Бахарев С.А.

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия

Попугаев К.А.

ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Киселев К.В.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Самойлов А.С.

ФГБУ ГНЦ «Федеральный медицинский и биохимический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия

Удалов Ю.Д.

Городская клиническая больница №40 Департамента здравоохранения Москвы

Жангазинов А.Л.

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия

Альтшулер Н.Э.

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия

Багжанов Г.И.

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия

Абудеев С.А.

ГБУЗ Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия

Петриков С.С.

ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Механизмы развития геморрагических осложнений при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации. Пилотное исследование

Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2020;(1): 25-34

Просмотров : 838

Загрузок : 28

Как цитировать

Бахарев С. А., Попугаев К. А., Киселев К. В., Самойлов А. С., Удалов Ю. Д., Жангазинов А. Л., Альтшулер Н. Э., Багжанов Г. И., Абудеев С. А., Петриков С. С. Механизмы развития геморрагических осложнений при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации. Пилотное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2020;(1):25-34.
Bakharev S A, Popugaev K A, Kiselev K V, Samoylov A S, Udalov Iu D, Zhangazinov A L, Altshuler N É, Bagzhanov G I, Abudeev C A, Petrikov S S. Mechanisms of hemorrhagic complications during extracorporeal membrane oxygenation. A pilot study. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2020;(1):25-34.
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202001125

Авторы:

Бахарев С.А.

ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, Москва, Россия

Все авторы (10)

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) представляет собой методику, используемую в практике интенсивной терапии для протезирования газообменной функции легких и/или насосной функции сердца у пациентов с дыхательной и/или сердечной дисфункцией, если другие методики их лечения и коррекции неэффективны [1]. Перфузия крови в искусственном экстракорпоральном контуре приводит к тромбоэмболическим осложнениям и предполагает достижение и поддержание терапевтической гипокоагуляции. Облигатное использование антикоагулянтных препаратов повышает риск развития геморрагических осложнений, в том числе и жизненно угрожающих кровотечений и кровоизлияний [2]. У пациентов, находящихся в критическом состоянии, еще до начала ЭКМО часто развиваются различные варианты нарушений гемостаза, которые усугубляются во время проведения ЭКМО, поэтому профилактика и коррекция ассоциированных с ЭКМО нарушений гемостаза являются актуальными и трудными задачами. Эффективность управления системой гемостаза часто определяет исход заболевания при проведении ЭКМО [3].

Лабораторные традиционные методы оценки свертывания крови системы гемостаза, как правило, позволяют оценить только отдельные составляющие системы гемостаза, что затрудняет оценку процесса коагуляции в целом [4]. Глобальные вязкостно-эластические методы оценки системы гемостаза — тромбоэластография (ТЭГ) и ротационная тромбоэластометрия (РОТЭМ) — имеют доказанные преимущества перед традиционными клоттинговыми гемостазиологическими методами [5]. ТЭГ и РОТЭМ позволяют оценить количественные и качественные изменения сгустка цельной крови, фазы образования, ретракции и лизиса сгустка крови. Анализ данных ТЭГ и РОТЭМ дает возможность точнее определить механизм нарушений гемостаза и подобрать целенаправленную терапию [6].

В настоящее время в литературе почти нет исследований, посвященных использованию параметров РОТЭМ для определения механизмов развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений и их коррекции.

Цель исследования — изучить механизмы развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических нарушений.

Материал и методы

Исследование является проспективным с ретроспективным анализом. Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1) выявить спектр и сроки развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений;

2) сравнить диагностические возможности РОТЭМ и традиционных методов оценки свертывания крови системы гемостаза для определения механизма развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений;

3) определить ограничения методики РОТЭМ и традиционных методов оценки свертывания крови системы гемостаза для выявления механизмов развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических нарушений.

Критерии включения пациентов в исследование: проведение вено-венозной (ВВ-) и вено-артериальной (ВА-) ЭКМО; возраст старше 18 лет. Критерии исключения: отсутствие мониторинга параметров РОТЭМ и традиционных методов оценки свертывания крови.

ВВ-ЭКМО выполняли при тяжелой дыхательной дисфункции, рефрактерной к проводимой интенсивной терапии, ВА-ЭКМО — при тяжелой сердечной дисфункции, не корригируемой другими методами. Принцип ведения пациентов соответствовал национальным и международным рекомендациям [7]. ЭКМО проводили, используя аппарат RotoFlow («Maquet», Германия) или Cardiohelp («Maquet», Германия). Для проведения ВВ-ЭКМО выполняли канюляцию бедренной вены (канюля 21, 23, 25 Fr) для забора неоксигенированной крови из нижней полой вены и канюляцию внутренней яремной вены справа (канюля 17, 19, 21 Fr) для возврата оксигенированной крови в правое предсердие. При ВА-ЭКМО возврат оксигенированной крови осуществляли в брюшную аорту. Для этого производили канюляцию бедренной артерии (канюля 19, 21, 23 Fr). Искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) проводили с помощью аппарата Servo-i («Maquet», Германия) или Puritan Bennett 840 («Covidien», США) в режимах и с параметрами, соответствовавшими критериям протективной вентиляции [8].

Пациентам проводили антикоагулянтную терапию нефракционированным гепарином, дозу которого подбирали под контролем активированного времени свертывания (АСТ), активированного частичного времени свертывания (АЧТВ), времени свертывания в режиме CT-INTEM (СТin). АЧТВ и АСТ контролировали не реже одного раза каждые 8 часов. Концентрацию фибриногена в плазме определяли методом по Клаусу, РОТЭМ с помощью аппарата TEG Rotem Delta («Tem Innovations GmbH», Германия) исследовали, как минимум, один раз в сутки. Ежедневно контролировали международное нормализованное соотношение (МНО), активность антитромбина III (АТ-III), протромбиновый индекс по Квику аппаратом серии CA-500 («Sysmex», Япония), клинический анализ крови — гемоанализатором XN («Sysmex», Япония), биохимический анализ крови, прокальцитониновый тест (ПКТ), а также уровень С-реактивного белка (СРБ) исследовали анализатором Mindray BS-2000M1 («Mindray», Китай).

Целевые значения мониторируемых параметров были следующими: Hb более100 г/л, тромбоциты более 80—100·109/л, АЧТВ 50—70 с, МНО 0,85—1,15, фибриноген 1,5—2 г/л, АТ-III 80—120%, протромбиновый индекс по Квику 70—130%, АСТ 130—160 с, CT-ЕXTEM (СТex) 38—79 с, CFT-ЕXTEM (CFTex) 34—159 с, MCF-ЕXTEM (MCFex) 50—72 мм, CT-INTEM (CTin) более 240 с, CFT-INTEM (CFTin) 30—110 с, MCF-INTEM (MCFin) 50—72 мм, MCF-FIBTEM (MCFfib), MCFex—MCFfib больше 30, MCEex—MCEfib больше 142.

При уровне тромбоцитов менее 80—100·109/л, снижении MCFex и нормальном уровне MCFfib, при MCFex—MCFfib менее 30, MCEex—MCEfib менее 142 производили инфузию концентрата тромбоцитов, при снижении протромбинового индекса (ПТИ) менее 60% и/или увеличении СТex более 79 с — инфузию свежезамороженной (СЗП) плазмы или введение концентрата протромбинового комплекса (КПК), при уменьшении плазменной концентрации фибриногена менее 1,5 и/или снижении MCFfib менее 7 мм производили введение криопреципитата, при EXTEM ML равном или больше 15% и APTEM ML меньше 12% — транексамовой кислоты, при снижении антитромбина АТ-III менее 60% — СЗП или концентрата АТ-III. Дозы препаратов соответствовали международным рекомендациям [9].

Геморрагические осложнения классифицированы следующим образом. По локализации — носовое кровотечение; желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК); гематурия; кровотечение из мест стояния канюль; легочное кровотечение; кровотечение в плевральную полость; интракраниальное кровоизлияние. По выраженности кровотечения — отсутствие геморрагических осложнений; клинически незначимое кровотечение (для остановки кровотечения достаточно инфильтрации мягких тканей раствором местного анестетика с вазоконстрикторными препаратами, локального охлаждения тканей, передней тампонады носа при носовом кровотечении); клинически значимое кровотечение — кровотечение, приводящее к снижению уровня гемоглобина не более чем на 20 г/л, но являющееся показанием к проведению гемостаза (хирургического или эндоскопического) или выполнения задней тампонады носа при носовом кровотечении; массивное кровотечение, приводящее к снижению гемоглобина более чем на 20 г/л и вызывающее необходимость проведения хирургического или эндоскопического гемостаза; кровоизлияние в забрюшинное пространство и интракраниальное кровоизлияние.

Статистическая обработка данных произведена с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics v 23. Поверку статистической значимости различий между группами по качественным признакам осуществляли с помощью критерия хи-квадрат (χ2). Проверку на нормальность количественных показателей осуществляли с помощью критерия Шапиро—Уилка. Чувствительность и специфичность методов определяли с помощью рок-кривых.

Представленное исследование посвящено изучению механизмов развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений. В связи с этим для статистического анализа взяты клинико-лабораторные данные первых 7 суток проведения ЭКМО. Это тот период времени, в течение которого ЭКМО проводили подавляющему большинству пациентов, вошедших в исследование, и соответственно в этот период получено наибольшее количество данных о состоянии системы гемостаза. Для проведения статистического анализа период проведения ЭКМО во всех наблюдениях разделен на 24-часовые интервалы. Каждый 24-часовой интервал начинали срезом лабораторных данных, во время которого осуществляли исследование всех мониторируемых вискоэластических и традиционных клоттинговых параметров. Таким образом, в каждом отдельном клиническом наблюдении, вошедшем в исследование, количество анализируемых срезов не превышало 7. При развитии геморрагического осложнения фиксировали срез, который непосредственно предшествовал моменту кровотечения. Для каждого среза отмечали сутки развития геморрагических осложнений от момента начала ЭКМО, что позволило сохранить временную шкалу и динамику изменений изучаемых показателей системы гемостаза.

Результаты

Лечение пациентов проводили в центре анестезиологии, реанимации, интенсивной терапии и ЭКМО ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна» ФМБА России.

В соответствии с критериями включения в исследование и исключения в исследовании участвовал 21 пациент: ВВ-ЭКМО проведена 16 пациентам, ВА-ЭКМО — 5. Причинами развития дыхательной дисфункции, при которых потребовалось проведение ВВ-ЭКМО, были внебольничная пневмония у 15 (71,4%) пациентов и нейрогенный отек легких у 1 (3,7%) пациента после аневризматического субарахноидального кровоизлияния. Причиной сердечной дисфункции, при которой потребовалось проведение ВА-ЭКМО, был острый инфаркт миокарда в 5 (23,8%) случаях. Длительность ЭКМО составила от 1 до 33 дней (в среднем 7,23±7,6 дня). Возраст пациентов составил от 23 до 84 лет (средний возраст — 48,5±15,7 года). Длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) — от 1 до 47 (19±8,5) сут (табл. 1).

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика обследованных пациентов

Среди всех зафиксированных осложнений наиболее частыми были острая почечная недостаточность — 13 (61,9%), геморрагические осложнения — 12 (57,1%) и сепсис — 10 (47,6%) случаев (табл. 2).

Таблица 2. Осложнения, развившиеся у обследованных пациентов

Запланированный дизайн исследования предполагал разделение первых 7 суток проведения ЭКМО на 24-часовые интервалы, в течение которых фиксировали развитие геморрагических осложнений и каждый из которых начинали соответствующим срезом традиционных клоттинговых и вискоэластических гемостазиологических параметров. Получено и проанализировано 116 лабораторных срезов и 24-часовых интервалов. По техническим причинам не во всех срезах лабораторных данных удавалось выполнить весь спектр запланированных традиционных клоттинговых и вискоэластических гемостазиологических параметров. В табл. 3 приведено

Таблица 3. Количество анализируемых 24-часовых клинико-лабораторных срезов с указанием количества анализированных лабораторных параметров
количество собранных гемостазиологических параметров.

Всего зафиксировано 92 случая геморрагических осложнений. Легочное кровотечение развивалось статистически значимо чаще в 59 (64,1%) случаях (p<0,05) (табл. 4).

Таблица 4. Локализация геморрагических осложнений при экстракорпоральной мембранной оксигенации

Ассоциированные с ЭКМО кровотечения чаще развивались в первые 5 суток проведения данной процедуры (рис. 1).

Рис. 1. Распределение кровотечений по времени возникновения.
Максимальное количество случаев ассоциированных с ЭКМО кровотечений зафиксировано на 2-е и 3-и сутки проведения процедуры. Клинически незначимые кровотечения развивались чаще клинически значимых кровотечений — 70 (76,1%) и 22 (23,9%) случая соответственно (рис. 2).
Рис. 2. Распределение кровотечений по выраженности.

Исследуемые пациенты разделены на две группы в зависимости от факта развития кровотечения: 1-я группа — наличие кровотечения, 2-я группа — отсутствие кровотечения. Проведен сравнительный анализ изучаемых гемостазиологических параметров у пациентов (табл. 5). Установлено, что наличие кровотечения статистически значимо ассоциировано со сниженным уровнем протромбинового индекса по Квику и тромбоцитов, с уменьшением разницы MCEex—MCEfib. Получена парадоксальная тенденция к повышению уровня фибриногена при развитии кровотечений, не достигшая статистически значимого уровня. При кровотечении MCFex был статистически значимо ниже, однако абсолютные значения этого показателя оставались в пределах референсных значений у пациентов обеих групп.

Для определения клинической значимости исследованных гемостазиологических параметров в прогнозировании вероятности развития геморрагических осложнений при проведении ЭКМО рассчитывали чувствительность и специфичность каждого показателя из числа проанализированных традиционных клоттинговых тестов и показателей РОТЭМ.

Среди всех анализируемых традиционных клоттинговых тестов (АЧТВ, МНО, протромбинового индекса по Квику, АТ-III, уровня фибриногена и содержания тромбоцитов) статистически значимо прогнозировал вероятность развития кровотечения только МНО. Только этот параметр при проведении ROC-анализа продемонстрировал площадь под кривой выше 0,5 (рис. 3).

Рис. 3. Чувствительность и специфичность клоттинговых методов.

МНО с чувствительностью 89,6% и специфичностью 55,6% прогнозировал вероятность развития кровотечения у пациента с ЭКМО в течение последующих 24 ч (см. рис. 3).

Другие традиционные клоттинговые параметры не показали статистически значимой связи с развитием ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений (площадь под кривой ниже 0,5), поэтому их чувствительность и специфичность не приведены на графике ROC-анализа.

Среди всех анализируемых параметров РОТЭМ статистическая значимость в прогнозировании вероятности развития ассоциированного с ЭКМО кровотечения в течение последующих 24 ч (площадь под кривой ROC-анализа выше 0,5) продемонстрировали MCFin, CFTex (рис. 4).

Рис. 4. Чувствительность и специфичность параметров ротационной тромбоэластометрии.
Чувствительность и специфичность MCFin — 87,6 и 53,4% соответственно, чувствительность и специфичность CFTex — 84,9 и 65,6% соответственно.

Рассчитаны чувствительность и специфичность показателей MCFex—MCFfib и MCEex—MCEfib в прогнозировании вероятности развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений: для MCFex—MCFfib — 0,37 и 0,8% соответственно, для MCЕex—MCЕfib — 0,35 и 0,79% соответственно (рис. 5).

Рис. 5. Чувствительность и специфичность параметров MCFex—MCFfib и MCEex—MCEfib.

Обсуждение

Больные, нуждающиеся в проведении ЭКМО, представляют собой одну из наиболее тяжелых категорий пациентов ОРИТ, лечение которых требует значительных технологических, человеческих и экономических ресурсов. Проведенное исследование еще раз это демонстрирует. Так, пациенты, включенные в исследование, нуждались в проведении длительной ИВЛ (от 3 до 47 сут), в длительном пребывании в ОРИТ и в клинике (от 1 до 47 сут и от 1 до 67 сут соответственно). Летальность в представленной нами популяции пациентов, которым проводили как ВВ-ЭКМО, так и ВА-ЭКМО, составила 61,9%, что соответствует данным литературы, исходя из которых смертность при ВА-ЭКМО достигает 66%, а при ВВ-ЭКМО — 58% [10, 11]. Тяжесть состояния пациентов, нуждающихся в проведении ЭКМО, и, соответственно, исход заболевания обусловлены не только основной патологией, приведшей к развитию декомпенсированной дыхательной или сердечной дисфункции, но и целым рядом осложнений. В первую очередь это инфекционно-септические, геморрагические и тромбоэмболические осложнения, приводящие к формированию органной дисфункции. Данные литературы и полученные результаты представленного исследования свидетельствуют о том, что геморрагические осложнения при проведении ЭКМО, развиваясь более чем в половине наблюдений, представляют собой актуальную клиническую проблему, вносят серьезный вклад в тяжесть состояния пациента и играют существенную роль в исходе заболевания [12, 13].

При проведении ЭКМО для пациентов, находящихся в критическом состоянии, создаются условия формирования уникального гемостазиологического статуса, при котором система гемостаза одновременно испытывает на себе многочисленные прокоагулянтные и антикоагулянтные возмущения. Наиболее важными прокоагулянтными факторами являются: многосуточный контакт крови с синтетической неэндотелиальной поверхностью контура ЭКМО, повреждение эндотелия в месте канюляции сосудов и эндотелиальная дисфункция неповрежденной сосудистой стенки биологически активными веществами, замедление кровотока между стенкой сосуда и канюлей, прокоагулянтные эффекты свободного гемоглобина, образовавшегося при разрушении эритроцитов в контуре ЭКМО, объем искусственного кровообращения в контуре ЭКМО менее 2 л/мин, развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) или гепарин-индуцированной тромбоцитопении, гиперсекреция тромбина вследствие активации нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и системы комплемента, феномен резистентности к гепарину вследствие снижения уровня АТ-III [14].

Наибольшее значение имеют следующие антикоагулянтные факторы: использование антикоагулянтных препаратов, тромбоцитопения и тромбоцитопатия, уменьшение концентрации факторов свертывания крови, в том числе фибриногена и фактора (F) XIII, феномен давления сдвига (shear stress), заключающийся в повреждении форменных элементов крови и разветвленных белковых молекул в контуре ЭКМО, приобретенный синдром Виллебранда [15].

Разовьются тромботические или геморрагические осложнения или нет, зависит от баланса или дисбаланса системы гемостаза. Тромботические и геморрагические осложнения не разовьются при условии формирования баланса между про- и антикоагулянтными факторами. Дисбаланс про- и антикоагулянтных факторов неминуемо станет причиной развития тромбозов или геморрагических осложнений. Очевидно, сама по себе методика ЭКМО является не только непосредственной причиной про- и антикоагулянтных возмущений системы гемостаза, но и в каждый конкретный момент времени проведения эта экстракорпоральная процедура обусловливает баланс или дисбаланс системы гемостаза. Проведенное исследование показало, что большинство геморрагических осложнений развивалось на 2-е и 3-и сутки проведения процедуры ЭКМО, что еще раз подчеркивает патогенетическое значение ЭКМО в развитии кровотечений. Исходя из этого, геморрагические осложнения, развивающиеся у пациентов, которым проводится ЭКМО, методологически и патогенетически правильно называть ассоциированными с ЭКМО.

На наш взгляд, главным результатом нашего исследования стало выделение из всего спектра мониторируемых гемостазиологических параметров тех показателей, изменение которых с высокой чувствительностью и специфичностью ассоциировано с развитием геморрагических осложнений в течение последующих 24 часов. Это МНО, MCFin, CFTex. Анализ патофизиологической сути этих гемостазиологических параметров позволит сформулировать обоснованную концепцию о механизмах развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений.

Среди исследованных традиционных клоттинговых тестов (это АЧТВ, протромбиновый индекс по Квику, МНО, содержание тромбоцитов, фибриногена, АТ-III и АСТ) высокая специфичность и чувствительность развития ассоциированных с ЭКМО осложнений выявлена только у МНО. Поскольку МНО является частным от реального протромбинового времени (ПВ) и стандартизованного ПВ, то только повышение уровня ПВ статистически значимо ассоциировано с развитием у пациентов геморрагических осложнений при проведении ЭКМО. С патофизиологической точки зрения ПВ отражает функциональную активность внешнего пути свертывания крови или функциональную активность, главным образом, 4 факторов свертывания крови: FVII, FX, FV и FII [16].

Все пациенты, вошедшие в исследование, получали гепарин, на фоне которого теоретически возможно удлинение МНО [17]. Однако АЧТВ и АСТ находились у нижней границы целевых значений антикоагуляции, а уровень CTin был в пределах референсных значений. Это означает, что влиянием гепарина нельзя объяснить выявленную взаимосвязь между повышенным уровнем ПВ и развитием ЭКМО-ассоциированных геморрагических осложнений. Вместе с этим снижение уровня FVII, FX, FV и FII при ЭКМО вполне вероятно вследствие целого ряда причин. Это и адсорбция этих белков в контуре ЭКМО, и феномен давления сдвига, и снижение продукции факторов печенью вследствие самых разнообразных причин [17]. Учитывая выявленную статистически значимую взаимосвязь между повышением ПВ и развитием ассоциированного с ЭКМО кровотечения в течение последующих 24 часов, можно сделать вывод, что при удлинении ПВ показано использование СЗП или КПК.

Уровень фибриногена при проведении ЭКМО, определяемый и классическим методом по Клаусу, и при помощи РОТЭМ в режимах EXTEM и FIBTEM, был в пределах референсных значений. Более того, в группе срезов, предшествующих кровотечению, уровень фибриногена был не только выше по сравнению с его уровнем в группе срезов, после которых кровотечений не развивалось, но уровень фибриногена при ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнениях парадоксально превышал нормальные значения. На первый взгляд, это противоречит существующей концепции развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений, поскольку общепринятой точкой зрения является догма, что для ЭКМО типично снижение уровня фибриногена, и принципиально важно поддерживать его уровень выше 1,5—2 г/л [18].

Вместе с тем хорошо известно, что уровень фибриногена, являющегося острофазным белком, повышается почти при всех критических состояниях [19]. Более того, есть данные о том, что при повышении уровня фибриногена у пациентов, находящихся в критическом состоянии, происходит одновременное снижение уровня FXIII. FXIII не является острофазным белком, его уровень снижается при развитии критического состояния. При исследовании уровня FXIII в плазме выявлена обратно пропорциональная зависимость между уровнями фибриногена и FXIII [20]. С этим феноменом, вероятно, и связано развитие геморрагических осложнений у пациентов в критическом состоянии, в том числе и при проведении ЭКМО, на фоне нормального или повышенного уровня фибриногена.

Тромбоциты играют чрезвычайно важную роль в адекватном функционировании системы гемостаза. Традиционным целевым уровнем тромбоцитов при проведении ЭКМО является 80—100·109/л [21]. Вместе с этим известно, что уровень тромбоцитов выше 10—20·109/л является достаточным для профилактики развития геморрагических осложнений [22]. Несмотря на то, что в нашем исследовании уровень тромбоцитов был статистически значимо ниже у пациентов с ассоциированными с ЭКМО кровотечениями, нам удавалось поддерживать целевой уровень тромбоцитов. При проведении ЭКМО у пациента, находящегося в критическом состоянии, множество факторов влияет на функцию тромбоцитов [21]. В результате возникает тромбоцитопатия, которая может стать непосредственной причиной ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений.

Оценить функцию тромбоцитов можно при помощи агрегометрии или РОТЭМ. При тромбоцитопении агрегометрия становится статистически незначимой [23]. При проведении ЭКМО, как правило, происходит уменьшение содержания тромбоцитов менее 150×10^9/л, что продемонстрировало и наше исследование. По этой причине мы оценивали функцию тромбоцитов при помощи MCFex, MCFex—MCFfib и MCEex—MCEfib.

По данным литературы, наиболее точно функцию тромбоцитов отражает разница MCEex—MCEfib и в меньшей степени — MCFex—MCFfib [24]. По нашим данным, показатели MCFex—MCFfib и MCEex—MCEfib обладают пограничной чувствительностью и специфичностью (см. рис. 5). Однако, анализ этих показателей у пациентов исследуемых групп (см. табл. 5)

Таблица 5. Гемостазиологические параметры у обследованных пациентов
демонстрирует статистически значимое различие групп по разнице MCEex—MCEfib. Этот результат соответствует мнению ведущих мировых экспертов-гемостазиологов, которые отдают предпочтение этому показателю РОТЭМ в оценке функции тромбоцитов [25].

Таким образом, для оценки функции тромбоцитарного звена гемостаза при проведении ЭКМО следует ориентироваться прежде всего на показатель MCEex—MCEfib, принимая решение о проведении трансфузии тромбоцитарной массы при его снижении ниже 142.

Еще одним чрезвычайно важным результатом проведенного исследования стало выявление высокой чувствительности и специфичности MCFin и CFTex для развития в течение последующих 24 часов ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений (см. рис. 2). Все эти параметры отражают функциональную активность тромбоцитов, фибриногена, FXIII и фактора Виллебранда [20, 23, 25].

Учитывая нормальные или повышенные уровни фибриногена, можно сделать вывод, что вероятным механизмом развития ассоциированных с ЭКМО геморрагических осложнений является дисфункция тромбоцитарного звена гемостаза, и/или дисфункция FXIII, и/или приобретенный синдром Виллебранда. Исключить дисфункцию тромбоцитов можно при помощи показателя MCEex—MCEfib. Вместе с тем исключить или подтвердить дисфункцию FXIII и/или приобретенный синдром Виллебранда в качестве причины ЭКМО-ассоциированных геморрагических осложнений трудно. Это обусловлено тем, что рутинное определение уровня FXIII и фактора Виллебранда является дорогостоящей и достаточно трудной задачей, особенно для фактора Виллебранда [24]. Определение уровня этих факторов позволило бы дифференцированно подходить к их коррекции. Однако на сегодняшний день такое определение лишено смысла, поскольку в России не зарегистрированы препараты FXIII, а коррекция как дефицита FXIII, так и фактора Виллебранда может осуществляться при помощи криопреципитата. Таким образом, при изменении CFTin, MCFin, CFTex у пациентов с ассоциированными с ЭКМО геморрагическими осложнениями или при высоком риске их развития следует использовать криопреципитат.

Представленное исследование имеет ряд ограничений, которые гипотетически могли оказать влияние на точность полученных результатов.

Во-первых, наше исследование одноцентровое. Полученные нами результаты являются достаточным основанием для проведения многоцентрового исследования с дизайном, который создан для этой работы.

Второе ограничение заключается в четкости моделирования изучаемого феномена. Цель исследования заключалась в выявлении патофизиологических механизмов развития ассоциированных с ЭКМО нарушений системы гемостаза. Однако диагностика сепсиса у пациента, находящегося в критическом состоянии, которому проводится ЭКМО, является достаточно трудной задачей, поэтому невозможно полностью исключить вероятность того, что в анализируемый материал не вошли пациенты с нарушениями системы гемостаза, ассоциированными с сепсисом.

В-третьих, дизайн нашего исследования предполагал изучение гемостаза в течение только первых 7 суток. Если длительность ВА-ЭКМО в среднем составляет 5—7 сут, то ВВ-ЭКМО стандартно проводится не менее 10—14 сут, а иногда длительность процедуры составляет несколько месяцев. Исходя из этого, представляется чрезвычайно важным изучение механизмов ассоциированных с ЭКМО кровотечений в течение длительного периода времени. При этом результаты будущих исследований могут существенно отличаться от полученных нами.

В-пятых, относительно небольшое количество пациентов, вошедших в исследование, несколько ограничивает статистическую значимость полученных данных. Однако выбранные методы статистики позволили нивелировать этот ограничивающий фактор. И, наконец, на статистическую значимость полученных результатов могло гипотетически повлиять отсутствие исследования некоторых показателей системы гемостаза во время 24-часовых срезов. Следует отметить, что при проведении статистических расчетов учитывались гемостазиологические показатели, которые определялись у пациентов в одни и те же сутки проведения ЭКМО. Это позволило исключить ситуации, когда более часто исследуемый показатель становится потенциально чувствительнее и специфичнее к факту развития кровотечения в течение последующего 24-часового интервала. По этой причине отсутствие ряда гемостазиологических параметров не повлияло на статистическую значимость полученных результатов.

Вывод

Механизм развития геморрагических осложнений, ассоциированных с проведением экстракорпоральной мембранной оксигенации, заключается в дисфункции факторов внешнего пути активации системы гемостаза, тромбоцитарного звена системы гемостаза. При управлении системой гемостаза во время проведения экстракорпоральной мембранной оксигенацией следует прежде всего ориентироваться на значения и динамику протромбинового времени, международного нормализованного отношения, разницы MCEex—MCEfib, а также уровней MCFin и CFTex.

В зависимости от этих гемостазиологических показателей следует дифференцированно использовать свежезамороженную плазму, концентрат протромбинового комплекса, тромбоцитарную массу или криопреципитат для коррекции и профилактики развития геморрагических осложнений, ассоциированных с проведением экстракорпоральной мембранной оксигенации.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.Б., К.П., К.К.

Сбор и обработка материала: С.Б., Г. Б., С.А., К.К., Н.А.

Статистическая обработка данных: С.Б., К.К.

Написание текста: С.Б., К.П.

Редактирование: А.С., Ю.У., А.Ж., С.П.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Благодарность. Авторы выражают глубокую благодарность семьям выживших и невыживших пациентов, которые боролись за жизнь наших пациентов наравне с нами и верили в лучшее сильнее нас.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Бахарев C.А. — https://orcid.org/0000-0002-6240-820X

Киселев К.В. — https://orcid.org/0000-0002-2667-6477

Самойлов А.С. — https://orcid.org/0000-0002-9739-8478

Жангазинов А.Л. — https://orcid.org/0000-0001-9180-3375

Альтшулер Н.Э. — https://orcid.org/0000-0001-5646-0055

Багжанов Г.И. — https://orcid.org/0000-0002-6040407Х

Петриков С.С. — https://orcid.org/0000-0003-3292-8789

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail