Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Белоцерковский Б.З.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
Больница Святителя Алексия, Москва, Россия

Проценко Д.Н.

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» ДЗМ, Москва, Россия;
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Гельфанд Е.Б.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Антибактериальная терапия нозокомиальной пневмонии в эпоху роста резистентностик карбапенемам

Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2018;(5): 22‑35

Просмотров : 2431

Загрузок : 147

Как цитировать

Белоцерковский Б.З., Проценко Д.Н., Гельфанд Е.Б. Антибактериальная терапия нозокомиальной пневмонии в эпоху роста резистентностик карбапенемам. Анестезиология и реаниматология. 2018;(5):22‑35.
Belotserkovskiy BZ, Protsenko DN, Gelfand EB. Antimicrobial therapy of nosocomial pneumonia in era of growth of resistance to carbapenems. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology. 2018;(5):22‑35. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201805122

Авторы:

Белоцерковский Б.З.

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
Больница Святителя Алексия, Москва, Россия

Все авторы (3)

a:2:{s:4:"TEXT";s:91755:"

Нозокомиальная пневмония (НП), несмотря на проведение профилактических мероприятий, остается наиболее распространенным инфекционным осложнением у пациентов в критических состояниях. Более половины всех антибиотиков в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) назначают именно по поводу НП [1]. Развитие Н.П. существенно увеличивает длительность и стоимость лечения в стационаре. Летальность пациентов с НП, по разным оценкам, составляет от 20 до 60% [2]. Риск развития НП при проведении инвазивной респираторной поддержки увеличивается в 6—20 раз. Заболеваемость Н.П. на фоне искусственной вентиляции легких (НПИВЛ) не имеет отчетливой тенденции к снижению и превышает в Европе 18 случаев на 1000 дней респираторной поддержки [3, 4].

В последнее десятилетие отмечен значительный рост устойчивости возбудителей НП к антимикробным препаратам, что усложняет выбор адекватного режима эмпирического лечения. Установлено, что инфицирование полирезистентными возбудителями независимо связано с неэффективностью стартовой антимикробной терапии, поскольку назначаемые в рутинной практике препараты не преодолевают устойчивость микроорганизмов [5]. В настоящем обзоре будет проведен анализ современных особенностей этиологии НП, а также предложены доступные на сегодняшний день способы преодоления наиболее распространенных механизмов антибиотикорезистентности.

Микробиологическая структура нозокомиальной пневмонии во втором десятилетии XXI века

В табл. 1 представлены

Таблица 1. Частота выделения различных возбудителей НП в РФ (2013—2014 гг.) [6] Примечание. *— По современной классификации.
сведения об этиологии НП в стационарах Российской Федерации, полученные в 2013—2014 гг. в рамках Национальной программы мониторинга антибиотикорезистентности, которую проводит НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского государственного медицинского университета и Межрегиональная ассоциация клинических микробиологов и антимикробных химиотерапевтов (МАКМАХ) [6].

Наиболее часто НП в российских стационарах вызывают аэробные грамотрицательные бактерии-представители порядка Enterobacterales и неферментирующие грамотрицательные бактерии (A. baumannii и P. aeruginosa). Ведущим возбудителем НП в большинстве отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Российской Федерации является K. pneumoniae. Другие энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., S. marcescens, M. morganii, C. freundii) вызывают НП реже. Доля S. aureus в этиологическом спектре НП составляет 7,4%. Пневмококки и H. ifluenzae могут играть определенную этиологическую роль при так называемой «ранней», т. е. развивающейся в первые 4 сут госпитализации, НП у пациентов без факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями.

По нашим данным, доля K. pneumoniae среди всех выделенных энтеробактерий составляет 72,2%, Proteus spp. — 10,9%, E. coli — 8,9%, Enterobacter spp. — 2,4%, Serratia marcescens — 1,0%, других энтеробактерий — 4,6%.

Достаточно часто НП имеет полимикробную этиологию, что обычно наблюдают у взрослых больных с острым респираторным дистресс-синдромом.

НП, вызванная анаэробами, может быть следствием аспирации у неинтубированных пациентов, однако редко встречается у больных с НПИВЛ. Legionella pneumophila может играть роль возбудителя НП у пациентов с иммунодефицитными состояниями, в частности, после трансплантации органов.

Следует подчеркнуть, что микробиологическая структура НП имеет свои особенности в различных регионах мира. Если в российских ОРИТ преобладают энтеробактрии, прежде всего K. pneumoniae, то ведущим возбудителем НП в Испании, Франции, Бельгии, Ирландии и США является S. aureus, в Италии и Португалии — P. aeruginosa, в Греции и Турции — A. baumannii, в Германии — E. coli [3, 7]. Различия микробного пейзажа в регионах и отдельных центрах диктуют необходимость тщательного локального микробиологического мониторинга, результаты которого следует учитывать при составлении формуляров и протоколов антимикробной терапии (АМТ).

Чувствительность основных возбудителей нозокомиальной пневмонии к антимикробным препаратам

Рост устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций к антибиотикам представляет собой серьезную проблему во всех странах мира. Микроорганизмы, наиболее часто вызывающие НП в Российской Федерации (K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa), отнесены Всемирной организацией здравоохранения к возбудителям с максимальной приоритетностью в плане разработки способов преодоления их устойчивости к антибиотикам. Установлено, что выделение полирезистентных возбудителей является независимым предиктором назначения неадекватной стартовой терапии и ухудшает прогноз [8].

Приведенные ниже данные (табл. 2-5)

Таблица 2. Чувствительность изолятов энтеробактерий-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9] Примечание. *— Информация о чувствительности энтеробактерий к колистиметату натрия приводится в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6].
Таблица 3. Чувствительность изолятов A. baumannii-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9] Примечание. *— Информация о чувствительности A. baumannii к колистиметату натрия приводится в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6].
Таблица 4. Чувствительность изолятов P. aeruginosa-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9] Примечание. *— Информация о чувствительности псевдомонад к колистиметату натрия приводится в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6]
Таблица 5. Чувствительность изолятов S. aureus-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг. [9]
о чувствительности основных возбудителей НП в Российской Федерации отражают результаты проспективных многоцентровых эпидемиологических исследований антибиотикорезистентности, проводимых НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского государственного медицинского университета и МАКМАХ. Информация доступна на онлайн платформе анализа данных резистентности к антимикробным препаратам (АМП) в России AMRmap [9].

Современные критерии интерпретации для тигециклина и цефоперазона/сульбактама отсутствуют. Для ориентировочной оценки чувствительности возможно использование эпидемиологических точек отсечения: МПК50 и МПК90 тигециклина 2 и 8 мкг/мл соответственно, МПК50 и МПК90 цефоперазона/сульбактама 32 и 64 мкг/мл соответственно.

Современные критерии интерпретации для фосфомицина отсутствуют. Для ориентировочной оценки чувствительности возможно использование эпидемиологических точек отсечения: МПК50 и МПК90 фосфомицина 128 и 512 мкг/мл соответственно.

Результаты общероссийских исследований свидетельствуют о неуклонном росте устойчивости энтеробактерий-возбудителей НП к незащищенным цефалоспоринам за счет продукции β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) [10]. В настоящее время частота выработки БЛРС нозокомиальными возбудителями в РФ достигла такого уровня, что рассматривать незащищенные цефалоспорины в качестве препаратов для стартовой эмпирической терапии НП у подавляющего большинства пациентов не представляется возможным. Это касается и фторхинолонов, к которым продуценты БЛРС обычно также устойчивы.

Наиболее серьезные опасения вызывает снижение чувствительности энтеробактерий-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей к карбапенемам. Выделяют три основных механизма нечувствительности грамотрицательных возбудителей к β-лактамам, в том числе к карбапенемам: ферментная инактивация, снижение проницаемости наружной мембраны за счет модификации пориновых каналов и активное выведение препарата из клетки (эффлюкс). Установлено, что устойчивость вследствие дефектов пориновых каналов нестабильна и не передается горизонтально, а дефектные штаммы имеют сниженную способность к выживанию и размножению. Важно, что нечувствительные к карбапенемам за счет дефектов пориновых каналов штаммы обычно чувствительны к антибиотикам других классов.

К наиболее негативной тенденции второго десятилетия XXI века следует отнести появление и распространение в России устойчивости к карбапенемам, связанной с продукцией различных карбапенемаз. Ведущие возбудители НП в РФ K. pneumoniae способны сохранять и получать подвижные генетические элементы (плазмиды), кодирующие синтез БЛРС и карбапенемаз, и являются их основным резервуаром. Клебсиеллы обладают выраженной способностью к клональному распространению в медицинских учреждениях. Важную роль в нозокомиальной передаче клебсиелл играет перекрестное инфицирование, при этом промежуточным резервуаром служат различные объекты внешней среды, а также контаминированные руки и перчатки медицинского персонала.

Первая публикация об обнаружении в России штамма K. pneumoniae — продуцента сериновой карбапенемазы класса D OXA-48, увидела свет в 2012 г. [11]. Вскоре сообщили о выделении в одном из многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга штамма K. pneumoniae, продуцирующего карбапенемазу NDM типа [12]. В последующие годы вспышки внутрибольничных инфекций, вызванных продуцентами карбапенемаз, регистрировали с возрастающей частотой [13], а в настоящее время нечувствительность нозокомиальных штаммов клебсиелл к карбапенемам в некоторых ОРИТ Российской Федерации составляет 30—40% [9].

В табл. 6 представлена

Таблица 6. Разнообразие типов карбапенемаз энтеробактерий-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2006—2018 гг. [9]
информация о разнообразии типов карбапенемаз, продуцируемых энтеробактериями-возбудителями нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенными в Российской Федерации в 2006—2018 гг. [9].

Таким образом, наиболее распространенным механизмом устойчивости энтеробактерий к карбапенемам в Российской Федерации в настоящее время является продукция сериновых карбапенемаз молекулярного класса D типа OXA-48. Сходная ситуация характерна для Турции и Северной Африки, в то время как устойчивые к карбапенемам энтеробактерии, выделенные в Северной и Южной Америке, Италии, Греции, Израиле и Китае, с наибольшей частотой продуцируют КРС-карбапенемазы молекулярного класса А. На Индийском субконтиненте, на Балканах и Ближнем Востоке наиболее распространены NDM-карбапенемазы (металло-β-лактамазы молекулярного класса В). Характерные для российских стационаров продуценты карбапенемаз ОХА-48, не вырабатывающие другие β-лактамазы¸ сохраняют чувствительность к цефалоспоринам широкого спектра. Ситуация осложняется тем, что в подавляющем большинстве случаев продукция ОХА-48 энтеробактериями бывает ассоциирована с выработкой БЛРС и/или нарушением проницаемости, что делает микроорганизмы нечувствительными не только к карбапенемам, но и к цефалоспоринам, а также к фторхинолонам и аминогликозидам.

Pseudomonas aeruginosa обладает способностью развития резистентности ко всем имеющимся в клинической практике АМП, причем устойчивость может формироваться и в процессе лечения, особенно при монотерапии. Чувствительность псевдомонад-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации, к меропенему в последние годы не превышает 30%, пиперациллину/тазобактаму и ципрофлоксацину — 40%, цефепиму и амикацину — 50% [6].

В табл. 7 представлены сведения о продукции карбапенемаз различных классов выделенными в Российской Федерации штаммами P. aeruginosa-возбудителями нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей [9].

Наиболее часто продуцируемые нозокомиальными штаммами псевдомонад карбапенемазы VIM, а также IMP-карбапенемазы, по химической структуре относятся к металло-β-лактамазам (МБЛ) (молекулярный класс В), карбапенемазы GES-5 являются сериновыми β-лактамазами класса А.

Необходимо отметить, что синегнойная палочка весьма часто демонстрирует устойчивость к карбапенемам за счет не связанных с продукцией β-лактамаз механизмов [14], т. е. активного эффлюкса и нарушения проницаемости клеточной мембраны. Так, лишь 13 из 38 выделенных нами в 2015—2018 гг. штаммов P. aeruginosa продуцировали VIM-2 металло-β-лактамазу, а у 18 изолятов продукция каких-либо β-лактамаз не обнаружена.

Практически все нечувствительные к карбапенемам ацинетобактеры вырабатывают карбапенемазы [15]. Синтез оксациллиназы ОХА-51 без выраженной карбапенемазной активности является видовым признаком A. baumannii. Устойчивость к карбапенемам наиболее часто обусловлена продукцией сериновых карбапенемаз класса D ОХА-23 и ОХА-24/40 (44,4 и 54,9% выделенных в Российской Федерации штаммов соответственно) (табл. 8)

Таблица 8. Разнообразие карбапенемаз A. baumannii-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2006—2018 гг. [9]
[9].

Единственный грамположительный возбудитель, играющий заметную роль при НП — S. aureus, демонстрирует нечувствительность к оксациллину в 30% случаев [6]. В некоторых центрах устойчивость золотистого стафилококка к β-лактамам значительно превышает этот показатель. В распоряжении российских клиницистов есть 3 антибиотика, активные in vitro в отношении 100% выделенных штаммов S. aureus [16] и зарегистрированные по показанию «Нозокомиальная пневмония». Это линезолид, ванкомицин и телаванцин. Рандомизированные контролируемые исследования не выявили превосходства кого-либо из них в плане клинической эффективности [17—19], однако линезолид и телаванцин обладают определенными фармакокинетическими преимуществами. Телаванцин сохраняет активность в отношении штаммов S. aureus с пограничными значениями МПК (>1 мкг/мл), когда применение ванкомицина субоптимально. Линезолид лучше по сравнению с ванкомицином проникает в легочную ткань, однако не создает достаточной концентрации в плазме, что затрудняет лечение пациентов с пневмонией, осложненной бактериемией. За рубежом выделены устойчивые к линезолиду штаммы золотистого стафилококка [20]. Применение каждого из препаратов с активностью в отношении MRSA сопряжено с известными ограничениями в плане безопасности. Окончательный выбор режима терапии НП грамположительной этиологии у конкретного пациента следует делать с учетом сопутствующих заболеваний, патологии эфферентных органов, системы свертывания крови, перечня одновременно назначаемых лекарственных средств, а также минимальной подавляющей концентрации (МПК) выделенного возбудителя.

Подводя итог сказанному выше, можно отметить, что в конце второго десятилетия XXI века монотерапия карбапенемами не является столь же надежным режимом эмпирического лечения НП, как это было 10—15 лет тому назад. Особенно серьезные сомнения в клинической эффективности карбапенемов возникают при назначении АМТ пациентам ОРИТ с большим сроком госпитализации, у которых повышен риск инфицирования полирезистентными возбудителями. Рост устойчивости грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей к карбапенемам побудил к поиску путей повышения эффективности АМТ и синтезу новых молекул, преодолевающих основные механизмы резистентности ведущих патогенов.

Способы преодоления устойчивости грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей к карбапенемам

Лечение инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими карбапенемазы и не вырабатывающими БЛРС

Изредка можно наблюдать изолированную продукцию энтеробактериями карбапенемазы ОХА-48. В табл. 9 представлены

Таблица 9. Фенотипы резистентности клебсиелл-продуцентов ОХА-48 и ОХА-48 в сочетании с выработкой БЛРС (собственное наблюдение)
фенотипы резистентности клебсиелл-продуцентов ОХА-48 и ОХА-48 в сочетании с выработкой БЛРС (собственное наблюдение). Для клебсиелл-продуцентов ОХА-48 МПК цефалоспоринов III—IV поколений ниже этого показателя для штаммов, вырабатывающих как карбапенемазу ОХА-48, так и БЛРС.

В случаях инфицирования энтеробактериями, синтезирующими карбапенемазу ОХА-48 и не вырабатывающими БЛРС, клинический и микробиологический эффекты могут быть достигнуты при назначении цефалоспоринов широкого спектра, в первую очередь цефтазидима.

Применение не-β-лактамных препаратов

Зарубежные руководства при обсуждении лечения нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, вызванных карбапенеморезистентной грамотрицательной флорой, делают акцент на использовании полимиксинов, причем в некоторых случаях при НП предлагают сочетание их внутривенной и ингаляционной форм [21]. Основанием для такого подхода служит высокая активность полимиксинов in vitro в отношении большинства грамотрицательных возбудителей, в том числе устойчивых к карбапенемам. Механизм действия полимиксинов заключается в присоединении катионного пептида к отрицательно заряженному липополисахариду грамотрицательной клетки, приводящем к дестабилизации мембраны и гибели бактерии. Спектр бактерицидной активности полимиксинов весьма широк и включает большинство энтеробактерий (K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp.), в том числе штаммы, продуцирующие БЛРС и карбапенемазы всех молекулярных классов, а также полирезистентные P. aeruginosa и A. baumannii. Чувствительность нозокомиальных штаммов энтеробактерий к полимиксинам в последние годы в России составляет 77,7% [10], P. aeruginosa — 97,6% [14], A. baumannii — 98% [15]. Природно устойчивыми к полимиксинам являются протеи, серрации, морганеллы, провиденции, буркхолдерии, все грамположительные микроорганизмы и большинство анаэробов.

К ограничениям полимиксинов следует отнести эффективность лишь высоких, потенциально нефро- и нейротоксичных доз, недостаточную пенетрацию в ткань легких при внутривенном введении, риск суперинфицирования устойчивыми возбудителями и возможность развития резистентности в процессе лечения.

A. Michalopoulos и M. Falagas [22] наблюдали 258 пациентов ОРИТ, инфицированных грамотрицательными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью. Основными показаниями для АМТ были НП и бактериемия. Клиническое излечение отметили у 79% больных, развитие нефротоксического эффекта — в 10% случаев. Исследователи сравнили результаты лечения при назначении различных доз колистина. Летальность получавших 9 млн ЕД препарата в сутки составила 21,7%, 6 млн. ЕД — 27,8%, 3 млн ЕД — 38,6% (различие с дозой 9 млн/сут статистически значимо, р=0,0011).

L. Dalfino и соавт. [23] включили в проспективное исследование 28 больных с сепсисом и септическим шоком, вызванным устойчивыми к карбапенемам, но чувствительными к колистину возбудителями. В 35,7% случаев колистин назначали по поводу НПИВЛ, в 67,3% — в связи с бактериемией. Доли K. pneumoniae и A. baumannii в микробиологической структуре инфекций были одинаковыми и составили 46,4% для каждого возбудителя, P. aeruginosa выделили в 7,2% случаев. Колистин назначали в нагрузочной дозе 9 млн ЕД, затем лечение продолжали в режиме 4,5 млн ЕД 2 раза в сутки. Клиническое излечение было достигнуто у 82% больных, однако у 17,8% развилось острое повреждение почек.

Рекомендации IDSA 2016 г. констатируют, что в некоторых ОРИТ возбудители, чувствительные только к полимиксинам, вызывают более 20% пневмоний грамотрицательной этиологии. В таких условиях включение полимиксинов в схемы эмпирической терапии может повысить ее адекватность, однако неизвестно, как это повлияет на устойчивость возбудителей к этой группе антибиотиков и на отдаленные результаты лечения. Авторы рекомендаций IDSA 2016 г. [21] отмечают, что чрезмерно широкое применение полимиксинов чревато утратой ими нынешней позиции препаратов последнего выбора при грамотрицательных инфекциях.

Тигециклин, являющийся по химической структуре глицилциклином, нарушает синтез белка бактериальной клеткой за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом. Препарат преодолевает такие механизмы резистентности, как активное выведение препарата из клетки и устойчивость рибосомальных белков, которые инактивируют «старые» тетрациклины. Тигециклин активен in vitro в отношении грамположительных возбудителей, включая метициллин- и ванкомицинрезистентные штаммы, действует на H. influenzae и большинство энтеробактерий, включая штаммы-продуценты БЛРС и карбапенемаз всех классов [24]. Среди 966 изолятов K. pneumoniae-возбудителей нозокомиальных инфекций нижних дыхательных путей, выделенных в Российской Федерации в 2013—2014 гг., чувствительными к тигециклину оказались 86%, умеренно резистентными — 8,9%, резистентными — 5,1% [9].

Тигециклин является одним из немногих антибиотиков, сохраняющих активность в отношении нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. [24, 25]. Критерии EUCAST для интерпретации результатов исследования чувствительности Acinetobacter spp. к тигециклину отсутствуют, однако МПК ≤2 мкг/мл, соответствующую эпидемиологической точке отсечения, имеют 79,7% нозокомиальных штаммов этого возбудителя, продуцирующих карбапенемазы [9]. Объем распределения тигециклина превышает 500 л. Препарат хорошо проникает в клетки и действует на легионеллы, микоплазмы и хламидии. Тигециклин неактивен в отношении псевдомонад, протеев, провиденций и морганелл.

Применение тигециклина при НП ограничено отсутствием этого заболевания в списке официально утвержденных показаний для назначения препарата. Широкий спектр антимикробной активности, включающий ряд полирезистентных грамположительных возбудителей, ацинетобактерий и энтеробактерий-продуцентов β-лактамаз (в том числе карбапенемаз всех классов), высокая степень проникновения в ткани и клетки делают тигециклин привлекательной опцией для лечения НП, однако в соответствии с инструкцией по применению назначение его возможно только у части пациентов с нозокомиальными инфекциями дыхательных путей в сочетании с инфекциями брюшной полости и/или мягких тканей при отсутствии терапевтической альтернативы, а также при нозокомиальном суперинфицировании дыхательных путей у больных с тяжелой внебольничной пневмонией, требующих инвазивной респираторной поддержки.

Применение рациональных комбинаций антимикробных препаратов

Европейские рекомендации по НП 2017 г. [26] предлагают при назначении эмпирической АМТ принимать во внимание риск инфицирования полирезистентными возбудителями, риск летального исхода, а также наличие или отсутствие септического шока, и предлагают проводить комбинированное лечение у больных с септическим шоком и высоким риском летального исхода. Этот подход созвучен принципам, зафиксированным в Российских национальных рекомендациях «Нозокомиальная пневмония у взрослых» 2016 г. [6].

Необходимость комбинированной АМТ при септическом шоке была обоснована A. Kumar и соавт. [27] в ходе когортного ретроспективного многоцентрового исследования «случай-контроль», в которое вошли 1223 пары из 28 центров трех стран. Летальность больных с септическим шоком в группе комбинированной терапии оказалась ниже, чем у получавших один антибиотик (р=0,0002).

Установлено, что режимы, включающие карбапенемы, приводят к лучшему результату при лечении инфекций, вызванных продуцентами сериновых карбапенемаз, чем схемы без карбапенемов [28, 29]. Условиями эффективности лечения карбапенемами в этих ситуациях являются:

— МПК меропенема ≤8 мкг/мл (в различных публикациях это «золотое число» составляет от 4 до 64 мкг/мл);

— максимальная доза карбапенема;

— продленная инфузия карбапенема;

— комбинированная терапия.

В свою очередь монотерапия тигециклином при инфекциях, вызванных устойчивыми к карбапенемам штаммами K. pneumoniae, оказалась клинически неэффективной в 46% случаев, а комбинации тигециклина с меропенемом, колистином или аминогликозидами лишь в 0—15%. Авторы обзора [30], в который были включены 889 больных, инфицированных карбапенеморезистентными энтеробактериями, сообщают, что летальность при лечении комбинацией двух активных препаратов составила 27,4%, а при монотерапии активным in vitro антибиотиком — 38,7% (р<0,001), что статистически значимо не отличалось от таковой при неадекватном лечении (46,1%).

Перспективной терапевтической опцией при НП, вызванной грамотрицательными полирезистентными возбудителями, являются комбинации на основе фосфомицина [31—33]. Фосфомицин обладает наименьшей молекулярной массой из всех известных антибиотиков (182 Да) и хорошо проникает во все ткани и биологические жидкости. Препарат обладает уникальным механизмом антимикробного действия, угнетая раннюю стадию синтеза пептидогликана клеточной стенки путем связывания с пируваттрансферазой. Фосфомицин действует бактерицидно, хорошо проникает в биопленки и нарушает их структуру. Препарат активен в отношении псевдомонад и вариабельно — в отношении энтеробактерий. Отмечен благоприятный профиль безопасности фосфомицина. Препарат назначают в больших дозах (16—24 г/сут) и только в комбинациях за 1 ч до введения второго антибиотика. Продолжительность инфузии 1 дозы фосфомицина может быть увеличена до 6 ч. Исследование, основанное на изучении ФК/ФД симуляционной модели, установило, что при комбинированном применении дорипенема и фосфомицина в отношении карбапенеморезистентного штамма P. aeruginosa МПК обоих возбудителей снижалась с 6 до 2 мкг/мл и с 1024 до 128 мкг/мл соответственно [34]. Фосфомицин активен in vitro в отношении как сериновых, так и металло-β-лактамаз, однако есть сообщения о развитии резистентности в процессе лечения. Установлено, что комбинации фосфомицина с карбапенемами, полимиксинами, тигециклином, фторхинолонами, аминогликозидами и пиперациллином/тазобактамом клинически эффективны, обладают синергизмом и могут предотвратить селекцию резистентности [31, 35]. Наблюдали эффективность комбинации фосфомицина с сульбактамом в отношении A. baumannii, несмотря на природную устойчивость возбудителя к фосфомицину [36]. Наиболее выраженный синергизм в отношении K. pneumoniae-продуцента сериновых карбапенемаз был достигнут при комбинированном применении фосфомицина с имипенемом, меропенемом и дорипенемом, а в отношении полирезистентных P. aeruginosa — при комбинации с дорипенемом [37].

Для преодоления устойчивости к карбапенемам продуцентов сериновых карбапенемаз (КРС, ОХА-48) предложена комбинация эртапенема с меропенемом или дорипенемом. Установлено, что карбапенемазы имеют наибольшее сродство именно к эртапенему. При одновременном назначении эртапенема с другими карбапенемами первый антибиотик выполняет функцию суицидного ингибитора. Карбапенемазы преимущественно блокируют эртапенем, а активность второго карбапенема сохраняется [38, 39]. Опубликовано сообщение об успешном лечении комбинацией эртапенема и дорипенема НП с бактериемией, вызванной продуцирующей карбапенемазу типа КРС и устойчивой к колистину K. pneumoniae [40].

Обоснованы также режимы комбинированной терапии, включающие карбапенем и ингибитор β-лактамаз сульбактам, входящий в состав комбинированных антибиотиков ампициллин/сульбактам и цефоперазон/сульбактам, поскольку некоторые сериновые карбапенемазы классов A и D могут быть чувствительны к ингибиторам [6].

Таким образом, на фоне существенного дефицита надежной информации, наиболее обоснованы в настоящее время рекомендации о применении комбинированной антибактериальной терапии при выделении карбапенемрезистентных энтеробактерий или ацинетобактеров. Однако данные, которые позволили бы отдать предпочтение какой-либо конкретной схеме, отсутствуют, а сведения о клинической эффективности различных схем достаточно ограничены.

Ингаляционые антибиотики при нозокомиальной пневмонии

Недостаточное проникновение внутривенно вводимых антибиотиков, которые сохраняют активность в отношении полирезистентных возбудителей (полимиксины, аминогликозиды, тигециклины), в легочную ткань и в альвеолярную жидкость побудило к изучению ингаляционной АМТ у пациентов с Н.П. Для ингаляционного применения через небулайзер на фоне самостоятельного дыхания разрешены только тобрамицин и колистиметат натрия. На сегодняшний день ингаляционное введение всех антимикробных средств в процессе проведения искусственной вентиляции легких практически во всех странах мира (включая Российскую Федерацию) не прописано в инструкции, даже если антибиотик разрешен для ингаляционного применения [6].

Опубликован ряд оригинальных работ и обзоров, демонстрирующих целесообразность сочетания системного и ингаляционного введения антибиотиков при НП на фоне ИВЛ. Авторы [41—44] рассматривают эффективность ингаляционного введения полимиксинов, аминогликозидов, цефалоспоринов и фосфомицина.

Североамериканское руководство по НП 2016 г. содержит рекомендацию дополнять внутривенную АМТ ингаляцией колистина при НПИВЛ, вызванной чувствительными исключительно к полимиксинам возбудителями [21]. Это указание основано на метаанализе 4 исследований, по данным которых включение ингаляций колистина в схему терапии приводило к лучшему клиническому результату. В 2017 г. были обнародованы результаты рандомизированного исследования, в ходе которого сравнивали эффективность фиксированной комбинации амикацина и фосфомицина (5:2), доставляемой через специально разработанную ингаляционную систему, и плацебо в качестве дополнения внутривенной АМТ. В группе ингаляционной терапии отметили больше случаев микробиологической эрадикации, реже наблюдали селекцию резистентных штаммов, однако улучшение результатов лечения достигнуто не было [45].

Принципиальным моментом при проведении ингаляционной антимикробной терапии является выбор небулайзера и правильное положение небулайзера в дыхательном контуре [6, 42]. Наиболее эффективны для введения антимикробных препаратов небулайзеры с вибрирующей пористой мембраной и ультразвуковые, хотя есть данные о разрушении некоторых антимикробных препаратов ультразвуком. Небулайзер следует размещать на аппарате ИВЛ в месте присоединения линии вдоха или на линии вдоха в 30 см от тройника. Подробные рекомендации по ингаляционному введению антибиотиков во время ИВЛ приведены в соответствующем разделе Российских национальных рекомендаций «Нозокомиальная пневмония у взрослых» [6].

На сегодняшний день можно рекомендовать использование антимикробных препаратов через небулайзеры ультразвуковые или с вибрирующей пористой мембраной при соблюдении техники ингаляции у пациентов с НПИВЛ, вызванной полирезистентной флорой как дополнение к системной антимикробной терапии на основании решения консилиума федеральной специализированной медицинской организации при условии наличия добровольного информированного согласия пациента или его законных представителей (Приказ Минздравсоцразвития Р.Ф. № 494 от 09.08.05 «О применении лекарственных средств у больных по жизненным показаниям»).

Новые антибиотики, активные в отношении продуцентов карбапенемаз

В мае 2017 г. в Российской Федерации был зарегистрирован комбинированный препарат, содержащий антипсевдомонадный цефалоспорин III поколения цефтазидим и новый не-β-лактамный ингибитор β-лактамаз авибактам. Механизм действия цефтазидима/авибактама заключается в подавлении активности β-лактамаз молекулярных классов A, C и D за счет авибактама путем обратимого ковалентного связывания, что восстанавливает активность цефтазидима в отношении резистентных возбудителей. Цефтазидим/авибактам действует на продуцентов БЛРС, устойчивых к карбапенемам за счет выработки сериновых карбапенемаз энтеробактерии и полирезистентные штаммы P. aeruginosa. Металло-β-лактамазы устойчивы к авибактаму [46, 47]. Сравнительные данные об активности цефтазидима/авибактама и других АМП в отношении выделенных в Российской Федерации энтеробактерий-продуцентов карбапенемаз приведены в табл. 10.

Таблица 10. Чувствительность энтеробактерий-продуцентов карбапенемаз, выделенных в Российской Федерации в 2013—2018 гг., к наиболее активным антимикробным препаратам [9] Примечание.* — Информация о чувствительности энтеробактерий к колистину приводится согласно [10].

Представленные данные свидетельствуют о том, что активность цефтазидима/авибактама в отношении карбапенемазопродуцирующих Enterobacterales превосходит активность других антибиотиков.

В 2017 г. были обнародованы результаты исследования активности антибиотиков in vitro в отношении 1536 неповторяющихся штаммов Enterobacteriaceae, выделенных в 2014 г. в 31-м медицинском учреждении Российской Федерации. Согласно представленным данным, чувствительными к цефтазидиму были 38,6% изолятов, к цефтазидиму/авибактаму — 97,9%, к азтреонаму — 38,2%, к азтреонаму/авибактаму — 98,2%. Отдельно изучили активность указанных препаратов в отношении продуцентов карбапенемаз. Продуценты сериновых карбапенемаз оказались наиболее чувствительными к цефтазидиму/авибактаму и азтреонаму/авибактаму (92,3 и 100% штаммов соответственно). Азтреонам/авибактам был единственным антибиотиком, активным в отношении продуцентов NDM-карбапенемаз — чувствительность к нему продемонстрировали 87,5% штаммов [48].

Установлено, что чувствительность P. aeruginosa к цефтазидиму/авибактаму выше, чем к другим антибиотикам, за исключениям колистина [9] (см. табл. 4), однако применение последнего препарата сопряжено с высоким риском острого повреждения почек [49]. Цефтазидим/авибактам действует на 12% всех продуцирующих карбапенемазы изолятов P. aeruginosa, выделенных в Российской Федерации в 2002—2018 гг. [9]. Этот показатель почти точно соответствует доле продуцентов сериновых карбапенемаз молекулярного класса, А GES-5 среди всех вырабатывающих карбапенемазы псевдомонад (11,4%). Полученные in vitro данные подтверждаются сообщением о высокой клинической эффективности цефтазидима/авибактама при инфекциях с бактериемией, вызванных продуцирующим GES-5 ST235 клоном P. aeruginosa [50]. По наблюдению цитируемых авторов, ST175 клон, вырабатывающий VIM-2 металло-β-лактамазу, демонстрировал устойчивость к цефтазидиму/авибактаму, что приводило к неэффективности терапии этим препаратом. Таким образом, широкое применение цефтазидима/авибактама при синегнойных инфекциях ограничено недостаточной эффективностью препарата в отношении весьма распространенных штаммов-продуцентов металло-β-лактамаз. Для повышения эффективности терапии инфекций, вызванных P. aeruginosa, может быть рекомендовано определение типа карбапенемаз и определение чувствительности к цефтазидиму/авибактаму в каждом конкретном случае.

Цефтазидим/авибактам вводят

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail