В последнее время наблюдается отчетливый прогресс в создании научно обоснованных клинических протоколов лечения больных тяжелым острым панкреатитом (ТОП). Эффективность консервативных и хирургических методов, включенных в подобные рекомендации, доказана многочисленными мультицентровыми исследованиями, проведенными в клиниках разных стран мира, обоснована метаанализами литературных данных. Но, несмотря на пристальное внимание мирового медицинского сообщества к вопросу лечения ТОП и строгую приверженность принципам доказательной медицины, современные клинические протоколы не гарантируют серьезного прорыва в снижении летальности данной категории больных. В последние годы показатель общей летальности среди пациентов с ТОП не демонстрирует статистически значимой динамики снижения, находится на уровне 40% [1, 2]. Наиболее существенно риск развития летального исхода при ТОП связан с такими осложнениями ранней фазы заболевания, как сердечно-сосудистая недостаточность (панкреатогенный шок) и острый респираторный дистресс-синдром, а также с наличием или отсутствием гнойно-септических осложнений в поздней фазе. При асептическом варианте течения заболевания летальность составляет около 11%, тогда как инфицирование панкреонекроза сопровождается увеличением данного показателя до 60% [3, 4].

Следует отметить, что с 2014 г. в нашей стране используется классификация острого панкреатита Российского общества хирургов [5], разработанная с учетом классификации Атланта-92 и ее модификаций, предложенных Международной ассоциацией панкреатологов (2011 г.) и Международной рабочей группой по классификации острого панкреатита [6]. В соответствии с данной классификацией различают легкую, среднюю и тяжелую формы острого панкреатита. Диагноз «тяжелый острый панкреатит» устанавливают при наличии следующих факторов: неотграниченный инфицированный панкреонекроз (гнойно-некротический парапанкреатит) или/и персистирующая органная недостаточность (более 48 ч). При этом к острому панкреатиту средней степени относят вариант течения заболевания, при котором может наблюдаться развитие транзиторной органной недостаточности (не более 48 ч). Таким образом, конкретную форму заболевания можно установить лишь ретроспективно по факту законченного случая. Учитывая определенную условность различий между данными формами заболевания, а также необходимость раннего начала полноценного комплексного лечения с применением наиболее эффективных методов интенсивной терапии, считаем уместным в данной статье объединить их термином «тяжелый острый панкреатит».

Эндогенная интоксикация при тяжелом остром панкреатите

Основным звеном патогенеза ТОП является эндогенная интоксикация (ЭИ), от выраженности которой во многом зависит тяжесть системных осложнений ТОП и, как следствие, уровень летальности. Механизм патогенетического воздействия ЭИ и особенности поражения функциональных систем организма зависят от состава повреждающих факторов, который, в свою очередь, определяется фазой течения острого панкреатита [7, 8]. Современная классификация острого панкреатита подразумевает выделение двух фаз заболевания [5]: это I фаза (ранняя) и II фаза (поздняя). Ранняя фаза, как правило, протекает в течение двух недель от начала ТОП и подразделяется на две стадии:

— IA фаза, длительность которой в большинстве случаев не превышает 7 суток от начала заболевания. Данный период характеризуется формированием некроза тканей поджелудочной железы и окружающей клетчатки, развитием ферментативного перитонита и парапанкреатита, ЭИ, а также органных дисфункций при тяжелом течении ОП.

— IB фаза — вторая неделя заболевания, характеризуется формированием перипанкреатического инфильтрата. Клинические проявления в данный период отражают реакцию организма на сформировавшиеся очаги панкреонекроза, поражение парапанкреальной клетчатки и заключаются в наличии резорбтивной лихорадки.

Поздняя фаза (фаза секвестрации) в большинстве случаев начинается с третьей недели заболевания, ее продолжительность может составлять несколько месяцев. Характерной чертой данной фазы является формирование секвестров в поджелудочной железе и в забрюшинной клетчатке. Существует два варианта течения II фазы:

— стерильный панкреонекроз (асептическая секвестрация) — заключается в формировании изолированных скоплений жидкости и псевдокист поджелудочной железы;

— инфицированный панкреонекроз (септическая секвестрация) — характеризуется развитием гнойно-септических осложнений с формированием абсцесса или гнойно-некротического парапанкреатита.

В соответствии со сроком течения ТОП в патогенезе заболевания превалируют те или иные факторы ЭИ [5]:

1. Первичные факторы — активированные ферменты поджелудочной железы:

— фосфолипаза A2 оказывает деструктивное воздействие на клеточные мембраны;

— трипсин и химотрипсин вызывают протеолиз белков тканей;

— липаза потенцирует гидролиз внутриклеточных триглицеридов до жирных кислот, вызывает липолитический некроз;

— эластаза повреждает сосудистую стенку и соединительнотканные структуры.

2. Вторичные факторы являются продуктами активации ферментами поджелудочной железы калликреин-кининовой системы, к ним относятся: брадикинин, серотонин, гистамин. Патологическое воздействие данной группы факторов проявляется в виде увеличения проницаемости сосудов, отека, нарушений микроциркуляции, ишемии, гипоксии и ацидоза тканей.

3. Третичные факторы — это продуцируемые макрофагами, нейтрофилами и мононуклеарными клетками в условиях системной воспалительной реакции и тканевой гипоксии цитокины: интерлейкины IL-1, IL-6, IL-8, простагландины, тромбоксан, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, фактор некроза опухоли.

4. Факторы четвертого порядка имеют бактериальную природу — это микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности, которые попадают в системный кровоток путем транслокации через стенку кишечника при нарушении ее проницаемости в ответ на воздействие других факторов ЭИ (ферментов, цитокинов и проч.).

Все перечисленные выше факторы ЭИ способны оказывать повреждающее воздействие на системном уровне уже в течение первой недели заболевания, то есть во время фазы IA. Однако наибольшим патогенетическим потенциалом в данный период обладают активированные ферменты поджелудочной железы, которые вызывают первичное повреждение тканей сначала на местном уровне, а затем, после попадания в системный кровоток, приводят к развитию органных дисфункций, поражая в первую очередь сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Таким образом, наиболее частыми компонентами полиорганной недостаточности (ПОН) в период данной фазы являются острая сердечно-сосудистая недостаточность (панкреатогенный шок) и острый респираторный дистресс-синдром [8, 9].

Инфекционная составляющая ЭИ при ТОП, как правило, развивается не раньше 14-х суток от момента начала заболевания, то есть во время II фазы его течения, и проявляется классической картиной абдоминального сепсиса, сопровождающегося крайне высокой летальностью, несмотря на проведение исчерпывающего лечения [4].

Таким образом, летальность при ТОП имеет два пика, что обусловлено наибольшей выраженностью ЭИ в данные периоды заболевания. Первый приходится на период фазы IA, для которой характерна ферментная токсемия, обусловливающая первичное повреждение тканей на местном уровне и системное поражение органов. По мере течения заболевания структура ЭИ меняется: ведущая роль переходит от активированных панкреатических ферментов к факторам следующих порядков. Наибольшая выраженность гиперферментемии характерна для 1—5-х суток от начала заболевания. Следует отметить, что для наиболее обширных поражений поджелудочной железы (тотального или субтотального панкреонекроза), как правило, не характерно наличие очень высоких уровней панкреатических ферментов в крови, так как в данном случае значительная часть активированных энзимов попадает не в системный кровоток, а в брюшную полость. Это происходит вследствие обширного повреждения тканей в области первичного очага поражения с нарушением местных биологических барьеров и сопровождается развитием ферментативного перитонита. В подобных случаях уже на ранних этапах течения ТОП основными факторами ЭИ становятся не сами активированные ферменты поджелудочной железы, а многочисленные продукты их агрессивного воздействия на окружающие ткани [8, 10].

Тактика детоксикационной терапии должна определяться индивидуально в каждом отдельном случае ТОП. При этом основными параметрами, на которые следует ориентироваться, рассматривая возможность применения того или иного метода экстракорпоральной детоксикации (ЭКД), являются выраженность клинических и лабораторных признаков ЭИ, фаза течения заболевания, состояние функции естественных органов детоксикации.

Учитывая то, что специфическим признаком ТОП является наличие ферментной токсемии, обусловливающей особенности течения острого панкреатита по сравнению с другими неотложными хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, в рамках данной статьи мы осветим вопросы применения ЭКД в ранней фазе заболевания. Необходимость использования методов эфферентной терапии в поздней фазе ТОП определяется наличием и выраженностью гнойно-септических осложнений, а показания к применению ЭКД не отличаются от таковых при непанкреатогенном абдоминальном сепсисе.

Экстракорпоральная детоксикация при тяжелом остром панкреатите

В течение нескольких последних десятилетий предпринимались попытки применения различных методов ЭКД для лечения больных острым панкреатитом. Так, с целью снижения выраженности ЭИ использовали гемосорбцию [11, 12], лимфосорбцию [13, 14], плазмаферез [15, 16], плазмосорбцию [17], гемофильтрацию [18—20], ксеноперфузию [21], ультрафиолетовое и лазерное облучение крови [22]. Сообщалось об успешном применении полуселективного сорбента «Овосорб» в ранней фазе заболевания [12]. Однако в целом большинство данных об использовании указанных методов в комплексной терапии ТОП имеет скорее историческое значение. Большая часть из перечисленных выше методов обладает существенными недостатками, к которым относятся низкая эффективность, техническая сложность выполнения, недостаточная безопасность для пациента.

В настоящее время определенное значение для клинического применения сохранили такие методы ЭКД, как плазмаферез и гемофильтрация (или гемодиафильтрация). Именно эти два метода указаны в Российских клинических рекомендациях «Диагностика и лечение острого панкреатита» (2014) [5]. Однако в условиях отсутствия значимой доказательной базы (сила рекомендаций D) остается неразрешенным вопрос о конкретных показаниях к применению ЭКД при ТОП.

Применение плазмафереза, вероятно, может быть обосновано наличием у больного ТОП выраженной гиперферментемии как одного из основных факторов развития ПОН в ранней фазе заболевания. Коллективом авторов из ФГБУ «ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко» и НИИ общей реаниматологии ФГБНУ «ФНКЦ РР» проведено исследование эффективности применения плазмафереза с объемом плазмозамещения 40—50% у больных ТОП в IA фазе заболевания [23]. При этом отмечено снижение уровня панкреатической альфа-амилазы в среднем на 38,2%, липазы — на 36,4%. Клинический эффект применения ЭКД в данном случае состоял в снижении частоты развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) на 23,4%, летальности — на 11,7% по сравнению с контрольной группой. Авторы указывают на наличие обратной зависимости между эффективностью и сроком начала применения плазмафереза для лечения ТОП. Наилучших клинических результатов удалось добиться при включении плазмафереза в 1-е сутки от начала развития ТОП. Следует отметить, что исследование имеет ряд ограничений, наиболее существенными из которых являются небольшая выборка пациентов (n=67) и отсутствие контроля частоты развития гнойно-септических осложнений в поздней фазе заболевания. При этом имеются данные о том, что применение плазмафереза в I фазе заболевания может сопровождаться увеличением частоты развития инфицированного панкреонекроза за счет иммуносупрессии вследствие неизбирательной элиминации факторов гуморального иммунитета [24].

В целом применение плазмафереза представляется более обоснованным в ранней фазе ТОП, чем использование методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) по «внепочечным» показаниям, что связано с ограниченной проницаемостью мембран стандартных гемофильтров для панкреатических ферментов. Точка отсечки данных фильтров составляет 15—20 кДа, при этом молекулярная масса патогенетически значимых ферментов находится в диапазоне 15—48 кДа. Таким образом, с одной стороны, невозможно обеспечить эффективное удаление активированных панкреатических ферментов путем применения гемофильтрации или гемодиафильтрации с использованием стандартных фильтров. С другой стороны, проведение плазмафереза при ТОП также имеет достаточно существенные ограничения, связанные с неселективностью данного метода ЭКД, необходимостью восполнения потерь альбумина дорогостоящими трансфузионными средами. Для плазмафереза характерна достаточно низкая детоксикационная эффективность, что обусловлено низким объемом плазмозамещения. Даже при использовании высокообъемного плазмафереза (плазмообмена) с объемом замещения более 50% циркулирующей плазмы не удается добиться стойкого снижения в системном кровотоке уровня среднемолекулярных факторов ЭИ, обладающих молекулярной массой от 500 до 50 000 Да, так как объем распределения данных субстратов распространяется не только на сосудистое русло (около 3 л при массе тела 70 кг), но и на интерстициальный сектор (около 11 л). Таким образом, применение плазмафереза позволяет лишь на короткое время снизить концентрацию активированных панкреатических ферментов в крови, что может быть недостаточно для предотвращения их повреждающего воздействия на системном уровне. С целью увеличения детоксикационной эффективности плазмообмена разработан метод селективной плазмофильтрации, основанный на применении плазмофильтров с ограниченной проницаемостью для альбумина за счет меньшего диаметра пор мембраны, что позволяет существенно увеличить объем плазмозамещения (до 10—15 л), сократив при этом объем вводимых растворов альбумина и свежезамороженной плазмы. Применение данного метода позволяет обеспечить более высокий клиренс среднемолекулярных факторов ЭИ, в спектр которых входят и ферменты поджелудочной железы. Еще одним преимуществом метода является отсутствие выраженного иммуносупрессивного эффекта, так как вследствие селективности операции из системного кровотока не выводятся иммуноглобулины. В современной литературе описаны случаи успешного использования селективной плазмофильтрации в комплексном лечении рабдомиолиза и фульминантного гепатита [25], однако нам не удалось обнаружить работы, посвященные применению данного метода у больных ТОП. Таким образом, в настоящий момент рассуждения о преимуществах селективной плазмофильтрации по сравнению с применением плазмафереза при ТОП носят гипотетический характер.

Следует отметить, что зарубежные авторы основным показанием к применению плазмафереза при остром панкреатите считают гипертриглицеридемию [26—28]. В ряде источников указывается на то, что включение плазмафереза в состав лечения острого панкреатита, индуцированного гипертриглицеридемией, позволяет существенно снизить уровень триглицеридов в крови и сократить сроки пребывания пациентов в стационаре, при этом убедительных данных за снижение летальности при применении плазмафереза не получено [29, 30]. Альтернативой использованию плазмафереза при лечении острого панкреатита, индуцированного гипертриглицеридемией, является применение каскадной плазмафильтрации (double filtration plasmapheresis). Данный метод позволяет селективно элиминировать из системного кровотока триглицериды без существенных потерь альбумина. Сообщается, что применение каскадной плазмофильтрации в составе комплексного лечения индуцированного гипертриглицеридемией острого панкреатита сопровождается снижением частоты развития его рецидивов и сокращением сроков стационарного лечения [31, 32].

Важным и неоднозначным вопросом является применение ЗПТ по «внепочечным» показаниям при лечении ТОП с целью снижения выраженности системной воспалительной реакции, удаления низко- и среднемолекулярных факторов ЭИ. Как правило, в качестве метода ЗПТ авторы выбирают продленную гемофильтрацию. Работы, посвященные данному аспекту, периодически публикуются в России [18, 33, 34]. И.В. Александрова и соавт. (2011) по данным проведенного клинического исследования, включившего 156 больных ТОП, продемонстрировали, что применение продолжительной гемофильтрации в ранней фазе заболевания позволяет снизить летальность в данный период с 41,5 до 21,5%. Авторы предлагают применять следующие показания к включению ЗПТ в состав интенсивной терапии ТОП в ранней фазе: тяжесть состояния, оцененная по шкале APACHE II более 12 баллов, тяжесть острого панкреатита по шкале Ranson более 6 баллов, тяжесть полиорганной недостаточности по шкале SOFA более 4 баллов, а также повреждение двух и более органов [19].

Следует отметить, что почти 100% зарубежных научных исследований, посвященных применению ЗПТ в составе комплексного лечения ТОП, данные о проведении которых можно обнаружить в международных поисковых информационных системах, выполнены в Китайской Народной Республике. Так, в 2019 г. Y. Hu и соавт. опубликовали систематический обзор и метаанализ, посвященные сопоставлению применения продленных методов ЗПТ и стандартной терапии при лечении ТОП. Авторы проанализировали публикации с 1980 по 2018 г., при этом отобрали 12 клинических исследований, 4 из которых были рандомизированными и контролируемыми. В результате проведенного метаанализа установлено, что среди пациентов, в схему лечения которых включена ЗПТ, наблюдались статистически значимо более низкие показатели сроков пребывания в отделении реанимации и летальности. При этом авторы отмечают наличие ряда существенных ограничений данного метаанализа, к которым относится тот факт, что все отобранные работы опубликованы китайскими исследователями [2].

Таким образом, к настоящему моменту нет убедительных данных, позволяющих рекомендовать рутинное применение ЗПТ по «внепочечным» показаниям к лечению пациентов с ТОП. Вероятно, применение ЗПТ может считаться оправданным в первую неделю от начала заболевания, когда на фоне течения ТОП развивается недостаточность функции почек, уже в I—II стадии острой почечной недостаточности (по KDIGO), в случае если проведение инфузионной детоксикационной терапии в полном объеме не позволяет купировать проявления ЭИ и предотвратить развитие органных дисфункций. Применение ЗПТ имеет потенциальное преимущество перед стандартной терапией при наличии ограничений к применению высокообъемной инфузии. Подобная ситуация наблюдается при развитии ОРДС, когда проведение ЗПТ становится необходимым для коррекции нарушений водно-электролитного баланса на фоне проведения массивной инфузионной терапии [35, 36]. Для проведения ЗПТ в ранней фазе заболевания, на наш взгляд, наиболее целесообразно применять режимы продленной гемофильтрации или гемодиафильтрации с использованием высокопроницаемых гемофильтров (точка отсечки — 30 кДа). Это позволяет обеспечить максимальный уровень элиминации из системного кровотока не только цитокинов, но и некоторых участвующих в патогенезе ферментов поджелудочной железы, молекулярная масса которых находится в диапазоне ниже 30 кДа: фосфолипазы A2 (15 кДа), трипсина (24 кДа), эластазы (28 кДа). В последние годы появляются публикации об успешном применении ЗПТ с использованием сверхвысокопроницаемых гемофильтров с точкой отсечки 40 кДа и выше. Высокая проницаемость данных фильтров позволяет рассчитывать на более существенный клиренс факторов ЭИ, имеющих значительную молекулярную массу, в том числе активированных панкреатических ферментов, при этом уровень альбумина крови остается стабильным. Так, в современной литературе есть данные, свидетельствующие об успешном применении указанных фильтров с целью удаления миоглобина из системного кровотока [37]. Однако нам не удалось обнаружить публикации, посвященные использованию подобных гемофильтров при проведении ЗПТ пациентам с ТОП.

В последнее время появляются публикации зарубежных авторов об успешном применении сорбции цитокинов с использованием колонок CytoSorb в составе комплексной интенсивной терапии ТОП в ранней фазе. Авторы отмечают, что использование данных колонок позволяет снизить выраженность системного воспаления и улучшить гемодинамические показатели за счет удаления из системного кровотока широкого спектра цитокинов [38, 39]. Следует отметить, что указанные работы представляют собой единичные клинические наблюдения или серии наблюдений. Более крупные исследования, направленные на изучение эффективности применения сорбции цитокинов при лечении ТОП, продолжаются в настоящее время.

Заключение

Одним из основных средств улучшения исходов тяжелого острого панкреатита является проведение адекватной детоксикационной терапии, цель которой заключается в снижении выраженности эндогенной интоксикации как ведущего патогенетического фактора развития органных дисфункций в ранней фазе заболевания. В большинстве случаев для решения данной задачи достаточно проведения инфузионной терапии в объеме не менее 40 мл на 1 кг массы тела в сутки. Однако нередкими являются клинические ситуации, когда возможность применения высокообъемной инфузии ограниченна или эффективность ее проведения снижается на фоне развивающейся недостаточности функций органов детоксикации. Наиболее частыми причинами подобных ограничений эффективности стандартной терапии являются острая почечная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, острая печеночно-клеточная недостаточность.

Исходя из данных обзора литературы и собственного клинического опыта, мы можем рекомендовать применение следующих показаний к включению методов экстракорпоральной детоксикации в состав комплексного лечения больных в ранней фазе тяжелого острого панкреатита:

1. Показания к применению плазмафереза (плазмообмена, селективной плазмофильтрации):

1.1. Сочетание выраженной ферментемии (повышения уровня панкреатической альфа-амилазы и/или липазы крови в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) и острой почечной недостаточности I стадии по KDIGO (неолигурической формы), в случае если гиперферментемия и азотемия прогрессируют в течение 12 ч после поступления пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии на фоне проведения исчерпывающего комплексного лечения.

1.2. Сочетание выраженной ферментемии (повышения уровня панкреатической альфа-амилазы и/или липазы крови в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) и гипербилирубинемии, в случае если гиперферментемия и гипербилирубинемия прогрессируют в течение 12 ч на фоне проведения исчерпывающей комплексной интенсивной терапии. Важным условием успешного применения плазмафереза в данном случае является исключение обтурации желчевыводящих путей.

1.3. Индуцированный гипертриглицеридемией острый панкреатит при уровне триглицеридов в крови 10 и более ммоль/л. В данной ситуации селективная плазмофильтрация не показана ввиду низкого клиренса триглицеридов, однако возможно применение каскадной плазмофильтрации.

2. Показания к применению гемофильтрации (гемодиафильтрации):

2.1. Острая почечная недостаточность II—III стадии (по KDIGO).

2.2. Олиго- или анурия при любой стадии острой почечной недостаточности (после устранения гиповолемии) в сочетании с острым респираторным дистресс-синдромом.

2.3. Острая почечная недостаточность I—II стадии при наличии нестабильной гемодинамики (панкреатогенного шока), несмотря на устранение гиповолемии.

Представленные рекомендации по применению методов экстракорпоральной детоксикации для лечения больных тяжелым острым панкреатитом носят ориентировочный характер. Вопрос об использовании экстракорпоральной детоксикации в ранней фазе тяжелого острого панкреатита должен решаться индивидуально с учетом данных комплексного обследования пациента, динамики течения заболевания, его осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.