Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Чехонин И.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия;
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Кобяков Г.Л.

ГБУ НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко

Гурина О.И.

Лаборатория нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского

Дендритно-клеточные вакцины в нейроонкологии

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 76‑85

Просмотров : 153

Загрузок : 2

Как цитировать

Чехонин И.В., Кобяков Г.Л., Гурина О.И. Дендритно-клеточные вакцины в нейроонкологии. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():76‑85.
Chekhonin IV, Kobiakov GL, Gurina OI. Dendritic cell vaccines in neurological oncology. Medical Technologies. Assessment and Choice. ;():76‑85. (In Russ., In Engl.).
https://doi.org/10.17116/neiro20208401176

Авторы:

Чехонин И.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия;
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (3)

БМКП — биомедицинский клеточный препарат

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ИЛ — интерлейкин

ИФН — интерферон

мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота

ФНО — фактор некроза опухоли

CD — кластер дифференцировки

HLA — человеческий лейкоцитарный антиген (human leukocyte antigen)

MGMT — O6-метилгуанин ДНК метилтрансфераза

RANO — критерии ответа на терапию в нейроонкологии (Response Assessment in Neuro-Oncology)

iRANO — критерии ответа на иммунотерапию в нейроонкологии

ДК — дендритные клетки

Иммунотерапия нейроонкологических заболеваний является бурно развивающейся отраслью экспериментальной и клинической онкологии. Одним из наиболее ярких примеров активной иммунотерапии являются вакцины на основе аутологичных дендритных клеток (ДК) — специализированных антиген-презентирующих клеток организма. ДК составляют первичное звено иммунного ответа: они способны захватывать, перерабатывать (процессировать) и представлять (презентировать) эффекторным клеткам иммунной системы чужеродные антигены, запуская антиген-специфический иммунный ответ. Этот механизм существует и в норме, однако опухоли, как правило, подавляют созревание и функционирование ДК [1]. Технология дендритно-клеточных вакцин в настоящее время имеет своей целью восполнение дефектного дендритно-клеточного звена. Она подразумевает получение ДК из аутологичных гемопоэтических предшественников периферической крови пациента путем дифференцировки и созревания с целью дальнейшего введения в организм. Созревание Д.К. подразумевает усиление их способностей по активации лимфоцитов и, соответственно, стимуляции иммунного ответа [2]. Классические протоколы стимуляции созревания ДК содержат данные о необходимости добавления в ростовую среду цитокинов, а именно: гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) и интерлейкина (ИЛ) ИЛ-4 [3]. Ключевым моментом в созревании ДК является сенсибилизация («пульсирование») ДК соответствующими (опухолевыми) антигенами при культивировании, что позволяет опосредовать в дальнейшем получение антиген-специфического иммунного ответа. Наиболее ранние экспериментальные работы по дендритно-клеточной терапии нейроонкологических заболеваний выполнены на мышиных и крысиных моделях глиом [4, 5], а через небольшой промежуток времени ДК начали изучать и в клинике. Успехи таких работ в ряде отраслей онкологии (например, онкоурологии) являются важным стимулом, благодаря которому исследование дендритно-клеточных вакцин по праву считается актуальным направлением и в терапии опухолей нервной системы [6].

В настоящий момент подавляющее большинство клинических исследований терапевтической эффективности ДК в качестве адъювантного метода противоопухолевой терапии посвящено лечению злокачественных глиом. Для создания вакцин на основе ДК могут быть использованы различные антигены (например, антигены лизатов и экстрактов опухолевых клеток, отдельные белки и пептиды, нуклеиновые кислоты), однако целесообразность использования тех или иных антигенов во многом определяется специфичностью их продукции в опухолевой ткани. Чаще всего источником антигенов для сенсибилизации ДК становится ткань опухоли, получаемая в ходе оперативного вмешательства. Возможно использование набора антигенов из «коллекции» таких опухолей. Сам процесс сенсибилизации, как правило, подразумевает добавление источника антигенов в культуральную среду ДК и последующую совместную инкубацию. Другие методики сенсибилизации ДК обсуждаются ниже на конкретных примерах.

