническое контролируемое обсервационное исследование.Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», протокол №9 от 02.09.20.

Критерии включения пациенток в исследование:

— наличие письменного информированного согласия пациентки на участие в исследовании;

— возраст беременных — от 18 до 49 лет;

— срок гестации — более 20 недель.

Критерии невключения пациенток в исследование:

— наличие сопутствующей патологии — онкологических заболеваний, туберкулеза, тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации, ментальных и психических расстройств, затрудняющих продуктивный контакт, хронического алкоголизма и наркомании.

Критерии исключения пациенток из исследования:

— Многоплодная беременность.

— Хронические заболевания почек, сердечно-сосудистой системы, печени, системы свертывания крови.

Для достижения целей исследования сформировано две группы по 50 беременных женщин — группа исследования и группа контроля.

Группу исследования формировали в порядке естественного поступления беременных женщин с тяжелой ПЭ в отделение анестезиологии и реанимации для женщин структурного подразделения Перинатального центра ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко» Симферополя. Диагноз устанавливали в соответствии с критериями тяжелой ПЭ [12].

Группа контроля включала здоровых беременных женщин, ее формировали методом подбора пар, принимая во внимание тот факт, что вариабельность концентрации АТ-III зависит от многих факторов, а именно: пола, возраста, расовой принадлежности, а у беременных — и от срока гестации. Указанная многофакторная зависимость затрудняет выявление и оценку изменения концентрации АТ-III собственно под воздействием изучаемой патологии, так как в смешанной выборке возраст, срок гестации и другие факторы оказывают совместное влияние, которое невозможно разделить. Метод подбора пар позволяет каждой пациентке в группе исследования поставить в соответствие здоровую пациентку из группы контроля со сходными значениями показателей, влияющих на уровень АТ-III, и тем самым уменьшить их вклад при последующем сравнении статистическими методами. К указанным показателям относили возраст, наличие или отсутствие ожирения, расовую принадлежность и срок гестации.

Благодаря точному следованию указанной методике сформированы две группы — группа исследования с ПЭ и группа контроля без ПЭ, статистически сопоставимые по частоте ожирения, расовой принадлежности (крымские татарки/славянки) и средним значениям важнейших демографических и антропометрических показателей, влияющих на концентрацию АТ-III, что в дальнейшем при анализе результатов исследования позволяло минимизировать влияние данных факторов, способных влиять на индивидуальный уровень АТ-III.

Активность АТ-III в плазме крови определяли клоттинговым методом («Реаклот-АТIII тест», МБООИ «Общество больных гемофилией», Россия) на автоматическом анализаторе.

Статистическая обработка данных. Статистический анализ полученных данных включал методы описательной статистики: расчет статистических параметров выборок (среднего значения, стандартного отклонения, медианы и интерквартильного размаха), оценки интервалов изменения (минимального и максимального значения в каждой группе) и плотности распределения концентрации АТ-III в группе исследования и группе контроля, а также их графическое представление. Сравнение уровней АТ-III между группами проводилось по групповым средним значениям с использованием критерия Стьюдента на уровне значимости α=0,05. Все статистические расчеты и графический анализ проводились в статистической среде R.

Результаты

Характеристика общей выборки пациенток, включенных в исследование, с точки зрения демографических и антропометрических показателей, представлена в табл. 1. В табл. 2, 3 продемонстрированы результаты сравнения двух групп по частотам и средним значениям основных факторов, потенциально влияющих на уровень АТ-III. Результаты свидетельствуют, что группы статистически сопоставимы по всем учтенным вмешивающимся факторам. Таким образом, подобный подход позволил авторам минимизировать влияние известных факторов, которые могут влиять на индивидуальный уровень АТ-III.

Таблица 1. Демографическая и антропометрическая характеристика пациенток

Показатели

Количество пациенток, n

Mean (StD)

Min—Max

Срок гестации, недели

100

33,2 (1,7)

30—37

Возраст, лет

100

26,2 (5,1)

19—36

Рост, см

100

163,7 (3,8)

157—172

Масса тела, кг

100

71,3 (12,4)

55—97

Индекс массы тела, кг/м2

100

26,6 (4,5)

20,2—35,8

Таблица 2. Сравнение исследуемых групп на сопоставимость по наличию ожирения и расовой принадлежности

Показатель

Группа исследования

Группа контроля

Вся выборка

50

50

Ожирение (есть/нет), n

18/32

18/32

Расовая принадлежность (славянка/крымская татарка), n

27/23

27/23

Таблица 3. Сравнение исследуемых групп на сопоставимость по демографическим и антропометрическим показателям

Показатель

Группа исследования

Группа контроля

p*

n

Mean (StD)

Min—Max

n

Mean (StD)

Min—Max

Срок гестации, недели

50

33,2 (1,7)

30—37

50

33,2 (1,7)

30—37

0,999

Возраст, лет

50

26,4 (5,3)

19—36

50

26,0 (5,0)

19—36

0,713

Рост, см

50

163,5 (3,7)

157—172

50

164,0 (3,9)

157—172

0,493

Вес, кг

50

70,9 (11,2)

57—96

50

71,6 (13,5)

55—97

0,760

Индекс массы тела, кг/м2

50

26,5 (4,3)

20,2—35,3

550

26,6 (4,8)

20,9—35,8

0,944

Примечание. Для проверки гипотезы о межгрупповом различии средних использовали t-критерий Стьюдента.

Результаты сравнения выборочных средних тенденций AT-III между группой пациенток с тяжелой ПЭ (группа исследования) и группой здоровых беременных (группа контроля) указывают на статистически значимое и ярко выраженное по величине различие средних и медиан данного показателя (рис. 1, 2). У пациенток с тяжелой ПЭ значения АТ-III существенно ниже, чем у здоровых пациенток, при этом внутригрупповые интервалы изменения этого показателя даже не имеют пересечений между группами, что фактически не требует применения статистических методов для доказательства отсутствия принадлежности сравниваемых нами двух групп к одной генеральной совокупности, это наглядно демонстрируется графически.

Рис. 1. Графическое сравнение интервалов значений и плотности распределения уровня антитромбина III между группами.

Рис. 2. Графическое сравнение ядерной оценки плотности распределения уровня антитромбина III между группами.

При обсуждении полученных результатов важно учитывать наличие у АТ-III наряду с антикоагуляционными противовоспалительных свойств, что еще раз доказывает взаимо-связь между механизмами воспаления и свертывания крови, призванными играть единую роль в сохранении гомеостаза при действии повреждающего фактора. Так, в некоторых работах отмечена способность АТ-III и других природных антикоагулянтов подавлять активность клеточных медиаторов воспаления [13, 14]. Более того, авторами указанных исследований подчеркивается, что активное течение воспалительного процесса приводит к значительному истощению антикоагуляционного потенциала и развитию тромбофилии, играя важную роль в развитии многих критических состояний.

В других работах описаны такие противоспалительные эффекты АТ-III, как угнетение миграции и адгезии лейкоцитов, снижение содержания TNF, концентрации ядерного фактора kB (NF-kB), контролирующего экспрессию процессов иммунного ответа и воспаления в моноцитах и эндотелии, уменьшение продукции провоспалительных цитокинов [13, 15, 16].

Приведенные данные в контексте нашего исследования особенно актуальны, поскольку в настоящее время активация процессов воспаления в области плацентарной площадки и индуцированной ими тромбофилии рассматривается в качестве неотъемлемого звена патогенеза таких осложнений беременности, как невынашивание и гестационные гипертензивные нарушения.

Таким образом, полученные нами результаты, свидетельствующие о снижении уровня АТ-III у пациенток с тяжелой ПЭ, могут быть обусловлены реализацией противовоспалительных свойств АТ-III и повышенным его потреблением [7].

Кроме этого, дефицит АТ-III при ПЭ может являться следствием и других процессов. Во-первых, приобретенная недостаточность АТ-III наблюдается при нарушении синтеза данного антикоагулянта в гепатоцитах, являющихся преимущественным источником образования АТ-III в организме. При этом патология печени, сопровождающаяся уменьшением образования как плазменных прокоагулянтов, так и антикоагулянтов, чаще осложняется смещением баланса гемостаза в сторону гипокоагуляции [17]. Следует отметить, что экзогенное введение АТ-III при экспериментальных исследованиях процессов ишемии-реперфузии печени сопровождалось значительным улучшением ее функции [18].

Во время беременности причиной печеночной дисфункции является тяжелое течение гестационных гипертензивных нарушений и особенно манифестация HELLP-синдрома [19]. При этом обусловленный недостаточностью АТ-III микротромбоз системы микроциркуляции становится одним из звеньев патогенеза полиорганной недостаточности, усугубляя печеночную дисфункцию и снижение продукции АТ-III. Однако более полно ответить на этот вопрос поможет дальнейшее исследование динамики уровня АТ-III у пациенток с HELLP-синдромом.

Другим возможным механизмом снижения уровня АТ-III при тяжелой ПЭ является эндотелиопатия, поскольку клетки эндотелия также участвуют в синтезе АТ-III, хотя и в гораздо меньшей, чем гепатоциты, степени. При этом эндотелиальная дисфункция вследствие воспалительных процессов относится к одному из самых ранних проявлений тромботических явлений, наблюдаемых при тяжелом течении ПЭ [20].

Заключение

Таким образом, результаты исследования уровня антитромбина III с формированием групп сравнения методом подбора пар, позволяющим нивелировать влияние возраста, веса тела, расовой принадлежности и срока гестации на показатели данного антикоагулянта, свидетельствуют о том, что наличие тяжелой преэклампсии сопровождается снижением уровня антитромбина III. Полученные данные позволяют сделать заключение о возможности использования естественного ингибитора свертывания крови антитромбина III в качестве маркера развития преэклампсии.

Конфликт интересов:

Пылаева Н.Ю. — принимает участие в научных, исследовательских и образовательных проектах, поддерживаемых компанией «Шайер» (теперь часть биофармацевтической компании «Такеда»).

Шифман Е.М. — принимает участие в научных, исследовательских и образовательных проектах, поддерживаемых компанией «Шайер» (теперь часть биофармацевтической компании «Такеда»).

Пономарева Е.Г. — заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Османова Э.С. — заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail