С.Г. Гуднайт и Д.И. Фейнстайн
Новое в гематологии


Translated, with permission of the ACP — ASIM, from: Goodnight S.H., Feinstein D.I. Update in Hematology. Ann Intern Med 1998;128:545—51.


Последние достижения в гематологии касаются лечения тромбоэмболических заболеваний и распространенных видов анемии. Участились случаи применения низкомолекулярного гепарина в домашних условиях, что позволило изучать естественное течение и факторы риска развития спонтанного венозного тромбоза. Мнение о том, что пернициозная анемия чаще встречается у мужчин, в настоящее время опровергнуто. Установлено, что ее распространен ность выше среди женщин, но заболевание часто остается недиагностированным. Даже в отсутствие анемии дефицит железа у девочек-подростков может приводить к снижению их успеваемости в школе. И, наконец, найдено эффективное средство, позволяющее уменьшить боль в костях при миеломной болезни.

Тромбоэмболические заболевания

За последний год основным достижением в лечении тромбоэмболий стало использование низкомолекулярного гепарина в домашних условиях при неосложненном тромбозе глубоких вен. Кроме того, были выявлены новые факторы риска развития тромбоэмболических осложнений: повышение уровня гомоцистеина в крови, спонтанные тромбоэмболии в анамнезе и заместительная терапия эстрогенами. Последний фактор риска гораздо менее значим, чем остальные.

Применение низкомолекулярного гепарина в домашних условиях достаточно эффективно и безопасно

Levine M., Gent M., Hirsh J., et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:677—81.

Проксимальный тромбоз глубоких вен — распространенное опасное состояние. Общая распростра ненность заболевания неизвестна, так как многие больные не обращаются за медицинской помощью. В США самое тяжелое осложнение тромбоза глубоких вен — эмболия легочной артерии — служит причиной 250 000 госпитализаций и 50 000 смертей в год.

Традиционно больных с тромбозом глубоких вен госпитализировали и при этом назначали сначала натриевую соль нефракционированного гепарина (НФГ), а затем — длительную антикоагулянтную терапию варфарином. Оптимальная длительность лечения НФГ неизвестна; обычно препарат вводят до тех пор, пока не начнет действовать варфарин, как правило, в течение 5—6 сут.

Использование НФГ сопряжено с некоторыми трудностями. Во-первых, во время лечения нужно следить за свертываемостью крови, поскольку антикоагулянтный эффект препарата непредсказуем. Во-вторых, препарат вводится путем длительной внутривенной инфузии, что также требует постоянного наблюдения. И, наконец, НФГ может вызвать тромбоцитопению.

Низкомолекулярный гепарин (НМГ) получают путем химического или ферментативного гидролиза НФГ. В отличие от последнего НМГ вводят путем подкожных инъекций, так как он выводится медленнее. Кроме того, антикоагулянтный эффект НМГ более предсказуем, а нарушение функции тромбоцитов и тромбоцитопения развиваются реже, чем при использовании НФГ. На основании этого во многих небольших исследованиях было выдвинуто предположение о том, что НМГ, применяемый в домашних (а не в стационарных) условиях, может стать препаратом выбора при лечении тромбоза глубоких вен.

Levine M. et al. сравнивали эффективность подкожного введения НМГ в домашних условиях и внутривенной инфузии НФГ в условиях стационара при остром проксимальном тромбозе глубоких вен. В исследовании участвовали 500 больных. Исключались больные, имеющие в анамнезе не менее двух рецидивов тромбоза глубоких вен, геморрагический диатез или эмболию легочной артерии, а также повышенную свертываемость крови. Злокачественные новообразования, при которых возможен уход за больным в домашних условиях, не относились к критериям исключения. В группе лечения 247 больным вводили эноксапарин подкожно по 1 мг/кг 2 раза в сутки. Лечение проводили преимущественно в домашних условиях; госпитализация, если она имела место, была кратковременной. В группе контроля 253 больным в условиях стационара внутривенно вводили НФГ (5000 ЕД струйно с последующей инфузией со скоростью 1280 ЕД/ч). На вторые сутки всем больным назначали варфарин. Основные критерии оценки (клинические исходы) включали рецидив венозного тромбоза в течение 3 мес после первого эпизода тромбоза и кровотечение.

Рецидив венозного тромбоза наблюдался у 5,3% больных из группы лечения и у 6,7% больных из группы контроля; снижение абсолютного риска (САР) составило 1,4% при 95% доверительном интервале (ДИ) от -3,0 до 5,7. У 5 больных из группы лечения и у 3 больных из группы контроля возникло тяжелое кровотечение. Средняя продолжительность госпитализации составляла 1,1 сут в группе лечения (49% больных не были госпитализированы) и 6,5 сут в группе контроля.

Адрес для корреспонденции: Scott H. Goodnight, MD, Oregon Health Sciences University, 3181 Southwest Sam Jackson Park Road, L-471, Portland, OR 97201-3098, USA.

НМГ, вводимый подкожно в домашних условиях, оказался столь же эффективным и безопасным, как и НФГ, назначаемый внутривенно в условиях стационара. Использование НМГ удобнее для больных и дешевле, так как позволяет значительно сократить сроки госпитализации. Это исследование, наряду с другим, опубликованным в том же номере The New England Journal of Medicine [1], свидетель ствует об эффективности и безопасности амбулатор ного лечения проксимального тромбоза глубоких вен с помощью НМГ. В дополнение следует отметить, что результаты недавних исследований указывают на столь же высокую эффективность НМГ при эмболии легочной артерии [2, 3]. Стоимость НМГ в 4—5 раз выше стоимости НФГ. Однако анализ эффективности затрат показал, что при тромбозе глубоких вен применение НМГ сокращает стоимость лечения одного больного на 4000 долларов США [4].

Лечение тромбоэмболических заболеваний в домашних условиях в настоящее время считается вполне обоснованным, но оно возможно лишь при небольшом числе факторов риска; при этом также требуются желание больного сотрудничать с врачом и условия для проведения медицинских вмешательств на дому. Использование НМГ в домашних условиях становится все более распространенным в США, особенно в западной части страны, где действуют специальные программы.

Гипергомоцистеинемия повышает риск развития тромбоза глубоких вен

den Heijer M., Koster T., Blom H.J., et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:759—62.

Существует много врожденных и приобретенных факторов риска развития тромбоэмболий (табл. 1) [5, 6].

Самым частым фактором риска считаются злокачественные новообразования. Однако эксперты не рекомендуют проводить диагностический поиск в этом направлении в отсутствие явных клинических симптомов, так как у большинства больных с тромбозом глубоких вен злокачественные новообразова ния отсутствуют. Недавно был выявлен другой распространенный фактор риска тромбоэмболических заболеваний — лейденская мутация фактора V. Точечная мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, приводит к тому, что активирован ная форма фактора V (Va) становится устойчивой к расщепляющему действию протеина C и развивает ся относительная гиперкоагуляция. Мутация обнаруживается примерно у 5% населения США [7].

Давно известно, что гомоцистеинурия сопровождается тромбозом глубоких вен. В последнее время показано, что легкая гипергомоцистеинемия, способствующая возникновению атеросклероза и сосудистых заболеваний, тоже относится к факторам риска развития тромбоэмболий.

M. Heijer et al. в исследовании случай—контроль пытались определить, способствует ли высокий уровень гомоцистеина в крови повышению риска развития тромбоза глубоких вен в общей популяции. В исследовании принимали участие 269 больных, впервые перенесших тромбоз глубоких вен, и 269 здоровых лиц (группа контроля). У всех исследуемых измеряли уровень гомоцистеина в плазме. Гипергомоцис теинемию определяли как повышение уровня гомоцистеина выше 95-го процентиля для контрольной группы (18,5 ммоль/л). Оценивались и другие независимые факторы риска венозного тромбоза — повышенная свертываемость крови, применение пероральных контрацептивов, беременность.

У 10% больных с тромбозом глубоких вен уровень гомоцистеина был выше 95-го процентиля для контрольной группы: отношение шансов (ОШ) составило 2,5 при 95% ДИ от 1,2 до 5,2. Более выраженная взаимосвязь между гомоцистеинемией и развитием венозного тромбоза наблюдалась у больных пожилого возраста и у женщин. Чаще всего венозный тромбоз развивался при уровне гомоцистеина в крови 22 ммоль/л и выше. Исключение из анализа больных с повышенной свертываемостью крови, беременных и принимающих пероральные контрацептивы не повлияло на окончательные результаты.

Высокий уровень гомоцистеина в плазме увеличивает риск развития венозного тромбоза в той же степени, что и риск развития ишемической болезни сердца. У больных из группы повышенного риска возникновения гиперкоагуляции следует определять уровень гомоцистеина в крови (табл. 2). Лечение гипергомоцистеинемии фолиевой кислотой и другими витаминами может снизить риск развития сосудистых заболеваний, как венозных, так и артериальных, хотя это не было подтверждено в контролируемых клинических испытаниях.

Таблица 1. Факторы риска развития тромбоэмболий

Приобретенные

    Послеоперационный период
    Злокачественные новообразования
    Применение эстрогенов, особенно пероральных контрацептивов
    Беременность
    Миелопролиферативные заболевания
    Язвенный колит
    Тромбоцитопения, обусловленная применением гепарина
    Волчаночные антикоагулянты
    Антикардиолипиновые антитела

Врожденные

    Дефицит антитромбина III
    Лейденская мутация фактора V
    Мутация гена протромбина
    Дефицит протеина С
    Дефицит протеина S
    Дисфибриногенемия
    Нарушения образования и активации плазминогена

 

Остается неясным, почему гипергомоцистеи немия способствует развитию сосудистых заболеваний. Однако известно, что гомоцистеин, добавляемый в культуру эндотелиальных клеток, способствует появлению на них тромботических отложений. Гипергомоцистеинемия может быть врожденной или приобретенной. Врожденные причины включают дефекты ферментов — цистатионин синтазы или метилентетрагидрофолатредуктазы. В США 50% населения гетерозиготны и 10% — гомозиготны по термолабильной форме последнего, а 40% имеют нормальный генотип. Гомозиготы более чувствительны к дефициту фолиевой кислоты; при нормальном питании уровень гомоцистеина у них, как правило, не повышен. Дефицит фолиевой кислоты может привести к гипергомоцистеинемии. К приобретенным причинам гипергомоцистеинемии относятся дефицит фолиевой кислоты и дефицит витамина В12. Для выявления дефицита витамина В12 измеряют уровень метилмалоновой кислоты; это более чувствительный и специфичный тест, чем определение уровня витамина В12. При дефиците фолиевой кислоты ее назначают по 5 мг/сут в течение 2 нед, а затем — по 2 мг/сут в течение неограниченного времени. Стоимость 1000 таблеток, каждая из которых содержит 1 мг фолиевой кислоты, составляет около 12 долларов США. Через 8 нед после начала лечения нужно повторить измерение уровня гомоцистеина. Если он не нормализовался, можно дополнительно назначить витамины группы В. Лечение препаратами фолиевой кислоты может маскировать гематологические проявления пернициозной анемии, поэтому таким больным показано ежегодное определение уровня метилмалоновой кислоты.

Важно отметить, что в настоящее время отсутствуют исследования, доказывающие, что лечение гипергомоцистеинемии действительно снижает риск развития сосудистых заболеваний.

Абсолютный риск развития тромбоза глубоких вен на фоне терапии эстрогенами остается низким

Daly E., Vessey M.P., Hawkins M.M., et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996;348:977—80.

Перечень благоприятных эффектов заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в постменопаузе, таких как профилактика остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера, растет [8, 9]. Однако было показано, что прием пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, увеличивает риск развития тромбоза глубоких вен [10]. В исследовании случай—контроль, проведенном с участием госпитализирован ных больных, E. Daly et al. изучали зависимость между проводимой на момент исследования ЗГТ в постменопаузе и развитием венозных тромбозов.

В течение 1 года всем женщинам в возрасте от 45 до 64 лет, госпитализированным в больницы Оксфорда (Англия), проводилось скрининговое обследование на венозный тромбоз. Женщин, у которых был обнаружен идиопатический венозный тромбоз (101 больная), сравнивали с 178 женщинами, вошедшими в контрольную группу. У всех участниц собирали анамнез (в том числе гинекологический, а также сведения о применении пероральных контрацептивов, ЗГТ и других лекарственных средств), выясняли образ жизни и социально-экономическое положение. Применение ЗГТ на момент исследования определялось как прием соответствующих препаратов в течение месяца перед госпитализацией.

В группе венозного тромбоза ЗГТ на момент исследования получали 42,7% больных, а в контрольной группе — 24,7% больных (стандартизованное ОШ составило 3,5 при ДИ от 1,8 до 7,0). Связь между ЗГТ в анамнезе и венозным тромбозом отсутствовала. Риск развития венозного тромбоза оказался наибольшим у женщин, недавно начавших ЗГТ (р=0,001). В группе венозного тромбоза чаще, чем в контрольной, наблюдались более высокое среднее значение индекса массы тела, варикозное расширение вен и тромбофлебит поверхностных вен. У больных из более высоких социально-экономических слоев венозный тромбоз развивался реже.

Это исследование наряду с тремя другими, опубликованными в том же номере журнала The Lancet [11—13], свидетельствует, что ЗГТ повышает риск развития венозного тромбоза. Тем не менее абсолютный риск развития этого заболевания остается низким: среди 5000 женщин, получающих ЗГТ в течение года, был отмечен лишь один дополнительный случай тромбоза. Положительные эффекты ЗГТ перевешивают незначительное повышение риска развития тромбоэмболических заболеваний. Однако остается неясным, в какой группе больных ЗГТ повышает риск развития венозного тромбоза в большей степени — у больных с повышенной свертываемос тью крови или у больных с венозным тромбозом в анамнезе.

Таблица 2. Методы лабораторного обследование при гиперкоагуляции

Метод

Примерная стоимость,
доллары США*

Общий анализ крови 10
Определение устойчивости к активированному протеину С при лейденской мутации фактора V  50
Определение уровня антитромбина III в крови ** 48
Определение уровня протеина С в крови ** 90
Определение уровня протеина S в крови ** 95
Определение времени растворения тромбина** 39
Определение уровня фибриногена в крови 24
Определение уровня гомоцистеина в крови 80
Определение антикардиолипиновых антител 52
Определение волчаночного антикоагулянта 91

Примечание . *— сведения о стоимости предоставлены SmithKline Beecham Clinical Laboratories и Oregon Health Sciences University Hemostasis and Thromboses Laboratory; **— пробы крови берут до начала антикоагулянтной терапии или после отмены пероральных антикоагулянтов.

При спонтанном тромбозе глубоких вен велик риск рецидива

Prandoni P., Lensing A.W., Gogo A., et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1—7.

Тромбоз глубоких вен может стать причиной эмболии легочной артерии, трофических язв, хронической боли в ногах и стойких отеков. Большинство врачей при тромбозе глубоких вен назначают варфарин в течение 3—6 мес. Прием варфарина снижает частоту ближайших осложнений до 5%. Влияние лечения на отдаленные исходы остается неясным.

P. Prandoni et al. провели когортное исследование, чтобы проследить клиническое течение тромбоза глубоких вен у больных, средний возраст которых составлял 63 года. Было отобрано 355 больных с первым эпизодом тромбоза глубоких вен, у которых наблюдались клинические симптомы заболевания. Больные были госпитализированы и получали НФГ внутривенно или НМГ подкожно. Лечение варфарином начинали на 5—7-е сутки и продолжали в течение 3 мес. Международное нормализованное соотношение поддерживали на уровне от 2,0 до 3,0. Все больные носили эластичные гольфы с дозированной степенью компрессии. Повторное обследование проводили через 3 и 6 мес, а затем — через каждые 6 мес в течение 8 лет.

Распространенность рецидивов венозного тромбоза через 2 года составила 17,5%, через 5 лет — 24,6% и через 8 лет — 30,3%. Злокачественные новообразования и повышенная свертываемость крови повышали риск рецидива (ОШ составило 1,72 и 1,44 соответственно). У больных с венозным тромбозом, обусловленным операцией или недавно перенесен ной травмой, риск рецидива снижался (ОШ составило 0,36 и 0,51, соответственно). Общая частота развития посттромботического синдрома, оцениваемого по следующим критериям: боль, судороги, зуд, парестезии, тяжесть в ногах, отек голени, образование новых варикозных узлов и трофических язв, болезненность икроножных мышц; уплотнение, гиперпигментация и покраснение кожи, через 2 года составила 22,8%, через 5 лет — 28% и через 8 лет — 29,1%. Прослеживалась четкая связь между ипсилатеральным рецидивом тромбоза глубоких вен и посттромботическим синдромом (ОШ=6,4). В каждом пятом случае рецидив венозного тромбоза проявлялся эмболией легочной артерии, которая у 1/2 больных закончилась смертью. В 40% случаев рецидив тромбоза наблюдался в ранее непораженной ноге.

Исследование P. Prandoni et al. показало, что риск рецидива венозного тромбоза высок, особенно у больных, перенесших спонтанный тромбоз глубоких вен. Высокая частота рецидивов венозного тромбоза после отмены антикоагулянтной терапии свидетель ствует о том, что больным из группы высокого риска необходимо более длительное лечение. Показанием к более длительной антикоагулянтной терапии служит также развитие посттромботического синдрома.

Недавно опубликованные результаты рандомизи рованного клинического испытания [14] подтверждают эти выводы. В испытание включались больные, перенесшие рецидив тромбоза глубоких вен. Эти больные были рандомизированно распределены в 2 группы: тех, кто получал варфарин в течение 6 мес и тех, кто продолжал лечение неопределенно долгое время. Среди больных, получавших варфарин в течение 6 мес, у 20,7% был отмечен рецидив тромбоза, а у 2,7% возникло тяжелое кровотечение. У больных, получавших антикоагулянты неопределенно долгое время, рецидив тромбоза наблюдался в 2,6% случаев, а кровотечение — в 8,6% случаев. Смертность в обеих группах была одинаковая. Таким образом, для предотвращения одного рецидива венозного тромбоза необходимо лечить антикоагулянтами неопределенно длительное время 6 больных, а для развития одного осложнения в виде тяжелого кровотече ния такому лечению должны подвергнуться 17 больных.

Подводя итог, можно отметить, что при наличии “обратимых” факторов риска, таких как перелом шейки бедра, достаточно 6—12 нед антикоагу лянтной терапии. В этой группе больных рецидивы развиваются редко. У больных со спонтанным тромбозом лечение должно продолжаться по меньшей мере 6 мес, а, возможно, и дольше. Больным, перенесшим второй эпизод спонтанного тромбоза, показана длительная терапия варфарином. Кроме того, она показана больным с тромбозом и повышенной свертываемостью крови в анамнезе.

И, наконец, последний вопрос: каких больных необходимо обследовать на наличие гиперкоагуля ции? Показания к такому обследованию включают решение о необходимости антикоагулянтной терапии, лечение отдельных заболеваний, сопровожда ющихся гиперкоагуляцией, семейные исследования (выявление наследственных заболеваний), профилактику хирургических осложнений, беременность или прием препаратов, содержащих эстрогены. Стоимость всех тестов, необходимых для диагностики гиперкоагуляции, составляет около 600 долларов США.

Диагностика и лечение анемии

В 1996 г. особое внимание было уделено двум наиболее распространенным типам анемии. Оказалось, что пернициозная анемия встречается значительно чаще, чем предполагалось ранее. Применение современных пищевых добавок иногда скрывает гематологические проявления этого заболевания, поэтому первыми симптомами могут стать неврологические нарушения. Кроме того, было замечено, что дефицит железа часто приводит к снижению школьной успеваемости у девочек-подростков, живущих в городе, и может стать причиной отставания в учебе у детей, живущих в условиях бедности.

Пернициозная анемия часто встречается у пожилых женщин

Carmel R. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the elderly. Arch Intern Med 1996;156:1097—100.

Чаще всего пернициозную анемию вызывает дефицит витамина В12. Исторически было замечено, что она встречается у 1% пожилых людей, проживающих в северной Европе, но все чаще заболевание диагностируют у молодых негритянок и латиноаме риканок. Истинная распространенность пернициоз ной анемии в США неизвестна. Заболевание всегда сопровождается атрофическим гастритом, который, в свою очередь, повышает риск развития рака желудка. Нелеченая пернициозная анемия может привести к неврологическим и психическим нарушениям (периферическая нейропатия, парестезии, нарушения походки и равновесия, деменция). В отсутствие лечения в течение 6 мес неврологические нарушения становятся необратимыми. Кроме того, пернициозная анемия предрасполагает к развитию других аутоиммунных заболеваний, включая дефицит IgA и аутоиммунный полигландулярный синдром.

R. Carmel оценивал распространенность недиагностированной и нелеченой пернициозной анемии у пожилых людей. В исследование были включены 729 человек в возрасте 60 лет и старше, которых рандомизированно отбирали в двух образовательных центрах для взрослых, клубе для пожилых, доме престарелых и амбулаторной клинике Администра ции США по делам ветеранов. Среди обследуемых 41% составляли белые, 25% — афроамериканцы, 20% — латиноамериканцы и 14% — азиаты. Мужчины составляли 59%. Около 35% участников были в возрасте от 60 до 69 лет; 17% — старше 80 лет. У каждого участника исследования определяли уровень витамина В12 и антитела к внутреннему фактору Касла в крови. Всем больным, у которых были выявлены антитела к внутреннему фактору Касла или низкий уровень витамина В12, было проведено дальнейшее обследование, включавшее общий анализ крови, определение уровня гастрина натощак и пробу Шиллинга.

Пернициозная анемия была выявлена у 17 участников (табл. 3). У троих из них заболевание было диагностировано раньше, но соответствующее лечение не проводилось. У 8 из 17 больных диагноз пернициозной анемии был поставлен с помощью пробы Шиллинга. У остальных 9 больных, отказавшихся от дальнейшего обследования, диагноз основывался на низком уровне витамина В12 в крови или повышенном уровне метилмалоновой кислоты и гомоцистеи на в сочетании с наличием антител к внутреннему фактору Касла. У 8 из 9 больных был повышен уровень гастрина. У большинства из этих 17 больных клинические проявления пернициозной анемии были незначительными.

Недиагностированная бессимптомная пернициозная анемия часто встречается у пожилых людей, особенно у белых и черных пожилых женщин. Экстраполировав полученные результаты, можно сделать вывод, что недиагностированной пернициозной анемией страдают около 800 000 пожилых американцев. Высокая распространенность пернициозной анемии имеет большое клиническое значение. В настоящее время для профилактики тромбоза и неврологичес ких нарушений (дефектов нервной трубки) широко применяют препараты фолиевой кислоты, которые могут скрывать гематологические проявления анемии (появление мегалобластных эритроцитов). Поэтому заболевание часто диагностируют только на стадии поражения нервной системы. “Золотым стандартом” диагностики пернициозной анемии остается проба Шиллинга. Однако тест на наличие антител к внутреннему фактору Касла достаточно чувствите лен (70%) и специфичен (99%). Таким образом, если у пожилой белой или негритянки результаты теста положительны, то с вероятностью почти 100% у нее имеется пернициозная анемия. Оптовая стоимость 1000 мкг витамина В12 составляет около 0,5 доллара США, но стоимость инъекции достигает 20 долларов США. С учетом стоимости визита к врачу и того факта, что ежемесячные инъекции необходимы 800000 человек, лечение оказывается очень дорогим и неудобным. Если будет доказано, что пернициозная анемия косвенно увеличивает риск развития венозного тромбоза (из-за гипергомоцистеине мии), то затраты на диагностику и лечение окажутся оправданными.

Дефицит железа в организме школьников сопровождается ухудшением их успеваемости

Bruner A.B., Joffe A., Duggan A.K., et al. Randomised study of cognitive effects of iron supplementation in non-anaemic iron-deficient adolescent girls. Lancet 1996;348:991—6.

Примерно у 20% населения земного шара, в том числе у 10—40% девочек-подростков, имеется дефицит железа, обусловленный различными причинами (в США он наблюдается у 14% девочек-подростков). Однако анемия развивается лишь у 1/3 из них. Лечение железодефицитной анемии позволяет улучшить память, внимание, поднять настроение и энергичность больных, устранить извращенный аппетит еще до того, как повысится уровень гемоглобина. Для объяснения этих наблюдений были выдвинуты многочисленные теории, основанные на химических процессах, происходящих в мозге. Тем не менее до настоящего времени ни в одном из исследований не было доказано, что препараты железа эффективны у больных, не страдающих анемией.

Таблица 3. Распространенность недиагностированной и нелеченой пернициозной анемии*

Этнические группы** Распространенность пернициозной анемии, %
среди женщин среди мужчин общая
Белые 4 2,3 3
Черные 4,3 1,8 2,8
Латиноамериканцы 0 0 0
Американцы азиатского происхождения 0 0 0

Примечание . *— источник: Carmel R. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the elderly. Arch Intern Med 1996;156:1097—100; **— двое из 50 участников были американскими индейцами или лицами неизвестного этнического происхождения.

A.B. Bruner et al. провели клиническое испытание для оценки влияния препаратов железа на когнитивные функции у девочек-подростков с дефицитом железа, но без анемии. Было проведено скрининговое обследование 716 девочек — учащихся 4 средних школ в Балтиморе (Мериленд). Дефицитом железа в отсутствие анемии считалось снижение уровня ферритина ниже 12 мг/л при нормальном уровне гемоглобина. Дефицит железа в отсутствие анемии был выявлен у 98 девочек; 81 из них была включена в испытание. В группе лечения участницы получали по 650 мг сульфата железа внутрь 2 раза в сутки в течение 8 нед, а в группе контроля — плацебо в течение 8 нед. Для оценки исходов до и после лечения проводили 4 теста на проверку памяти и внимания.

У 5 из 78 девочек, прослеженных до конца испытания, развилась анемия и они были исключены из анализа. Исходные данные — этническая принадлеж ность, средний возраст, уровень ферритина в сыворотке, уровень гемоглобина и результаты оценки когнитивных функций — в обеих группах были одинаковыми. В группе лечения уровень ферритина повысился до 27,3 мкг/л по сравнению с 12,1 мкг/л в группе контроля. У девочек, получавших препарат железа, способность к усвоению устной информации и память были лучше, чем у девочек из контрольной группы (р<0,02). Единственным побочным эффектом был темный стул.

Результаты испытания позволяют рассматривать определение уровня ферритина как метод скрининговой диагностики дефицита железа у молодых женщин и, вероятно, молодых мужчин из низких социально-экономических слоев. Этот метод следует использовать с осторожностью у больных с различными хроническими воспалительными заболеваниями и нарушением функции печени, так как из-за повышенного уровня ферритина результаты скрининга у этих больных могут быть ложноположительными. Больным с низким уровнем ферритина показаны препараты железа. В настоящее время остается неизвестным, приводит ли такая терапия к длительному улучшению школьной успеваемости. Было бы неправильным распространять полученные данные на всех мальчиков или на взрослых, так как распространен ность дефицита железа в этих группах меньше, чем среди девочек-подростков. И, наконец, назначая препараты железа, врач должен соблюдать осторожность, чтобы не допустить передозировки и накопления железа в организме.

Вспомогательная терапия при миеломной болезни

Применение памидроната уменьшает частоту поражения костей при миеломной болезни

Berenson J.R., Lichtenstein A., Porter L., et al. Efficacy of ramidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med 1996;334:488—93.

На долю миеломной болезни приходится 1% от всех злокачественных новообразований и 10% от злокачественных новообразований крови и лимфоидной ткани. Одно из наиболее тяжелых осложнений болезни — поражение скелета, которое встречается у 80% больных и сопровождается сильной болью в костях. Поражение скелета обусловлено ускоренной резорбцией костной ткани. Считается, что бисфосфонаты, тормозящие резорбцию костей, могут оказаться эффективными при лечении этого осложнения миеломной болезни.

Результаты ранних испытаний бисфосфонатов были неубедительными, однако они проводились с использованием препаратов первого поколения — этидроната и клодроната. Памидронат относится к бисфосфонатам второго поколения. J.R. Berenson et al. определяли, снижает ли памидронат частоту поражения костей у больных с поздней стадией миеломной болезни.

Таблица 4. Сравнительная оценка 4-недельных циклов терапии памидронатом и плацебо на частоту поражения костей при миеломной болезни*

Характер поражения костей Число циклов терапии Частота поражения костей, %
группа рамидроната группа плацебо
Любое поражение костей      
  3 10 21
  6 21 32
   9 24 41
Патологические переломы      
   3 6 9
   6 14 19
  9 17 30
Поражение, требующее лучевой терапии      
   3 7 16
   6 12 20
   9 14 22
Гиперкальциемия      
   3 1 5
   6 2 6
   9 4 6

Примечание . *— источник: Berenson J.R., Lichtenstein A., Porter L., et al. Efficacy of ramidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med 1996;334:488—93.

В рандомизированном испытании принимали участие 392 больных с III стадией миеломной болезни, имеющие по меньшей мере один очаг остеолизиса. В дополнение к химиотерапии они получали либо плацебо, либо памидронат, 90 мг внутривенно в течение 4 ч. Инфузии повторяли каждые 4 нед; всего было проведено 9 циклов. Больных разделяли на подгруппы в зависимости от того, какие химиотерапевтические препараты — первого или второго ряда — они получали на момент включения в исследование. Критерии оценки исходов включали патологические переломы, необходимость лучевой терапии костей или хирургического лечения, сдавление спинного мозга, гиперкальциемию (определяемую по клинической картине или по уровню кальция і12 мг/дл), боль в костях, применение анальгетиков, работоспо собность и качество жизни. Все перечисленные критерии оценивали ежемесячно.

Результаты испытания позволяют сделать заключение, что ежемесячные инфузии памидроната предотвращают поражение костей и улучшают качество жизни у больных с III стадией миеломной болезни (табл. 4).

В последующих исследованиях, проведенных у больных раком молочной железы с метастазами в кости, были получены аналогичные результаты [15, 16]. В настоящее время перед исследователями стоит вопрос, будет ли другой бисфосфонат — алендронат — столь же эффективным, как и памидронат.


Литература

1. Koopman M.M., Prandoni P., Piovella F., Ockelford P.A., Brandjes D.P., van der Meer J., et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneouslow-molecular-weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med 1996;334:682—7.

2. Simonneau G., Sors H., Charbonnier B., Page Y., Laaban J.P., Azarian R., et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans I'Embolie Pulmonaire. N Engl J Med 1997;337:663—9.

3. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. The Columbus Investigators. N Engl J Med 1997;337:657—62.

4. Hull R.D., Raskob G.E., Rosenbloom D., Pineo G.F., Lerner R.G., Gafni A., et al. Treatment of proximal vein thrombosis with subcutaneous low-molecularweight heparin vs intravenous heparin. An economic perspective. Arch Intern Med 1997;157:289—94.

5. Mannuci P.M., Tripodi A. Mechanisms, markers and management of hypercoagulable states. Haernostasis 1996;26(Suppl 4):1—8.

6. Macik B.G., Ortel T.L. Clinical and laboratory evaluation of the hypercoagulable states. Clin Chest Med 1995;16:375—87.

7. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective. Ann Intern Med 1997;127:895—903.

8. Hall W.J. Update in geriatrics. Ann Intern Med 1997;127: 557—64.

9. Grisso J.A. Update in women's health. Ann Intern Med 1997;127:1006—12.

10. Vessey M., Mant D., Smith A., Yeates D. Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292:526.

11. Grodstein F., Stampfer M.J., Goldhaber S.Z., Manson J.E., Colditz G.A., Speizer F.E., et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996;348:983—7.

12. Jick H., Derby L.E., Myers M.W., Vasilakis C., Newton K.M. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996;348:981—3.

13. Vandenbroucke J.P., Helmerhorst F.M. Risk of venous thrombosis with hormone-replacement therapy. Lancet 1996;348:972.

14. Schulman S., Granqvist S., Holmstrom M., Carlsson A., Lindmarker P., Nicol P., et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997;336:393—8.

15. Conte P.F., Latreille J., Mauriac L., Calabresi F., Santos R., Campos D., et al. Delay in progression of bone metastases in breast cancer patients treated with intravenous pamidronate: results from a multinational randomized controlled trial. The Aredia Multinational Cooperative Group. J Clin Oncol 1996;14:2552—9.

16. Hortobagyi G.N., Theriault R.L., Porter L., Blayney D., Lipton A., Sinoff C., et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med 1996;335:1785—91.


Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"