Путилина М.В.

Кафедра неврологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва

Гришин Д.В.

Мексиприм в комплексной терапии пациентов с шейной дорсопатией и синдромом позвоночной артерии

Журнал: Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;(): 29-34

Просмотров : 5

Загрузок :

Как цитировать

Путилина М. В., Гришин Д. В. Мексиприм в комплексной терапии пациентов с шейной дорсопатией и синдромом позвоночной артерии. Медицинские технологии. Оценка и выбор. ;():29-34.

Авторы:

Путилина М.В.

Кафедра неврологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, Москва

Все авторы (2)

Дорсопатии представляют собой одну из наиболее актуальных проблем теоретической и практической медицины [13]. Считается, что на долю вертеброгенных синдромов приходится более 65% от числа всех заболеваний нервной системы и до 40% сосудистой патологии вертебрально-базилярного бассейна. Патология шейного отдела позвоночника, в последние годы имеющая значительную распространенность, в особенности у лиц молодого возраста, часто приводит к нарушению кровоснабжения в вертебрально-базилярной системе (ВБС) [6]. Термин «синдром позвоночной артерии» (СПА) в определенной степени является собирательным понятием и объединяет комплекс церебральных, сосудистых, вегетативных синдромов, возникающих вследствие поражения симпатического сплетения позвоночной артерии, деформации ее стенки или изменения просвета [10]. В неврологической практике, как правило, диагноз СПА ставится пациентам, имеющим определенный набор жалоб и клинических синдромов, которые можно связать с дегенеративно-дистрофическими поражениями или аномалиями шейного отдела позвоночника. Вследствие этого актуально раннее выявление и изучение патогенеза начальных и хронических форм ишемии мозга при вертеброгенном поражении сосудов. Несмотря на длительное изучение этого вопроса, многие его разделы остаются малоизученными, в частности проблема развития оксидантного стресса, его повреждающего влияния и возможности дальнейшей коррекции последствий. Образование свободных радикалов является одним из универсальных механизмов жизнедеятельности клеток и процессов, происходящих в межклеточном пространстве [4, 7]. Свободнорадикальное окисление является распространенным патофизиологическим феноменом при многих патологических состояниях, в том числе при вертеброгенных [1, 2]. Этот патологический процесс, ведущий к гиперпродукции свободных радикалов и деструкции мембран, связан с активацией фосфолипазного гидролиза, процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной активности и играет важнейшую роль в патогенезе ишемии мозга [12]. В связи с вышесказанным перспективно комплексное лечение шейной дорсопатии с коррекцией последствий оксидантного стресса.

В настоящее время в лечебной практике широко применяются препараты со свойствами антиоксидантов. Одним из таких лекарственных средств является отечественный препарат мексиприм. Он относится к группе гетероароматических антиоксидантов, действующим веществом его является этилметилгидроксипиридина сукцинат. Препарат имеет широкий спектр фармакологической активности с преимущественным антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид/белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, гамма-аминомаслянного - ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи [11]. Мексиприм повышает содержание дофамина в головном мозге. Препарат вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран. Свои фармакологические свойства он реализует на трех уровнях: нейрональном, сосудистом и метаболическом. Препарат стимулирует прямое окисление глюкозы по пентозо-фосфатному шунту, повышает уровень пула восстановленных нуклеотидов (НАДФ·Н), тем самым усиливая антиоксидантную защиту клетки, стабилизируя уровень эндогенных антиоксидантов.

Использование антиоксидантов в комплексной терапии пациентов с СПА для уменьшения выраженности ишемических повреждений мозга до настоящего времени является недостаточно изученным.

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и безопасности терапии мексипримом при шейной дорсопатии с СПА.

Материал и методы

Под наблюдением в неврологических отделениях городской клинической больницы №15 Москвы находились 50 больных в возрасте от 30 до 55 лет, средний возраст 52,7±3,4 года. Диагноз «дорсопатия шейного отдела позвоночника» у включенных в исследование пациентов был верифицирован на основании комплексного обследования. У всех пациентов отмечалось хроническое рецидивирующее или персистирующее течение заболевания с давностью последнего обострения не более 1 мес. Выраженность болевого синдрома варьировала от умеренной до выраженной - более 3 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Критериями исключения из исследования были выраженные зрительные нарушения, наличие нейросенсорной тугоухости, тяжелые формы соматических заболеваний, психические заболевания, опухолевые, инфекционно-воспалительные или иные заболевания позвоночника, требующие специального лечения, состояние после перенесенного оперативного вмешательства по поводу грыж дисков, травмы позвоночника, выраженная деформация позвоночника.

Все пациенты методом свободной выборки были поделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту и клиническим проявлениям заболевания. В основную группу вошли 25 больных, которые получали стандартную терапию шейной дорсопатии, включающую нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), анальгетики, антидепрессанты, миорелаксанты в сочетании с мексипримом - 400 мг внутривенно в течение 10 дней, затем в таблетках по 125 мг 3 раза в сутки в течение 20 дней. Контрольная группа состояла из 25 больных, которые получали только стандартную терапию (анальгетики, НПВС, миорелаксанты, антидепрессанты) без мексиприма.

Всем больным проводилось динамическое наблюдение - в 1-й день поступления, через 1, 3 и 6 мес с момента включения в исследование (колебания в днях осмотра ±10 дней). Для объективизации показателей неврологического дефицита и нейропсихологических нарушений использовались следующие специальные шкалы: шкала общего клинического впечатления; шкала цервикобрахиалгии; шкала вертебрального и плечелопаточного синдромов; шкала качества жизни EUROQOL; шкала эмоциональных нарушений Спилбергера; шкала головокружения; шкала нарушений сна А.М. Вейна. Лабораторно определялись показатели оксидантного стресса, показатели генерации активных форм кислорода лейкоцитами крови, коэффициент активации лейкоцитов и их метаболической активности (показатели интенсивности хемилюминесценции лейкоцитами (ПИХЛ) - базальной спонтанной - ПИХЛб, стимулированной - ПИХЛс), антиперекисной активности плазмы (АПА), малонового диальдегида (МДА).

Безопасность и переносимость лечения мексипримом оценивалась в соответствии с частотой и тяжестью нежелательных явлений, которые фиксировались на фоне приема препарата. Субъективная оценка эффективности терапии проводилась пациентами по следующей схеме: «хорошо» - 4 балла, «удовлетворительно» - 3 балла, «неудовлетворительно» - 0 баллов.

Результаты и обсуждение

Динамика клинических показателей

После проведенного лечения у больных обеих групп уменьшилась частота предъявляемых жалоб, однако в контрольной группе через 1 мес после курса лечения частота жалоб приблизилась к исходному уровню, а через 6 мес возросла. Все пациенты до лечения предъявляли жалобы на головную боль. На фоне проводимой терапии в контрольной группе через 1 мес общее количество больных с головной болью уменьшилось, 10 пациентов продолжали жаловаться на головную боль легкой степени выраженности. Через 3 мес у всех пациентов этой группы регистрировалась головная боль умеренной степени выраженности. Эти жалобы не изменились и через 6 мес.

У пациентов основной группы через 1 мес общее число больных с головной болью уменьшилось, 5 пациентов продолжали жаловаться на головную боль легкой степени выраженности. Последующие визиты не выявили у этих пациентов каких-либо изменений, что, вероятно, объясняется личностными особенностями обследуемых.

Общее число больных контрольной группы, жаловавшихся на головокружение, также уменьшилось через 1 мес после первого осмотра, но произошло изменение акцентов в субъективной оценке тяжести этого симптома. Если до лечения большинство пациентов (20) расценивали головокружение как умеренное, а остальные 5 - как тяжелое, то после курса терапии 8 больных отмечали легкое головокружение, 1 - тяжелое, 16 - умеренное. Через 3 мес частота жалоб вернулась к исходному значению, через 6 мес данная тенденция сохранилась. Общее число больных, жаловавшихся на головокружение, в основной группе уменьшилось через 1 мес после первого осмотра с изменением субъективной оценки тяжести симптома. Если до лечения большинство (20) пациентов расценивали головокружение как умеренное, а остальные 5 - как тяжелое, то после курса лечения 5 пациентов отмечали легкое несистемное головокружение и 6 - легкое системное головокружение. Через 3 и 6 мес частота жалоб не изменилась.

В основной группе отмечалось достоверное уменьшение как общего количества жалоб на вестибулярные нарушения, так и выраженности этих нарушений, не зарегистрировано ни одного пациента с синкопальными состояниями. Повторные осмотры пациентов закрепили выявленную тенденцию. Среди пациентов основной группы через 3 и 6 мес только у 24% регистрировалось головокружение, в контрольной группе соответственно - у 88 и 100% соответственно.

Зрительные нарушения через 1 мес после первого осмотра в основной группе регрессировали у всех пациентов, в контрольной группе - у 50% пациентов. Через 3 мес у 5 пациентов основной группы появились жалобы на «пелену перед глазами», через 6 мес данные жалобы сохранились. У пациентов контрольной группы через 3 мес к исходному значению вернулась также частота жалоб на шум в ушах, а через 6 мес жалобы на постоянный шум в ушах стали предъявлять 10 больных этой группы, при этом интенсивность шума в ушах увеличилась у 5 пациентов.

Непостоянный горизонтальный нистагм в одну или обе стороны был выявлен до лечения у 10 пациентов основной группы и у 8 пациентов контрольной группы, через 1 мес у пациентов, получавших мексиприм, не было зарегистрировано этого симптома, в контрольной группе он остался без изменений. Спустя более длительное время при 2-м и 3-м визитах изменений в состоянии пациентов основной группы не зафиксировано, в контрольной группе через 3 мес нистагм регистрировался у 6 пациентов, через 3 мес - у 16, через 6 мес симптом регистрировался уже у 25 пациентов.

Координаторные пробы были нарушены до лечения у всех пациентов, через 1 мес отмечался регресс симптоматики в обеих группах, но через 3 и 6 мес данные нарушения вновь появились в контрольной группе.

Боли в различных отделах позвоночного столба и парестезии в конечностях по сравнению с первичным осмотром регрессировали у большинства пациентов основной группы. Через 3 мес боли в шейном отделе позвоночника фиксировались у 10 пациентов этой группы, через 6 мес - у 15, 1 больной предъявлял вышеперечисленные жалобы на протяжении всего исследования, что, вероятно, можно объяснить его повышенной тревожностью. В то же время у пациентов контрольной группы боли в различных отделах позвоночного столба и парестезии в конечностях регрессировали через 1 мес у большинства пациентов, однако уже через 3 мес они вернулись к прежним характеристикам, а через 6 мес значительно увеличились.

Таким образом, через 3 и 6 мес после первого осмотра у пациентов контрольной группы фиксировалась отрицательная клиническая динамика, что проявилось в увеличении числа пациентов с характерными неврологическими синдромами и изменениями показателей основных клинических шкал (табл. 1).

Динамика частоты клинических проявлений у пациентов с шейной дорсопатией до и после лечения напрямую связана с выраженностью СПА. До лечения в контрольной группе было 15 человек с I ангиодистонической стадией заболевания, 10 человек - со II стадией, через 6 мес в данной группе число пациентов с ангиодистонически-ишемическими синдромами (II стадия) увеличилось до 25 человек. В основной группе количество пациентов со II стадией уменьшилось через 3 и 6 мес обследования с 25 человек (до лечения) до 10. Основными патогенетическими механизмами развития СПА являются компрессия ствола артерии, вегетативного сплетения и сужение просвета сосуда в связи с рефлекторным спазмом, способствующие снижению притока крови к задним отделам мозга и недостаточности мозгового кровообращения на фоне развития оксидантного стресса [10].

В условиях нарушения энергообразующих процессов при неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных токсичных свободных радикалов или продуктов, их генерирующих. Повышенная продукция свободных радикалов, инициируемая при дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника арахидоновой кислотой, является одной из причин длительного спазма сосудов и срыва церебральной ауторегуляции, а также прогрессирования постишемического отека и набухания за счет дезинтеграции нейронов и повреждения мембранных насосов [9, 11]. При ишемии вследствие энергодефицита снижается активность ферментов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы. Патологические процессы (гипоксия и ишемия) при дорсопатии прогрессируют, ведут к развитию хронической ишемии головного мозга и без медикаментозной коррекции антиоксидантами становятся клинически значимыми [5]. Противоишемические и антигипоксические эффекты мексиприма объясняются его структурным сходством с янтарной кислотой и пиридоксином [3, 8]. Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, янтарная кислота снижает в крови концентрацию других интермедиаторов данного цикла, прежде всего лактата, пирувата и цитрата, накапливающихся в клетке на ранних стадиях гипоксии. Противоишемический эффект связан с восстановлением ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной цепи - цитохромоксидазы. В нервной ткани функционирует так называемый гамма-аминомасляный шунт (цикл Робертса), в ходе которого янтарная кислота образуется из ГАМК через промежуточную стадию янтарного альдегида. Янтарная кислота в организме в целом нормализует содержание гистамина и серотонина, а также повышает микроциркуляцию в органах и тканях, не оказывая при этом влияния на артериальное давление и показатели работы сердца [3, 12].

Хроническая ишемия головного мозга при СПА является причиной развития психоэмоциональных расстройств [11]. На фоне нарушенной гемодинамики развивается обменный сдвиг, связанный с нарастанием висцероэндокринных и нейромедиаторных расстройств. Патогенез этих нарушений объясняют не только функциональным дефицитом серотонинергической системы и сложной дизрегуляцией норадренергической системы, но и первичным атеросклеротическим, стенозирующим и окклюзирующим процессом в мозговых и магистральных сосудах шеи.

У всех пациентов до лечения отмечался высокий удельный вес личностной тревоги, выражавшийся во «внутреннем волнении», тревоге и постоянном чувстве напряжения, беспокойства, отсутствия доверия к проводимому лечению (табл. 2).

Выраженность тревожности в обеих группах до лечения характеризовалась как умеренная. В контрольной группе отмечалось усиление симптомов тревоги после окончания курса терапии. Все пациенты этой группы сразу после лечения отмечали незначительное улучшение, однако через 3 мес наблюдения у 50% из них зафиксировано ухудшение, а через 6 мес оно отмечено у 100% пациентов. Такая динамика касалась в основном показателей личностной тревоги, показатели реактивной тревожности изменялись незначительно и недостоверно. У пациентов основной группы регресс симптомов тревоги также отмечался сразу после окончания курса терапии. До лечения у всех больных этой группы регистрировались проявления соматической тревоги, выраженные болями в мышцах (68%), чувством слабости (68%), головокружением, головными болями (100%). После терапии все пациенты основной группы отмечали значительное улучшение, через 3 мес 12% пациентов отметили незначительное ухудшение, через 6 мес прослеживалась та же закономерность. Такая же динамика фиксировалась при анализе показателей шкалы нарушений сна и шкалы качества жизни EUROQOL (см. табл. 2). Уменьшение количества баллов по шкале нарушений сна в основной группе носило статистически значимый характер, и средний балл приблизился к нормальным показателям. Через 1 и 3 мес после первого осмотра нарушений сна в этой группе выявлено не было. Через 6 мес расстройства сна зафиксированы у 10 пациентов. В контрольной группе нарушения засыпания через 1 мес после первого осмотра были у 10 пациентов. Через 3 мес у пациентов этой группы нарушения засыпания были выявлены у 5 пациентов, бессонница - у 12, раннее пробуждение - у 8. Через 6 мес у пациентов контрольной группы нарушения засыпания были выявлены у 14 пациентов, бессонница - у 10, раннее пробуждение - у 1. Таким образом, через 3 и 6 мес после первого осмотра у пациентов основной группы наблюдалась положительная динамика клинической симптоматики психоэмоциональных расстройств.

В ЦНС наиболее мощным тормозным медиатором является ГАМК. При стрессе у здоровых людей выделяющаяся в синаптическую щель ГАМК связывается с ГАМК-бензодиазепиновым рецептором. Это в свою очередь приводит к открытию хлорных каналов. Развивается стойкая гиперполяризация мембран нейронов, снижается возбудимость нервной ткани. При патологической тревоге чувствительность рецепторного комплекса к ГАМК резко снижается. Естественные противотревожные механизмы угнетаются. Нейроны становятся гипервозбудимы, что клинически проявляется в психической и вегетативной активации [11]. Нарушения ГАМК-зависимых процессов в ЦНС опосредуют дисфункцию серотонин-, катехоламин- и пептидергических систем, приобретающих при последующем развитии и прогрессировании тревожных расстройств роль самостоятельных патогенетических механизмов. Уровень энергетических потребностей нервной ткани и отсутствие в ней запасов энергопоставщиков делают ее особо чувствительной к нарушению кровообращения, что может привести к развитию энцефалопатии, следствием чего является нарушение нейрональной пластичности [5, 6]. Появляется все больше доказательств того, что нарушение нейрональной пластичности, характеризующееся повреждением и/или гибелью мозговых клеток, может иметь большое значение при возникновении тревожно-депрессивных расстройств у больных с цереброваскулярной патологией [1, 2]. Поэтому мембранотропное корригирующее воздействие при упомянутых состояниях может явиться перспективным направлением в лечении тревожности и астении при СПА.

Мексиприм обладает некоторыми преимуществами перед известными психотропными препаратами. Принципиальным отличием препарата является отсутствие у него специфического связывания с известными рецепторами. Вызываемое им изменение функциональной активности биологических мембран приводит к конформационным изменениям белковых макромолекул синаптических мембран. Вследствие чего препарат оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, в частности бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию с лигандами, усиливает активность нейромедиаторов и активацию синаптических процессов, повышает резистентность организма к действию экстремальных повреждающих факторов, таких как нарушение сна, стресс, гипоксия, ишемия. Мексиприм имеет выраженный транквилизирующий и антистрессорный эффект, способность устранять тревогу, страх, напряжение, беспокойство [11]. При его использовании не наблюдается активирующего действия, нарушений сна и повышения судорожной готовности.

Динамика лабораторных показателей

Всем больным при поступлении и в динамике проводились исследования свободнорадикальных процессов в крови. Длительная ишемия способствует истощению антиоксидантных систем и накоплению продуктов ПОЛ в зависимости от выраженности и стадии СПА [14]. По мере усугубления выраженности клинической картины происходит усиление активации свободнорадикальных процессов, в то время как уровень антиоксидантной защиты снижается.

У всех обследованных пациентов до лечения на фоне резкого повышения окислительной активности уровень общей антиоксидантной активности был снижен незначительно. Величины ПИХЛб и ПИХЛс у больных до лечения в среднем существенно не отличались от аналогичных показателей доноров (р>0,05). Через 3 и 6 мес у пациентов основной группы эти показатели остались практически неизменными, у пациентов же контрольной группы величина ПИХЛб увеличилась в среднем в 1,24 раза через 3 мес и в 1,4 раза через 6 мес (р<0,05). Показатель ПИХЛб отражает исходное состояние метаболических процессов, показатель ПИХЛс - присутствие активных форм О2 в биосистеме. Коэффициент активации демонстрирует степень активации лейкоцитов и их метаболической активности. Чем выше показатель, тем активнее протекают свободнорадикальные процессы. Следовательно, у пациентов контрольной группы свободнорадикальные процессы протекают активнее, что свидетельствует о нарастании дисметаболических процессов, связанных с гипоксическим повреждением. В то же время у пациентов основной группы после лечения мексипримом эти процессы стабилизировались и приблизились к нормальным показателям. Содержание МДА в плазме у пациентов до лечения в 1,4 раза превышало среднее значение доноров (р<0,05). Уже через 1 мес у пациентов основной группы содержание МДА приблизилось к величинам содержания МДА в плазме у доноров, в более поздние сроки контроля оно практически осталось неизменным. У пациентов контрольной группы этот показатель существенно варьировал: через 1 мес он увеличился в 1,5 раза, через 3 мес - в 1,9 раз, через 6 мес - в 2 раза.

Исследование кислородных и липидных свободнорадикальных процессов у больных с СПА показало их связь с выраженностью клинической картины. Корреляционная зависимость показателя шкалы оценки вертебрального и плечелопаточного синдромов и степени выраженности МДА представлена на рисунке.

Рисунок 1. Взаимозависимость показателя шкалы оценки вертебрального и плечелопаточного синдромов и уровня МДА в плазме крови у пациентов с шейной дорсопатией. А - в контрольной группе; Б - в основной группе. По оси ординат - показатель клинических шкал в баллах, уровень МДА в плазме в мкмоль/л; по оси абсцисс - сроки наблюдения.

Полученные результаты согласуются с данными литературы [15], в которых выявлено повышение активности свободнорадикальных процессов в зависимости от тяжести течения патологического процесса. Уровень МДА при хронической ишемии мозга значительно повышается, с ним связаны прогноз и течение заболевания (чем выше, тем неблагоприятнее прогноз). Показатель отношения индуцированной ПИХЛс к спонтанной ПИХЛб вторичной плазмы (К/АПА) у пациентов до лечения практически не отличался от доноров (р>0,05). У пациентов контрольной группы через 1 мес этот показатель был в 1,1 раза выше, чем у доноров (р<0,05). Через 3 мес средний К/АПА в контрольной группе был в 1,2 раза выше, чем у доноров, а через 6 мес - в 1,5 раза. В то же время у пациентов основной группы К/АПА остался неизмененным. Таким образом, у пациентов с СПА достоверно увеличивается как базальный, так и стимулированный ПИХЛ, содержание МДА в плазме крови и снижается АПА плазмы, величина которой обратно пропорциональна К/АПА.

Все пациенты основной группы после курса терапии отмечали значительное улучшение, через 3 мес 5 пациентов отмечали незначительное ухудшение, через 6 мес прослеживалась та же закономерность. За период наблюдения ни у одного пациента на фоне приема препарата не зарегистрировано побочных эффектов и осложнений, не отмечено каких-либо негативных влияний на уровень артериального давления, частоту сердечных сокращений. Все пациенты контрольной группы после лечения отмечали незначительное улучшение состояния, через 3 мес у 50%, а через 6 мес у 100% больных этой группы регистрировалось ухудшение.

Результаты изучения эффективности мексиприма в комплексной терапии у пациентов с шейной дорсопатией и СПА показали его положительное влияние на динамику неврологических и психоэмоциональных показателей. Установлены хорошая переносимость мексиприма, отсутствие существенных побочных эффектов при его комбинации с другими лекарственными средствами, а также отсутствие влияния препарата на системную гемодинамику и сонливость. Полученные результаты позволяют рекомендовать мексиприм для лечения пациентов с дорсопатией шейного отдела позвоночника с СПА.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail