Дж.Н. Джордж, Г.Е. Рэскоб, Ш.Р. Шах, М.А. Ризви, С.А. Гамильтон, С. Осборн, Т. Вондрейсек
Лекарственная тромбоцитопения: систематический обзор клинических случаев


Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: George J.N., Raskob G.E., Shah S.R., Rizvi M.A., Hamilton S.A., Osborne S., Vondracek T. Drug-induced thrombocytopenia: a systematic review of published case reports. Ann Intern Med 1998;129:886—90.


Цель

Определить, насколько обоснованы клинические данные, подтверждающие способность отдельных лекарственных препаратов вызывать тромбоцитопению.

Источники информации

Все публикации на английском языке о случаях лекарственной тромбоцитопении.

Отбор исследований

Из 581 отобранной статьи 20 были исключены, так как не содержали описания клинических случаев. В оставшейся 561 статье содержались сведения о 774 больных. В обзор не включали описания случаев тромбоцитопении, обусловленной применением гепарина.

Выбор данных

Каждый случай лекарственной тромбоцитопении анализировали два автора независимо друг от друга с помощью заранее разработанных критериев. Из дальнейшего рассмотрения были исключены 259 случаев; критерии исключения: нехватка данных для анализа, число тромбоцитов не <100 000/мкл, использование цитотоксических средств, воздействие токсичных веществ и препаратов, не разрешенных к применению, отклонения от схемы лечения (например, передозировка), развитие тромбоцитопении на фоне других системных нарушений, обусловленных лечением, а также возраст младше 16 лет. В оставшихся 515 случаях оценивали степень обоснованности причинной связи между применением определенного препарата и развитием тромбоцитопении. Отбирали также сведения о клинической картине (тяжесть кровотечений, время появления и продолжительность симптомов).

Основные результаты

У 247 (48%) больных данные, позволяющие судить о причинной связи между применением определенного лекарственного препарата и развитием тромбоцитопении удовлетворяли критериям Iили II уровня доказательности (очевидная или вероятная причинная связь). Из 98 препаратов, применявшихся у этих больных, хинидин упоминался в 38 сообщениях, препараты золота — в 11, а триметоприм—сульфаметоксазол — в 10. У 23 (9%) из 247 больных наблюдалось тяжелое кровотечение, у 2 (0,8%) оно стало причиной смерти.

Выводы

Во многих сообщениях, посвященных лекарственной тромбоцитопении, не указана степень вероятности, с которой тот или иной препарат вызывает тромбоцитопению. В будущем при описании подобных случаев необходимо использовать стандартизованные критерии, которые позволят оценить эту вероятность.

Тромбоцитопения, развивающаяся при использовании некоторых препаратов, представляет собой серьезную клиническую проблему. Лекарственную тромбоцитопению важно дифференцировать с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой [1]. При этом врач должен определить, могло ли применение какого-либо из назначенных больному препаратов вызвать развитие тромбоцитопении. Подтвердить диагноз лекарственной тромбоцитопении на момент появления клинических симптомов невозможно, так как в большинстве лабораторий не проводят определение специфических антитромбоцитарных антител. Даже если такой тест проведен и получен отрицательный результат, неизвестно, насколько безопасно продолжать лечение указанным препаратом.

Подтверждением диагноза лекарственной тромбоцитопении может служить нормализация числа тромбоцитов после отмены препарата, предположи тельно вызвавшего этот побочный эффект. Чтобы избежать необоснованного прерывания лечения, врач вынужден принимать решение на основании оценки вероятности того, что данный препарат вызывает развитие тромбоцитопении. Результаты обзоров, посвященных лекарственной тромбоцитопении, позволили выявить множество препаратов, способных вызывать этот побочный эффект [2—5]. Однако среди них оказалось так много широко распространен ных лекарственных средств, что врачи не всегда в состоянии решить, какой из препаратов следует отменить в первую очередь.

Данный систематический обзор преследует две цели: 1) помочь врачам определить, какие из препаратов вероятнее всего вызывают развитие тромбоцитопении (т.е. данные, позволяющие судить о причинной связи между применением этих препаратов и развитием тромбоцитопении, соответствуют I или II уровням доказательности); 2) разработать стандартизованные критерии оценки уровня доказательности. Для достижения этих целей были проанализи рованы все опубликованные случаи лекарственной тромбоцитопении с помощью заранее разработан ных четких критериев [6].

Методы

В базе данных MEDLINE проведен поиск статей, опубликованных с 1966 г. по 31 декабря 1997 г., по ключевым словам "тромбоцитопения" и "вызванная применением химических веществ". Поиск ограничивался статьями на английском языке, в которых описывались случаи развития тромбоцитопении у человека. Статьи, опубликованные с 1989 по 1997 г., были найдены с помощью других методов поиска (Reference Update, Research Information Systems Inc., Carlsbad, California). Кроме того, в качестве источника информации использовались библиографиче ские ссылки в статьях по соответствующей тематике. Эти ссылки помогли выявить статьи, опубликован ные до 1966 г. и поэтому не включенные в базу данных MEDLINE. Публикации, в которых описывались случаи развития тромбоцитопении после применения гепарина и его аналогов, в обзор не включались, так как причинная связь между использовани ем данного препарата и развитием тромбоцитопе нии надежно доказана [7].

Адрес для корреспонденции: James N. George, MD, Hematology-Oncology Section, Department of Medicine, University of Oklahoma Health Sciences Center, Box 26901, Oklahoma City, OK 73190, USA.

В дальнейшем статьи исключались из рассмотрения по следующим критериям: 1) недостаточное количество данных для оценки связи между применением препарата и развитием тромбоцитопении; 2) число тромбоцитов не <100 000/мкл; 3) использова ние цитотоксических средств, подавляющих костномозговое кроветворение; 4) воздействие токсичных веществ (например, пестицидов) и препаратов, не разрешенных к применению, отклонения от схемы лечения (например, передозировка); 5) развитие лекарственной тромбоцитопении на фоне других системных нарушений, таких как апластическая анемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром; 6) возраст больных младше 16 лет. Установление возрастного критерия обусловлено тем, что у детей лекарствен ную тромбоцитопению трудно отличить от идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, которая, как правило, развивается остро и не требует лечения [1]. Препараты, разрешенные к применению в США, определяли по American Hospital Formulary Service, в других странах — по Martindale Pharmacopoeia [9].

Используя заранее разработанные критерии, перечисленные в табл. 1, два автора независимо друг от друга анализировали каждый случай лекарственной тромбоцитопении, чтобы оценить обоснованность причинной связи между применением того или иного препарата и развитием изучаемого состояния (т.е.уровень доказательности данных, позволяющих судить о такой связи). При I и II уровне доказатель ности оценивалась тяжесть кровотечения по стандартным критериям [10]: 1) тяжелое кровотечение (внутричерепное кровоизлияние, кровотечение в забрюшинное пространство, а также явное, т.е. видимое глазом или сопровождающееся клиническими симптомами, кровотечение, при котором уровень гемоглобина снижается более чем на 2 г% (20 г/л) или требуется переливание не менее 2 доз эритроцитар ной массы; 2) кровотечение из слизистых оболочек (мелена, макрогематурия; кровотечение из носа или десен, продолжающееся более 30 мин или требующее врачебного вмешательства; меноррагия или межменструальное влагалищное кровотечение); 3) слабые проявления пурпуры (геморрагическая сыпь, кратковременное кровотечение из носа или десен, наличие скрытой крови в кале, микрогематурия).

Некоторые из рассмотренных статей указаны в библиографических ссылках. Полный список статей, включенных в обзор, а также база данных, основанная на материалах обзора, приведены на http://moon.ouhsc.edu/jgeorge. Указанная база данных ежегодно обновляется.

Результаты

После исключения исследований, посвященных применению гепарина и его аналогов, авторы отобрали 581 статью. Из них 20 статей представляли собой не описания случаев, а обзоры и описания лабораторных исследований и поэтому тоже были исключены. В оставшейся 561 статье содержались сведения о 774 случаях лекарственной тромбоцитопе нии. Анализ 259 случаев не проводился по следующим причинам: 1) данных о 130 больных было недостаточно для оценки соответствия критериям, перечисленным в табл. 1; 2) у 19 больных число тромбоцитов составляло і100 000/мкл; 3) 14 больных, помимо изучаемого препарата, получали цитотоксические средства; 4) в 89 случаях сообщалось о воздействии токсичных веществ и препаратов, не разрешенных к применению, а также об отклонениях от схемы лечения; 5) в 10 случаях тромбоцитопения развилась на фоне других системных нарушений; 6) возраст 48 больных не превышал 16 лет. Некоторые статьи были исключены по нескольким из перечисленных причин.