Преимуществами использования дендритно-клеточных вакцин, сенсибилизированных антигенами продуктов лизиса опухолевых тканей, являются отсутствие необходимости прибегать к идентификации антигенов и привлекательность этого метода с позиций персонифицированной медицины. По данным S. Scheffer и соавт., большей иммуногенностью обладают лизаты опухолей, инактивированных облучением, вызывавшим апоптоз, нежели лизаты опухолей, полученные методами замораживания и размораживания, вызывавшими некроз [7]. В то же время есть данные и об иммуносупрессивном действии антигенов апоптотических клеток [8]. Чаще всего ДК вводят подкожно.

К настоящему времени проведен ряд исследований I и II фазы, имеются предварительные результаты исследований III фазы. В некоторых исследованиях I фазы имелась контрольная группа, а также оценивались показатели выживаемости пациентов. В ранних клинических исследованиях I и II фазы эффективность вакцин на основе ДК, сенсибилизированных антигенами лизатов опухолей, изучалась преимущественно при рецидивах глиобластомы. Несмотря на наличие тенденций к большей выживаемости пациентов в группе терапии, следует учитывать небольшой объем выборок пациентов. В исследовании (I фаза), выполненном J. Yu и соавт., медиана выживаемости пациентов от момента повторной операции по поводу первого рецидива глиобластомы в исследуемой группе (n=8, около 33,25 мес, 3 инъекции вакцины с интервалом 2 нед между ними) была статистически значимо выше таковой у пациентов контрольной группы (n=26, около 7,5 мес). У некоторых пациентов продемонстрирован иммунный ответ к ряду опухоль-ассоциированных антигенов. Пациенты с анапластической астроцитомой и впервые выявленными опухолями исключены из анализа выживаемости. Данные о других адъювантных методах терапии после операций по поводу рецидива опухоли для пациентов группы исследования не приведены, в то время как пациентам группы контроля проводилась лучевая терапия [9].

S. De Vleeschouwer и соавт. выполнили аналогичное исследование на большей выборке пациентов (n=56), включавшей как взрослых, так и детей. В отличие от первоначальных исследований, помимо стандартных ИЛ-4 и ГМ-КСФ, дополнительно на ДК воздействовали ИЛ-1β, фактором некроза опухоли α (ФНО-α) и простагландином E2, которые обладают способностью повышать процент их выхода, созревание, подвижность и иммуностимулирующие свойства [10, 11]. По данным S. De Vleeschouwer и соавт., медиана периода без прогрессирования заболевания с момента повторной операции у пациентов общей группы составила 3 мес, а медиана общей выживаемости — 9,6 мес. Следует отметить, что уменьшение интервала между инъекциями ДК с двух недель до одной в течение 1 мес с последующими ежемесячными инъекциями лизата опухоли, а также удаление опухоли в полном объеме приводили к увеличению периода без прогрессирования опухоли [11].

С появлением данных о безопасности и эффективности терапии рецидивов глиом вакцинами на основе ДК, сенсибилизированных антигенами лизатов опухолей, подобные методики стали шире изучаться и при впервые выявленных глиомах высокой степени злокачественности. По результатам работы C. Chang и соавт. (фаза I/II), на фоне терапии ДК сенсибилизированными антигенами аутологичных опухолей после воздействия на опухолевые клетки интерфероном γ (ИФН-γ), тепловым шоком и облучением медиана выживаемости пациентов с впервые выявленной глиобластомой (n=8) составила около 12,7 мес; пациентов с рецидивами глиобластомы (n=8) — около 32,2 мес (для всех пациентов с глиобластомой — около 17,3 мес). Авторы объясняют бóльшую выживаемость пациентов второй группы более ранним началом вакцинации, поскольку введение вакцины пациентам с впервые выявленными глиобластомами осуществлялось после лучевой терапии, в то время как при рецидивах лучевая терапия не проводилась. Кроме того, ранние рецидивы после иммунотерапии у пациентов с впервые выявленной глиобластомой могли быть связаны с появлением на фоне лучевой терапии клонов клеток, приобретших мутации и, следовательно, иной антигенный паттерн, чем у клеток, использовавшихся для сенсибилизации ДК [12].

Одним из вариантов сенсибилизации ДК полным набором опухолевых антигенов является создание химер опухолевых и ДК, то есть производных слияния двух вышеуказанных типов клеток. T. Kikuchi и соавт. использовали полиэтиленгликоль для получения химер летально облученных клеток глиомы и ДК человека [13]. В каждой из групп исследования (фаза I/II, впервые выявленная глиобластома или рецидив опухоли) первое введение ДК осуществляли спустя 2 нед после начала поддерживающей химиотерапии темозоломидом; введение повторяли минимум 3 раза в каждом из 28-дневных циклов химиотерапии. Для пациентов с рецидивом глиобластомы или впервые выявленной глиобластомой медиана безрецидивного периода составила 10,3 и 18,3 мес, а медиана общей выживаемости — 18 и 30,5 мес соответственно. В ответ на вакцинацию химерными клетками зарегистрирован иммунный ответ к антигенам WT-1 (белок опухоли Вилмса, Wilms tumor protein 1), gp100 и меланома-ассоциированному антигену MAGE-A3 (антигенам химиорезистентности) [14].

В нашей стране результаты изучения собственных методов иммунотерапии дендритно-клеточными вакцинами представлены работами, выполненными на базе Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова совместно с Петербургским институтом ядерной физики им. акад. Б.П. Константинова, а также НИИ фундаментальной и клинической иммунологии сибирского отделения РАН совместно с Институтом цитологии и генетики и НИИ травматологии и ортопедии (Новосибирск).

В исследованиях коллектива авторов из Санкт-Петербурга для получения антигенов глиомы использована методика разрушения облученных фрагментов глиом с последующим pH-зависимым лизисом клеток для приготовления сенсибилизирующей ДК смеси. В исследование дендритно-клеточной вакцины и активированных лимфоцитов в составе комплексной терапии глиом высокой степени злокачественности включен 141 пациент (2000—2009 гг.). Медиана общей выживаемости пациентов, получавших наряду со стандартным лечением иммунотерапию, составила 25 мес, контрольной группы — 15 мес. Медиана периода без прогрессирования опухоли составила 12 и 8 мес соответственно [15]. В более поздней публикации приведены данные, согласно которым на фоне применения ДК медиана выживаемости пациентов с анапластическими астроцитомами и глиобластомами составила 32 (=18) и 24 (=11) мес {Олюшин В.Е., #925}[16].

В работах исследователей из Новосибирска для созревания ДК использованы ГМ-КСФ и альфа-интерферон (ИФН-α). Несмотря на несколько более низкий выход зрелых ДК у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности, ДК, сенсибилизированные антигенами лизатов опухолевой ткани и культивированные в присутствии ИФН-α в качестве второго цитокина вместе с ГМ-КСФ, имели не меньшую функциональную активность, чем клетки, полученные от здоровых людей, и более выраженно активировали звено T-хелперов [17, 18]. Применение указанных клеток сочеталось с увеличением выживаемости пациентов как с анапластической астроцитомой, так и с глиобластомой [19].

Отдельной тенденцией в исследовании ответа на дендритно-клеточную терапию является изучение клинико-иммунологических коррелятов. C. Wheeler и соавт. оценивали иммунный ответ пациентов по уровню продукции мРНК гамма-интерферона (ИФН-γ) мононуклеарными клетками периферической крови (исследование II фазы). Общая выживаемость пациентов с глиобластомой существенно коррелировала с уровнем иммунного ответа пациентов группы, в которой иммунный ответ получен, при этом как медиана выживаемости, так и доля пациентов, перешедших рубеж 2 года, в группе со статистически значимым ответом (рост продукции ИФН-γ более, чем в 1,5 раза) были выше, чем в группе с ответом статистически незначимым [20]. S. Pellegatta и соавт. продемонстрировали повышение уровня натуральных киллеров в периферической крови пациентов на фоне дендритно-клеточной терапии, что сопровождалось увеличением медиан выживаемости без прогрессии опухоли и общей выживаемости [21].

Следует отметить, что в ранних клинических исследованиях ДК в терапии глиобластомы для их сенсибилизации использовались не только лизаты глиом, но и неспецифически изолированные методом кислой элюции пептиды. В работах J. Yu и соавт. [22] и L. Liau и соавт. [23] показано статистически значимое, хотя и незначительное, увеличение медианы выживаемости пациентов с глиобластомой по сравнению с пациентами контрольных групп (15,2 и 8,5 мес; 23,4 и 18,3 мес соответственно). Введение Д.К. вызывало системный (за счет иммунных клеток крови) и интракраниальный (инфильтрация опухоли лимфоцитами) цитотоксический ответ.

Внимательный подбор ключевых антигенных пептидов, продукция которых повышена в ткани глиом и отсутствует в нормальной ткани, способствует созданию дендритно-клеточных вакцин с заданными противоопухолевыми средствами. Важным этапом на пути создания дендритно-клеточных вакцин, сенсибилизированных пептидами, является изоляция соответствующих антигенов. Так, например, некоторые антигены цитомегаловируса продуцируют более 90% глиобластом (до 90% глиобластом инфицированы этим вирусом), однако их продукция отсутствует в нормальной ткани головного мозга [24, 25]. Хотя роль цитомегаловируса в развитии глиобластомы недостаточно подтверждена [26, 27], его потенциальная роль в качестве мишени для иммунотерапии выглядит весьма привлекательной [28]. Одними из первых иммуногенность антигенов цитомегаловируса изучили S. Nair и соавт., которые сенсибилизировали ДК человека мРНК фосфопротеина pp65, а затем изучали их способность активировать Т-лимфоциты. Показано, что стимулированные ДК Т-лимфоциты получали способность лизировать аутологичные клетки глиобластомы [29]. В дальнейшем данным авторским коллективом продемонстрированы высокие показатели выживаемости пациентов с впервые выявленной глиобластомой при применении дендритно-клеточной вакцины и темозоломида после удаления опухоли и начального курса химиолучевой терапии. Медиана безрецидивного периода составила 25,3 мес, а медиана общей выживаемости — 41,1 мес, что превышало значения указанных показателей у пациентов контрольной группы, несмотря на экспансию Т-регуляторных («супрессорных») клеток на фоне терапии темозоломидом [25].

S. Phuphanich и соавт. использовали для сенсибилизации ДК смесь эпитопов антигенов, ассоциированных с глиомами и гиперэкспонированных на поверхности опухолевых стволовых клеток, это рецептор эпидермального фактора роста HER2, гликопротеин gp100, MAGE-1, белок, ассоциированный с тирозиназой (TRP-2), субъединица α2 рецептора ИЛ-13 (IL13Rα2), интерферон-индуцибельный белок — компонент инфламмосом (AIM-2). Введение пациентам этой вакцины, получившей название ICT-107, приводило к снижению экспрессии генов маркеров стволовых клеток глиом в образцах опухолей [30]. Применение сенсибилизированных ДК сопровождалось тенденцией к увеличению общей выживаемости и статистически значимым увеличением безрецидивного периода [31]. В 2016 г. S. Phuphanich и соавт. сообщили о случаях более чем 6-летней выживаемости 6 пациентов и более чем 8-летней выживаемости 3 пациентов из группы терапии [32].

Для полноценного суждения о влиянии вакцин на показатели выживаемости необходимы унификация условий проведения вакцинации и расширение выборки пациентов в условиях клинического исследования III фазы. В настоящее время данные испытания проводятся в отношении технологии создания аутологичной дендритно-клеточной вакцины DCVax®, в которой для сенсибилизации ДК используются антигены аутологичных лизатов глиальных опухолей [33]. L. Liau и соавт. описали промежуточные результаты исследования вакцины DCVax. У 7 пациентов группы, включенной в исследование (n=331), зафиксированы побочные эффекты 3—4 степени по шкале токсичности Национального института онкологии США, по крайней мере, предположительно связанные с терапией (отек мозга, судорожные приступы, выраженная тошнота, лимфаденит). Согласно результатам работы, отмечена относительно удовлетворительная переносимость вакцины, а также тенденция к повышению выживаемости пациентов по сравнению со стандартными терапевтическими подходами к лечению впервые выявленной глиобластомы (медиана общей выживаемости 23,1 мес, в группе пациентов с метилированным промотором гена MGMT (ген O6-метилгуанин ДНК метилтрансферазы) — 34,7 мес с момента хирургического вмешательства при 3-летней выживаемости в 46,4%. Вместе с тем, при анализе выделены небольшие подгруппы пациентов, в которых медиана выживаемости составила 46,5 мес и 88,2 мес соответственно [34]. Помимо DCVax в настоящее время проводится также исследование III фазы вакцины ICT-107 (NCT02546102).

Несмотря на имеющийся успех в иммунотерапии опухолей головного мозга у взрослых, клинические исследования подобного вида в педиатрии менее интенсивны. Отчасти это может быть связано с проблемами получения достаточного объема опухолевой ткани, например, при понтинных глиомах. Вместе с тем D. Boczkowski и соавт. показали, что для амплификации необходимого объема РНК с целью создания потенциально иммуногенной вакцины достаточно получить около 2000 опухолевых клеток [35]. Другой частой проблемой является сниженная функция мононуклеарных клеток периферической крови после ряда цитотоксических методов терапии (лучевая терапия или химиотерапия) и собственно на фоне опухолевого процесса, что, в свою очередь, снижает выход ДК [36]. Для его повышения существует методика введения пациентам гранулоцитарного фактора роста (Г-КСФ) до получения мононуклеарной фракции [37]. Имеются данные о получении ДК из крови пациентов, больных медуллобластомой, которая составляет до 20% опухолей головного мозга у детей [38].

Несмотря на расширяющийся арсенал современных методов терапии, до 30% опухолей характеризуются рецидивирующим течением [39], а 3-летняя выживаемость пациентов при рецидивах медуллобластомы составляет не более 20% [40]. S. Nair и соавт. показали принципиальную возможность повышения результативности выхода и качества мононуклеарных предшественников ДК из крови детей после химиотерапии и последующей индукции Г-КСФ. Дифференцировку Д.К. осуществляли из моноцитарной CD14-фракции. Проводили электропорацию ДК плазмидами (внедрение плазмид в клетки через поры в мембране, созданные под воздействием электрического поля) с РНК ряда белков (матриксный белок вируса гриппа Flu M1, pp65 белок цитомегаловируса или белок survivin). Созревание Д.К. осуществлялось в присутствии ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, простагландина E2. У 4 из 5 пациентов имелась достаточная мобилизация моноцитов для дифференцировки в ДК, а ДК зрелого фенотипа в должном количестве получены у 3 из 4 указанных пациентов. Вместе с тем у одного пациента не удалось показать функциональную активность ДК в связи с недостаточной мобилизацией T-лимфоцтов. Таким образом, авторы исследования показали возможность получения функционально активных ДК от пациентов с рефрактерной медуллобластомой, перенесших химиотерапию [41].

Имеются попытки применения дендритно-клеточных вакцин при диффузной глиоме моста головного мозга, которая по классификации ВОЗ 2016 г. относится к диффузным глиомам срединной линии и является злокачественной (grade IV) [42]. Рациональное обоснование иммунотерапии опухоли такого вида заключается в наличии специфической мутации гистона H3, при которой происходит замена лизина на метионин в положении 27 (K27M), что обусловливает его потенциальную иммуногенность [43]. В настоящее время проводится исследование пептидной вакцины, вызывающей иммунный ответ в отношении вышеуказанного эпитопа (NCT02960230). Однако информация об использовании этого антигена для сенсибилизации ДК не представлена.

D. Benitez-Ribas и соавт. получены аутологичные ДК из мононуклеарных клеток детей, больных диффузной глиомой ствола головного мозга, сенсибилизированные антигенами клеток культур этой глиомы. В исследовании показаны специфическая иммуногенность дендритно-клеточной вакцины у 8 из 9 пациентов (с различным H3 K27M-статусом), а также безопасность ее применения [44]. В настоящее время продолжается исследование эффективности вакцин на основе ДК, сенсибилизированных опухолевой РНК, и адаптивного переноса лимфоцитов в отношении рецидивов медуллобластомы и примитивной нейроэктодермальной опухоли (NCT01326104). H. Ardon и соавт., помимо детей с глиомами высокой степени злокачественности, в исследование включили пациентов с медуллобластомой, примитивной нейроэктодермальной опухолью, эпендимомой и атипичной тератоидно-рабдоидной опухолью. По мнению авторов, существовала тенденция, согласно которой пациенты с глиомой и атипичной тератоидно-рабдоидной опухолью характеризовались более выраженным ответом на терапию, чем пациенты с медуллобластомой, примитивной нейроэпителиальной опухолью и эпендимомой [45].

Следует учесть, что глиомы у детей отличаются несколько иным паттерном экспрессии опухолевых антигенов, нежели у взрослых. Вместе с тем уровень экспрессии генов цитомегаловируса повышен и в глиомах детского возраста, что делает антигены этого вируса перспективной мишенью для терапии в педиатрической нейроонкологии [46]. Тем не менее вопрос планирования активной иммунотерапии глиом у детей остается не до конца исследованным [47].

Весьма сложной задачей, для решения которой могут быть использованы ДК, является повышение эффективности терапии метастатических опухолей. В большом количестве клинических исследований иммунотерапевтических методов факт наличия метастазов в головной мозг являлся критерием исключения [48]. Клинические данные относительно эффективности дендритно-клеточных вакцин в терапии интрацеребральных метастазов представлены небольшими исследованиями и наблюдениями. Имеются данные о положительном взаимодействии лучевой терапии и иммунотерапии у пациентов с метастазами меланомы в головной мозг. J. Karbach и соавт. привели пример пациента с подобными метастазами, у которого удалось добиться длительной (10-летней) ремиссии опухоли после лучевой терапии и вакцинации аутологичными ДК, сенсибилизированными антигенами лизата метастатической опухолевой ткани, полученного из лимфатических узлов. В ходе лечения также получен ответ в виде экспансии CD8 Т-клеток, специфичных к антигену меланомы MAGE-A1 [49]. R. Dillman и соавт. показали безопасность аутологичной комбинации ГМ-КСФ и дендритно-клеточной вакцины, сенсибилизированной антигенами предварительно культивированных в присутствии ИФН-γ, облученных и далее замороженных клеток меланомы. У 3 пациентов в опытной группе имелись метастазы в головном мозге. Отдельные расчеты выживаемости в данной группе не проводились, медиана выживаемости во всей группе терапии составила 13,8 мес [50].

В исследовании, выполненном J. Mayordomo и соавт., применение ДК у пациента с метастазами меланомы в коже, печени, легких и костях сопровождались стабилизацией состояния пациента в течение 8 мес, после чего выявлен метастаз в головном мозге [51]. Случай влияния дендритно-клеточной терапии на регресс интрацеребральных метастазов описан в работе A. Laurell и соавт. о введении аллогенных ДК в первичную опухоль. Основным объектом исследования стали пациенты с метастатическим почечно-клеточным раком. Аллогенные Д.К. использованы в связи с возможным развитием эффекта свидетеля (bystander effect), то есть усилением иммунного ответа не только в связи с функционированием введенных ДК, но и за счет индукции иммунного ответа благодаря несенсибилизированным к данному антигену Д.К. Хотя в клиническом исследовании интрацеребральные метастазы были критерием исключения, описан пациент, у которого появились подобные метастазы уже после начала терапии, однако в дальнейшем отмечен их регресс. Следует дополнительно отметить, что этот пациент получал терапию ингибитором тирозинкиназ сунитинибом [52].

D. Okwan-Duodu и соавт. удалось добиться значительной эффективности терапии интрацеребральных метастазов меланомы при сочетании лучевой терапии с иммунотерапией препаратом ИЛ-2. Вероятный механизм данного воздействия объясняется потенцированием дендритно-клеточного звена после постлучевого высвобождения меланома-ассоциированных антигенов.

Таким образом, весьма интересной и требующей дальнейшего изучения представляется комбинация вышеуказанной схемы терапии и дополнительного использования дендритно-клеточных вакцин [53].

В настоящее время существует несколько не до конца решенных вопросов, касающихся будущего дендритно-клеточных вакцин в клинической практике. Параллельно с созданием таких вакцин изучаются и другие методы активной иммунотерапии (например, вакцинация пациентов иммуногенными пептидами без применения ДК).

В 2017 г. коллективом ведущих специалистов в области клинической нейроонкологии (M. Weller и соавт.) опубликована обзорная работа, посвященная фундаментальным и прикладным аспектам иммунотерапии глиобластомы [54]. Авторы предположили, что успех противоопухолевой вакцинации наиболее вероятно может быть достигнут при применении комбинаций данных стратегий совместно с таргетной терапией, например, моноклональных антител — модуляторов контрольных точек иммунного ответа, а также ингибиторов иммуносупрессивных метаболических путей. M. Weller и соавт. также сделали акцент на развивающейся стратегии изучения связи ответа пациента на терапию с его генотипом. Действительно, такой подход отражает персонифицированность как тенденцию трансляционной медицины. Так, в исследовании вакцины ICT-107 показана вероятная потенциальная связь пользы терапии с наличием аллеля HLA-A2 [30]. В исследование NCT02546102, о котором также говорилось выше, отбирали исключительно HLA-A2-положительных пациентов. В ряде клинических исследований дендритно-клеточных вакцин, в которых проводился анализ MGMT-статуса, в группе с метилированным MGMT-промотором показатели выживаемости были выше [34, 55]. На наш взгляд, связь метилирования MGMT-промотора с успехом именно дендритно-клеточной терапии нуждается в подтверждении, поскольку данный прогностически благоприятный фактор и иммунотерапия могут действовать независимо друг от друга. Вместе с тем наличие связи между эффектом дендритно-клеточной вакцины и терапии темозоломидом предположили L. Liau и соавт. [34].

Весьма важным аспектом клинических исследований является интеграция дендритно-клеточной терапии в общий план лечения. Не до конца раскрыта специфика взаимодействия дендритно-клеточных вакцин с системным назначением кортикостероидов, которые являются одним из основных компонентов симптоматической терапии при внутримозговых объемных опухолевых процессах. Как правило, продолжающийся прием кортикостероидов в высоких дозах с учетом их иммуносупрессивного воздействия являлся ограничением к включению пациентов. В некоторых исследованиях любое назначение кортикостероидов являлось критерием исключения [11, 56], в других исследованиях допускалось ограничение их дозы [12]. В некоторых более ранних работах не показано существенного влияния дексаметазона на зрелость иммунологического фенотипа собственно ДК и их фагоцитарную активность [57], однако в дальнейших исследованиях продемонстрировано иммуносупрессивное действие этого препарата за счет особой популяции моноцитов [58].

Не менее актуальной является и адаптация критериев ответа пациентов на терапию глиом с обращением особого внимания на иммунотерапию. В 2015 г. опубликованы новые критерии, предложенные рабочей группой RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology), H. Okada и соавт., которые получили название iRANO (immunotherapy RANO) [59]. При разработке новых критериев учтен ряд особенностей ответа опухолей на данный вид терапии. Так, например, псевдопрогрессия на фоне иммунотерапии может развиваться в более поздние сроки, чем при стандартной терапии (6 мес по сравнению с 3 мес). Более того, при применении иммунологических методов лечения возможно развитие ответа после появления визуализационных признаков прогрессии опухоли. Таким образом, не установлено, возможно ли продолжение иммунотерапии у пациентов с рентгенологически подтвержденной прогрессией. В ряде случаев механизм действия иммунотерапевтических агентов может также включать развитие воспалительного ответа, а эти воспалительные инфильтраты могут имитировать визуализационные признаки прогрессии опухоли и характеризоваться контрастным усилением. Нельзя не указать, что многообразие методов иммунотерапии, вероятно, подразумевает наличие различных паттернов ответа на нее, что может потребовать введения в критерии дополнительных уточнений.

Важной проблемой является организация клинических испытаний дендритно-клеточных вакцин в России. Следует отметить, что в перечисленных отечественных публикациях речь шла не столько о клиническом исследовании, сколько о промежуточном характере работы между исследованием и применением дендритно-клеточных вакцин. Например, не уточняется, какие пациенты включались в исследование (с впервые диагностированной опухолью либо с ее рецидивом), а также нет четкого анализа токсичности и безопасности препаратов (кроме общих формулировок об отсутствии «серьезных осложнений»).

С 1 января 2017 г. вступил в силу Федеральный закон от 23.06.16 № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах». Часть 5 ст. 35 этого закона (вступил в силу 1 января 2018 г.) регламентирует производство биомедицинских клеточных препаратов (БМКП) исключительно согласно Правилам надлежащей клинической практики (утверждены приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 22.09.17 № 669н «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики биомедицинских клеточных продуктов»). С нашей точки зрения, актуальным является вопрос соответствия дендритно-клеточных вакцин понятию БМКП. По определению, этот продукт должен представлять собой «стандартизированную популяцию клеток с воспроизводимым клеточным составом», полученную путем культивирования. Технология приготовления ДК, в свою очередь, включает в себя дифференцировку из предшественников, то есть подразумевает потерю способности клеток к самовоспроизведению. Вместе с тем текущая правовая практика рассматривает дендритно-клеточные вакцины именно как БМКП, что требует дополнительных уточнений во избежание правовых коллизий.

В нашей работе рассмотрено несколько подходов к использованию дендритно-клеточных вакцин в клинике. Представлены результаты ряда клинических испытаний, известно о планировании новых исследований. Во многих работах, начиная с 2000 г., показано, что вакцины на основе аутологичных дендритных клеток являются безопасными и, как правило, не вызывают тяжелых побочных эффектов. Следствием изучения различных стратегий дендритно-клеточной вакцинации в терапии глиом стала тенденция к увеличению показателей выживаемости пациентов. По результатам клинических исследований I, II фаз, а также предварительных результатов исследований III фазы трудно судить об абсолютном преимуществе той или иной стратегии применения вакцин, поскольку не только различные методики, но и дизайн различных клинических исследований имеют свои достоинства и недостатки. Одновременно прослеживается тенденция к ряду положительных эффектов дендритно-клеточной терапии, что выражается в появлении индуцированного вакцинами дополнительного противоопухолевого иммунного ответа и некоторого увеличения выживаемости пациентов. В ближайшее время планируются комплексная оценка и публикация окончательных результатов первых исследований III фазы, что позволит судить о месте дендритно-клеточных вакцин в клинической нейроонкологии ближайшего будущего.

Концепция и дизайн исследования — И.Ч., Г. К., О.Г.

Сбор и обработка материала — И.Ч., Г. К., О.Г.

Написание текста — И.Ч., Г. К., О.Г.

Редактирование — Г. К., О.Г.

Чехонин И.В. — https://orcid.org/0000-0002-6652-2472

Кобяков Г.Л.— https://orcid.org/0000-0002-7651-4214

Гурина О.И. — https://orcid.org/0000-0001-6942-5531

Чехонин И.В. — e-mail:

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail