Бактерии Acinetobacter baumannii (A. baumannii) включены Всемирной организацией здравоохранения в перечень из 12 устойчивых к антибиотикам бактерий, представляющих наибольшую угрозу для здоровья человека [1]. Они входят в число 6 основных антибиотико-резистентных бактерий, занимающих лидирующее место в развитии нозокомиальных инфекций [2]. С A. baumannii связаны длительное пребывание пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и высокая летальность [3—7]. Клиническое значение возбудителя обусловлено наличием различных механизмов резистентности и способностью к выживанию в течение длительного времени в окружающей больничной среде [7—9]. Инфекции центральной нервной системы (ЦНС), вызванные данным возбудителем, являются актуальной проблемой современных отделений нейрореанимации [4, 5, 7, 10—12].

Цель исследования — установить клинические особенности, факторы неблагоприятного исхода нозокомиального менингита (НМ), вызванного A. baumannii (АБМ), и провести анализ тактики лечения пациентов с этой патологией.

Выполнено проспективное наблюдательное (неинтервенционное) когортное исследование, оценивающее развитие инфекций ЦНС у пациентов в ОРИТ за период с 01.10.2010 по 31.06.2017 г. В специальную форму в электронной истории болезни ежедневно вносили данные обо всех пациентах, находившихся в ОРИТ более 48 ч. Для диагностики НМ использовали стандартные определения случаев (CDC/NHSN Surveillance Definitions for Specific Types of Infections), разработанные Центрами по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control) [13]. Бактериологическое исследование ликвора проводили в анализаторе Bactec FX («Becton Dickinson», США). Идентификацию изолятов A. baumannii и определение их чувствительности к антибиотикам осуществляли при помощи анализатора Vitek 2 («Biomerieux», Франция). Анализ воспалительных изменений ликвора при развитии АБМ проводили по минимальной величине коэффициента глюкоза ликвора/глюкоза крови (Glu_CSF/Glu_blood) и общему количеству лейкоцитов в ликворе (цитозу ликвора). Цитоз ликвора определяли путем подсчета (микроскопии) клеток в камере Фукс—Розенталя. Биохимический анализ ликвора с определением глюкозы и лактата выполняли на анализаторе ABL 800 FLEX («Radiometer», Дания). Для оценки системных воспалительных маркеров проводили анализ общего количества лейкоцитов в периферической крови, а также уровня С-реактивного белка (CRP) на анализаторах Mythic 22 AL («Orphee», Швейцария), XT-4000i («Sysmex», Япония), Dimension Xpand Plus («Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH», Германия).

Статистический анализ данных проводили в среде для статистического программирования R (www.r-project.org, версия языка 3.5.2). Для характеристики распределений непрерывных численных величин рассчитывали средние значения и стандартные отклонения, а также медиану (Me) при невозможности принять гипотезу о нормальном распределении величин. Для отдельных величин оценивали 95% доверительный интервал (ДИ). Различия в непрерывных численных величинах для независимых выборок оценивали с помощью теста Манна—Уитни. Различия в распределениях категориальных переменных исследовали с помощью точного теста Фишера. Различия признавали статистически значимыми на уровне значимости p<0,05. График функции выживания построен по методу Каплана—Майера.

За шестилетний период зарегистрировано 2286 случаев госпитализации в ОРИТ пациентов на срок более 48 ч, у 216 из которых установлен диагноз Н.М. Общая заболеваемость НМ составила 9,45% (95% ДИ от 8,25 до 10,65%) или 4,71 случая на 1000 койко-дней для находящихся в ОРИТ пациентов с осложнениями основного заболевания. У 33 больных с НМ по результатам бактериологического посева ликвора на питательные среды выделен A. baumannii. Доля A. baumannii среди всех возбудителей НМ составила за период наблюдения в среднем 22,1%. У 23 пациентов A. baumannii был единственным возбудителем менингита. В 10 случаях обнаружена ассоциация A. baumannii с другими грамположительными или грамотрицательными возбудителями. Среди заболевших чаще встречались мужчины (60,6%). Средний возраст пациентов составлял 44,8 года; Me 46 (диапазон 1—88) лет. Все больные перенесли интракраниальные нейрохирургические вмешательства. По характеру нейрохирургической патологии в группе заболевших АБМ преобладали пациенты (75,8%) с опухолями головного мозга различной локализации. Средняя продолжительность пребывания в ОРИТ составила 48 сут; Me 44 (диапазон 6—110) сут. За период наблюдения умерли 16 (48,4%) пациентов. Это существенно превысило показатель летальности (29,2%) в целом по группе пациентов с НМ, полученный в нашем предыдущем исследовании [14]. При оценке выживаемости с использованием метода Каплана—Майера установлено, что Me выживаемости пациентов с АБМ в нашей выборке составляла 59 сут (см. рисунок).

У 21 (63,6%) пациента с АБМ из-за ликвороциркуляторных нарушений в послеоперационном периоде проведено наружное вентрикулярное дренирование (НВД). У 21 (63,6%) пациента развилась раневая ликворея. Датчик внутричерепного давления (ВЧД) интрапаренхиматозно установлен в 2 (6%) случаях. У 32 пациентов с АБМ проводили длительную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), Me 40 (диапазон 3—87) сут, 32 из 33 больных выполнили трахеостомию. Одновременно с развитием НМ регистрировали: инфекции дыхательной системы (ИДС) и инфекции системы кровотока (ИСК). ИДС выявлена у 20 (60,6%) из 33 пациентов, ИСК — у 2 (6%) больных.

Анализ воспалительных изменений ликвора. У всех 33 пациентов, заболевших менингитом, коэффициент Glu_CSF/Glublood (учитывали минимальные значения для каждого больного) был существенно ниже референсных значений (0,4). В целом по группе он не превышал 0,36; Me 0,01 (табл. 1).

Системные воспалительные маркеры. Общий лейкоцитоз в периферической крови с превышением числа лейкоцитов выше референсных значений (10⋅10³/мкл) наблюдался у 28 (85%) из 33 пациентов. В среднем по группе он составлял 15,9 (диапазон 5,0—41,0)⋅10³/мкл. CRP повышен (более 5 мг/л) у 32 (97%) из 33 больных, составив в среднем 167 мг/л (см. табл. 1). Во всех случаях манифестация менингита сопровождалась повышением температуры тела выше 38,0 °С.

В качестве дополнительного диагностического критерия мы оценили частоту развития гипонатриемии: она встречалась в 51,5% наблюдений.

Клиническая манифестация менингита. Во всех случаях манифестация менингита сопровождалась повышением температуры тела выше 38,0 °С. У 12 (36,4%) из 33 больных не было выраженной отрицательной динамики неврологического статуса, но эти пациенты характеризовались нарушением сознания до развития АБМ. У 19 (57,6%) больных развитие менингита сопровождалось появлением неврологической симптоматики: у 12 пациентов — угнетением сознания вплоть до оглушения и комы, у 4 — эпизодами психомоторного возбуждения, у 3 — развитием вегетативной реакции с генерализованным тремором. У одного пациента на фоне манифестации АБМ развились судороги. Появление изолированной менингеальной симптоматики выявлено у 2 (6%) больных.

Сравнение показателей у пациентов с положительным и отрицательным исходом. Для пациентов, у которых впоследствии наступил летальный исход, характерны следующие показатели: более выраженное снижение глюкозы ликвора, выраженное нарастание в крови уровня системных воспалительных маркеров (CRP, общего лейкоцитоза), больший неврологический дефицит до развития АБМ, однако данные различия статистически незначимы. В группе умерших от АБМ больных НВД применяли статистически значимо чаще (p<0,01) (см. табл. 1).

Характеристика штаммов A. baumannii, выделенных из ликвора. Тестирование чувствительности выделенных из ликвора микроорганизмов к антимикробным препаратам проводилось согласно принятым EUCAST критериям определения чувствительности Acinetobacter spp. [15]. У всех 33 больных с АБМ определялась чувствительность ликворных штаммов A. baumannii к карбапенемам, у 18 пациентов определена чувствительность возбудителя к колистину, и у 23 — к тигециклину. У 25 (75,76%) из 33 пациентов A. baumannii обнаружена резистентность к карбапенемам (CPR) с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) более 16 мг/л.

К колистину A. baumannii были чувствительны 17 больных (МИК 0,5—2 мг/л), исключение составила 1 пациентка, имевшая в ликворе резистентные к колистину возбудители (МИК 16 мг/л). В отношении тигециклина EUCAST не установлен диапазон МИК ввиду недостатка имеющихся данных о лечении заболеваний, вызванных A. baumannii, с помощью данного антибиотика [15]. В 20 из 23 случаев ликворные штаммы A. baumannii чувствительны к тигециклину согласно показателям анализатора Vitek 2 (МИК 0,5—2 мг/л), в 3 случаях выявлена промежуточная чувствительность (МИК 4 мг/л). При сравнении летальности у пациентов с АБМ в зависимости от выделения CPR штаммов A. baumannii статистически значимых различий не получено (р>0,05 по критерию χ²).

Длительность персистенции микроорганизма в ликворе оценивали в днях: за первый день принимали 1-й день роста патогена в пробе ликвора, за последний — 1-й день, когда в пробе ликвора отсутствовал рост A. baumannii. Длительность высева возбудителя из ликвора в группе АБМ составляла в среднем 7,9±9 сут; Me 5 (3; 8), диапазон 1—42. При сравнительном анализе длительности роста между группами больных с CPR АБМ и менингитом, вызванным чувствительными к карбапенемам A. baumannii, статистически значимых различий не выявлено. Таким образом, основными характеристиками штаммов A. baumannii, выделенных из ликвора, были резистентность к карбапенемам и чувствительность к колистину.

Тактика лечения. Всем пациентам с АБМ проводили системную антибактериальную терапию. Стартовая эмпирическая терапия во всех случаях представлена комбинацией карбапенемов (меропенема) и ванкомицина (2000 мг/сут) или линезолида (1200 мг/сут). Меропенем применяли в максимальной принятой суточной дозе (6,0 г) в виде пролонгированной 3-часовой инфузии. Через 3—4 дня, после получения данных о верификации возбудителя и его чувствительности к антибиотикам, проводили коррекцию терапии с учетом чувствительности A. baumannii к антимикробным препаратам. Целенаправленная терапия АБМ у всех 33 пациентов также включала меропенем. Комбинацию карбапенемов с антибиотиками другого класса системно применяли у 30 (91%) больных с учетом профиля чувствительности и клинической ситуации: с цефоперазоном-сульбактамом, амикацином, тигециклином. Антибиотики назначали только внутривенно 15 (45,5%) из 33 больных с АБМ. У 18 (54,5%) пациентов системную антибактериальную терапию сочетали с введением антибиотиков в ликвор: интравентрикулярно, при наличии дренажа в желудочковой системе, интратекально при наличии люмбального дренажа или путем проведения регулярных люмбальных пункций. В ликворе у 14 из 18 больных обнаружены CPR A. baumannii (14 случаев), у 4 из 18 — чувствительные к карбапенемам штаммы. Решение о сочетании системной антибактериальной терапии и введении антибиотиков в ликвор принималось на основании консилиума специалистов с участием лечащих нейрохирургов, анестезиологов-реаниматологов и госпитального эпидемиолога. Значительную роль в принятии решения играли: профиль резистентности A. baumannii к карбапенемам, выраженность воспалительных изменений ликвора, уровень системных воспалительных маркеров крови, наличие сопутствующей органной дисфункции. Среди используемых для местной терапии антибиотиков превалировал колистиметат натрия, его применяли у 13 из 18 больных; 3 пациентам в ликвор вводили амикацин, 2 — полимиксин В. Ориентировочные дозы препаратов для интравентрикулярного применения определяли на основании рекомендаций Американского общества инфекционных болезней (IDSA) [16, 17]. При сравнении длительности высева микроорганизма из ликвора в зависимости от способа введения антибиотиков не было статистически значимых различий между показателями у больных, получавших комбинированную терапию (сочетание системной антибактериальной терапии с введением антибиотиков в ликвор), и у пациентов, получавших антибиотики только внутривенно (р>0,05 по U-критерию Манна—Уитни). В группе больных (n=18), получавших комбинированную терапию, умерли 6 (33,3%) человек, в группе (n=15), получавших только внутривенную терапию, — 10 (66,7%) пациентов. Но статистически значимой разницы между этими величинами не было. При сравнении способа введения антибиотиков и исхода заболевания выяснено, что в группе больных с отрицательным исходом чаще использовали внутривенную терапию, реже — ее комбинацию с введением антибактериальных препаратов в ликвор, однако статистически значимых различий в показателях также не получено. При сравнительном анализе длительности высева A. baumannii из ликвора в зависимости от исхода статистически значимых различий между показателями у выживших и умерших больных с АБМ также не было. Распределение пациентов с учетом способа введения антибиотиков, их комбинации, длительности высева A. baumannii из ликвора в зависимости от исхода НМ представлено в табл. 2.

Длительность терапии у пациентов с менингитом зависела от сроков стерилизации ликвора, динамики воспалительных маркеров ликвора, периферической крови, а также регресса клинических проявлений, и составляла в среднем 22,8±15,2 сут, Me 24. При сравнении длительности лечения АБМ в зависимости от резистентности статистически значимых различий в показателях не выявлено: в случае CPR штаммов A. baumannii терапия продолжалась в среднем 23,2±16,9 сут, Me 22, в случае чувствительных штаммов — 21,5±8,7 сут, Me 25 сут.

Инфекции, вызванные A. baumannii, отличаются крайне высокой атрибутивной летальностью у пациентов ОРИТ. При менингитах данной этиологии после нейрохирургических вмешательств смертность может достигать 71% [3, 5, 18]. Мы получили показатель летальности 48%, что соответствует данным литературы и существенно превышает показатель летальности в целом по группе пациентов с НМ, полученный в нашем предыдущем исследовании, который составлял 29,2% [14]. Доля A. baumannii среди всех возбудителей нозокомиальных менингитов по годам за 6-летний период составила в среднем 22,1±6,6%. Пациенты с верифицированным АБМ характеризовались длительным пребыванием в ОРИТ (средняя продолжительность примерно 48 сут), Me выживаемости в нашей выборке равна 59 сут. Манифестация АБМ сопровождалась, в первую очередь, выраженными воспалительными изменениями ликвора: высоким нейтрофильным цитозом, эпизодами значительного снижения глюкозы в ликворе вплоть до ее отсутствия у 45%, угнетением сознания до уровня оглушения и комы. Отмечены нарастание уровня системных воспалительных маркеров крови (общего лейкоцитоза, CRP) и развитие гипонатриемии у 51,5% больных. Указанные критерии, по данным литературы, характерны для АМБ [4, 19]. При этом больные, находящиеся в ОРИТ, отличаются сложностью в верификации НМ, так как на фоне седации и проведения ИВЛ трудно оценивать динамику неврологического статуса, интерпретировать лихорадку и ряд воспалительных маркеров [19—21].

При сравнительном анализе данных обследования выживших и умерших пациентов у больных из группы впоследствии умерших исходно отмечены более выраженное нарушение сознания, снижение уровня глюкозы ликвора и нарастание уровня маркеров системной воспалительной реакции, однако указанные различия статистически не значимы, возможно, по причине небольшого количества наблюдений. В группе впоследствии умерших больных с АБМ НВД применяли статистически значимо чаще. По данным различных авторов, для развития АБМ характерны все установленные факторы риска развития НМ: ликворея, сопутствующая инфекция хирургической раны, большая продолжительность операций и необходимость повторного вмешательства, длительное НВД [4, 6, 14, 22].

Вместе с тем для оценки вклада каждого фактора риска в развитие АБМ необходимо сравнение с группой пациентов с НМ другой этиологии. У 75,76% больных с АБМ из ликвора выделены CPR штаммы A. baumannii, однако статистически значимого повышения летальности на этом фоне не было, что может быть связано с небольшим числом наблюдений или с наличием других факторов, влияющих на исход менингита. Стартовая терапия во всех случаях представлена комбинацией карбапенема (меропенема) и ванкомицина или линезолида в максимальной суточной дозе, что согласуется с рекомендациями по эмпирической терапии НМ [4, 6, 17, 23, 24]. Этиотропная терапия у всех пациентов сохраняла в своем составе антибиотик карбапенемового ряда, который в 3 случаях использовали в качестве монотерапии, а у 30 (91%) больных сочетали с введением цефоперазона сульбактама, амикацина, тигециклина. Статистически значимых различий в частоте неблагоприятного исхода АБМ при использовании системной монотерапии карбапенемом или его комбинации с другими антибиотиками не получено. Использование комбинированной внутривенной антибактериальной терапии считается наиболее адекватным и эффективным подходом для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, хотя наличие CPR штаммов существенно ограничивает арсенал антибактериальных средств [7, 12, 19, 25, 26]. У 54,5% системную антибактериальную терапию сочетали с введением антибиотиков в ликвор, чаще всего применяли колистимитат натрия (колистин). Дополнение системной антибактериальной терапии местным введением антибиотиков в ликвор, по данным литературы, позволяет достичь эффективной концентрации препарата в ЦНС [4, 12, 19, 27—31].

Интратекальное или интравентрикулярное применение антибиотиков принято как компонент антимикробной терапии на основании последних рекомендаций по лечению НМ [17, 23]. В нашем исследовании длительность высева микроорганизмов из ликвора не зависела от способа введения антибиотиков и составляла 5 сут (Me). Летальность в группе больных, получавших комбинированную терапию АБМ, была в 2 раза ниже, чем у пациентов, получавших антибиотики только внутривенно. Но статистически значимых различий между этими величинами не было. В группе впоследствии умерших больных чаще использовали внутривенную антибактериальную терапию, реже — ее комбинацию с введением в ликвор, однако статистически значимых различий с показателями группы выживших пациентов не отмечено. Для подтверждения или опровержения этих результатов требуются дополнительные исследования и увеличение числа наблюдений. Длительность лечения составляла в среднем 22,8±15,2 сут, что соответствует последним рекомендациям по проведению терапии менингитов, вызванных грамотрицательными бактериями [17], и не зависела от CPR A. baumannii.

Нозокомиальные менингиты, вызванные Acinetobacter baumannii, являются причиной высокой атрибутивной летальности и длительного пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии. На первый план в диагностике нозокомиальных менингитов, вызванных Acinetobacter baumannii, у нейрореанимационных больных выходят выраженные воспалительные изменения в ликворе (высокий нейтрофильный цитоз, снижение уровня глюкозы в ликворе), лихорадка, а также угнетение сознания. Умершие впоследствии больные исходно имели более выраженные нарушения сознания, более значимое снижение уровня глюкозы в ликворе, большее нарастание уровня системных воспалительных маркеров крови, однако указанные различия с показателями выживших пациентов статистически незначимы, возможно, по причине небольшого числа наблюдений. В группе умерших впоследствии больных менингитом, вызванным Acinetobacter baumannii, наружный вентрикулярный дренаж применяли статистически значимо чаще. Особенностью нозокомиальных менингитов, вызванных Acinetobacter baumannii, является высокая частота выявления резистентных к карбапенемам штаммов Acinetobacter baumannii, что обусловливает трудности в антибактериальной терапии. В лечебной тактике представляется целесообразной стартовая терапия с максимальной дозой карбапенемов, которую необходимо сохранять в составе последующей этиотропной антибактериальной терапии. Учитывая согласованное мнение экспертов, дополнение системной антибактериальной терапии введением антибиотиков интравентрикулярно или эндолюмбально может быть использовано как компонент антимикробной терапии нозокомиальных менингитов, вызванных Acinetobacter baumannii. Для полноценной эрадикации Acinetobacter baumannii из ликвора необходимо продолжительное лечение.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts interest.