Таблица 1. Критерии оценки статей, посвященных лекарственной тромбоцитопении, и уровни доказательности данных, позволяющих судить о причинной связи между применением определенного препарата и развитием тромбоцитопении

В оставшихся 515 случаях сообщалось о применении 152 препаратов. При этом I уровень доказатель ности (очевидная причинная связь между использованием препарата и развитием тромбоцитопении) был отмечен в 87 случаях, II уровень доказательно сти (вероятная причинная связь) — в 160 случаях, III уровень доказательности (возможная причинная связь) — в 172 случаях и IV уровень доказательности (маловероятная причинная связь) — в 96 случаях (см. табл. 1). Два автора, независимо анализировав ших случаи лекарственной тромбоцитопении, пришли к соглашению в 452 (88%) из 515 случаев. В 63 (12%) случаях потребовалось привлечение третьего эксперта; во всех этих случаях мнение третьего автора совпало с мнением одного из двух предыдущих. Для 48 препаратов причинная связь между лечением и развитием тромбоцитопении была очевидной (I уровень доказательности), для 50 других препаратов— вероятной (II уровень доказательности). В табл. 2 приведены препараты, данные о которых соответство вали I и II уровню доказательности (в последнем случае сила причинной связи была подтверждена на основании по крайней мере двух описаний случаев).

Анализ клинических исходов показал, что из 247 больных, у которых причинная связь между применением определенного препарата и развитием тромбоцитопении была очевидной или вероятной, у 23 больных (9% при 95% доверительном интервале — ДИ — от 6 до 14%) наблюдалось тяжелое кровотече ние, которое у 2 больных (0,8% при ДИ от 0 до 3%) оказалось причиной смерти. У 68 больных (28% при ДИ от 22 до 34%) отмечалось кровотечение из слизистых оболочек, а у 96 (39% при ДИ от 33 до 45%) — слабые проявления тромбоцитопении. У 60 больных (24% при ДИ от 19 до 30%) симптомы тромбоцитопении отсутствовали. Оба умерших больных получали хинидин [11]. Статистически значимых различий по полу и среднему возрасту между группой с тяжелым кровотечением и группой без симптомов тромбоцитопении не выявлено (р>0,1). В первой группе было 74% женщин, а во второй — 57%; средний возраст больных в первой группе составил 54 года, а во второй — 53 года.

В 87 случаях, в которых данные соответствовали I уровню доказательности, интервал между первым приемом препарата и развитием тромбоцитопении составил от 1 сут и менее до 3 лет (в среднем 14 сут), а число тромбоцитов нормализовалось через 1—30сут после отмены препарата (в среднем через 7 сут). При повторном назначении препарата тромбоцитопения вновь возникала за период от 1 сут и менее до 60 сут (в среднем за 3 сут), а число тромбоцитов нормализовалось за период от 1 сут и менее до 60 сут (в среднем за 5 сут).

Обсуждение

Сообщения о случаях развития лекарственной тромбоцитопении встречаются часто, однако в большинстве из них степень обоснованности причинной связи между применением того или иного препарата и развитием заболевания не указывается. Поскольку на момент установления диагноза тромбоцитопении многие больные получают несколько препаратов одновременно, врачам необходимо знать, с какой вероятностью каждый из них может вызвать развитие этого состояния. Результаты данного систематическо го обзора позволяют врачу принять наиболее аргументированное решение о том, какой препарат скорее всего вызвал тромбоцитопению и, следователь но, должен быть отменен. Результаты обзора свидетельствуют, что причинная связь между применени ем некоторых препаратов и развитием тромбоцито пении нуждается в дополнительном подтверждении. Разработана схема, в соответствии с которой следует описывать новые случаи лекарственной тромбоцитопении.

Препараты, перечисленные в табл. 2, сходны с теми, применение которых вызывало острую тромбоцитопению в исследовании случай—контроль [12]. В обоих исследованиях причиной этого состояния чаще всего было использование хинидина и сульфаниламидов. Дипиридамол упоминается в исследова нии случай—контроль [12], но не включен в систематический обзор, так как не было найдено сообщений о случаях тромбоцитопении, обусловленной применением этого препарата. Абциксимаб не упомянут в табл. 2, поскольку во всех случаях его применяли вместе с гепарином [13] и поэтому соответст вующие описания случаев не удовлетворяли критериям II уровня доказательности (см. табл. 1). Однако в недавнем клиническом испытании причинная связь между применением абциксимаба и развитием тромбоцитопении была подтверждена: тромбоцитопения (число тромбоцитов <100 000/мкл) наблюдалась у 35 (5,6%) больных из группы, получавшей данный препарат (630 больных) и лишь у 8 (1,3%) из группы, получавшей плацебо (635 больных, р<0,001) [14].

Данные, соответствующие I уровню доказательности, помогли уточнить временную связь между применением отдельных препаратов и развитием тромбоцитопении: в этих случаях после повторного назначения препарата отмечался рецидив заболевания. Несмотря на то что время от момента начала лечения до появления первых симптомов тромбоцитопении варьировало, рецидив во всех случаях наступал быстро (обычно через 3 сут). Как при первом, так и при повторном применении препарата нормализация числа тромбоцитов тоже происходила быстро (в среднем через 5—7 сут). Это наблюдение имеет важное практическое значение, так как тромбоцитопения, сохраняющаяся длительное время после отмены препарата, свидетельствует против того, что именно этот препарат послужил причиной заболевания. Исключение составляет тромбоцитопения, обусловленная применением препаратов золота. У таких больных стойкое уменьшение числа тромбоцитов часто сохраняется в течение многих месяцев, что объясняется медленным выведением препаратов золота из организма; у многих больных рецидив тромбоцитопении развивался после отмены преднизона, некоторым больным потребовалось провести спленэктомию [15, 16]. Тромбоцитопения, обусловленная применением препаратов золота, сходна по клиническим проявлениям с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, поэтому в некоторых случаях не удалось доказать роль препаратов золота в развитии тромбоцитопении.

Таблица 2. Препараты, вызывающие развитие тромбоцитопении: данные описаний клинических случаев, соответствующие I или II уровню доказательности*

Примечание . * — полный перечень включенных в обзор статей и соответствующую базу данных можно найти на http://moon.ouhsc.edu/jgeorge. Полный список обзоров, посвященных данной проблеме, приведен на http://www.acponline.org. ** — указаны родовые, а в скобках курсивом торговые названия препаратов.

У большинства больных тромбоцитопению диагностировали после появления геморрагической сыпи. Тяжелое кровотечение было отмечено в 23 (9% при ДИ от 6 до 14%) из 247 описаний случаев, соответствующих критериям I или II уровня доказательности. Двое больных (0,8% при ДИ от 0 до 3%) умерли от тяжелого кровотечения. Оба этих случая упоминались в письме, опубликованном в специальном разделе [11]. Следует помнить, что тромбоцитопению чаще диагностируют и описывают при развитии тяжелых кровотечений. Поэтому частота этого осложнения на самом деле может быть ниже, чем следует из приведенных данных. Тем не менее указанная в данном обзоре частота развития тяжелых кровотечений при лекарственной тромбоцитопении (9%) свидетельствует о том, что эти осложнения встречаются довольно часто и имеют важное клиническое значение.

В некоторых обзорах, посвященных лекарствен ной тромбоцитопении, одним из доказательств причинной связи между применением определенного препарата и развитием этого состояния служило обнаружение специфических антитромбоцитарных антител [2, 3, 17]. Однако не существует ни стандартных методов выявления таких антител, ни стандартных критериев, позволяющих различать положитель ные и отрицательные результаты теста, ни данных, по которым можно оценить чувствительность и специфичность методов на основании клинических критериев, разработанных для причинной связи. Специфические антитромбоцитарные антитела обнаруживают и в отсутствие тромбоцитопении [7, 18]. Для доказательства обоснованности применения тех или иных методов выявления специфических антител необходимы проспективные исследования. При этом результаты тестов должны быть известны на момент установления клинического диагноза, а в случае отрицательного результата продолжение терапии изучаемым препаратом не должно сопровождаться развитием тромбоцитопении.

К недостаткам данного обзора следует отнести то, что в него были включены только статьи на английском языке. Сложность анализа некоторых клинических случаев объяснялась нехваткой данных. Например, в некоторых статьях не было четко указано, применялись ли наряду с изучаемым препаратом другие лекарственные средства и было ли лечение этими средствами продолжено после отмены изучаемого препарата (см. табл. 1). Кроме того, не всегда достаточно строго исключались другие причины тромбоцитопении (см. табл. 1). Однако все эти недостатки не влияют на основной результат обзора — вывод о том, что в большинстве сообщений, посвященных лекарственной тромбоцитопении, не указана степень обоснованности причинной связи между применением препарата и развитием заболевания. В будущем подобные сведения необходимо включать в описания случаев лекарственной тромбоцитопении.


Литература

1. George J.N., Woolf S.H., Raskob G.E., Wasser J.S., Aledort L.M., Ballem P.J., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88:3—40.

2. George J.N., EI-Harake M.A., Aster R.H. Thrombocytopenia due to enhanced platelet destruction by immunologic mechanisms. In: Beutler E., Lichtman M.A., Coller B.S., Kipps T.J., eds. Williams Hematology. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 1995;1315—55.

3. Warkentin T.E., Kelton J.G. The platelet life cycle: quantitative disorders. In: Handin R.I., Lux S.E., Stossel T.P., eds. Blood: Principles and Practice of Hematology. Philadelphia: Lippincott: 1995;973—1048.

4. Pedersen-Bjergaard U., Andersen M., Hansen P.B. Drug-induced thrombocytopenia: clinical data on 309 cases and the effect of corticosteroid therapy. Eur J Clin Pharmacol 1997;52:183—9.

5. Drug Facts and Comparisons, 20th ed. St. Louis: Facts and Comparisons; 1997.

6. Cook D.J., Mulrow C.D., Haynes R.B. Systematic reviews: synthesis of best evidence for clinical decisions. Ann Intern Med 1997;126:376—80.

7. Warkentin T.E., Chong B.H., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: toward consensus. Thromb Haemost 1998;79:1—7.

8. AHFS Drug Information, 39th ed. Bethesda, MD: American Society of Hospital Pharmacists; 1997.

9. Martindale: The Extra Pharmacopoeia (electronic version). Englewood, CO: Micromedex Inc.; 1997.

10. Graafsma Y.P., Prins M.H., Lensing A.W., de Haan R.J., Huisman M.V., Buller H.R. Bleeding classification in clinical trials: observer variability and clinical relevance. Thromb Haemost 1997;78:1189—92.

11. Freiman J.P. Fatal quinine-induced thrombocytopenia [Letter]. Ann Intern Med 1990;112:308—9.

12. Kaufman D.W., Kelly J.P., Johannes C.B., Sandler A., Harmon D., Stolley P.D., et al. Acute thrombocytopenic purpura in relation to the use of drugs. Blood 1993;82:2714—8.

13. Berkowitz S.D., Harrington R.A., Rund M.M., Tcheng J.E. Acute profound thrombocytopenia after c7E3 Fab (abciximab) therapy. Circulation 1997;95:809—13.

14. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997;349:1429—35.

15. Deren B., Masi R., Weksler M., Nachman R.L. Gold-associated thrombocytopenia. Report of six cases. Arch Intern Med 1974;134:1012—5.

16. Coblyn J.S., Weinblatt M., Holdsworth D., Glass D. Gold-induced thrombocytopenia. A clinical and immunogenetic study of twenty-three patients. Ann Intern Med 1981;95:178—81.

17. McCrae K.R., Cines D.B. Drug-induced thrombocytopenias. In: Loscalzo J., Schafer A.I., eds. Thrombosis and Hemorrhage. Boston: Blackwell Scientific; 1994:545—73.

18. Suh J.S., Aster R.H., Visentin G.P. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis recognize different epitopes on heparin: platelet factor 4. Blood 1998;91:916—22.


Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"