Смирнова Т.В.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Рудько А.С.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, Россия, 119021

Андреева И.В.

НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития Российской Федерации

Карпилова М.А.

ФГБУ "Научно-исследовательский институт глазных болезней" РАМН, Москва

Электрофизиологическое исследование зрительного пути при анти-VEGF-терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в сочетании с глаукомой

Журнал: Вестник офтальмологии. 2019;135(5): 38-45

Просмотров : 528

Загрузок : 7

Как цитировать

Смирнова Т. В., Рудько А. С., Андреева И. В., Карпилова М. А. Электрофизиологическое исследование зрительного пути при анти-VEGF-терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации в сочетании с глаукомой. Вестник офтальмологии. 2019;135(5):38-45. https://doi.org/10.17116/oftalma201913505138

Авторы:

Смирнова Т.В.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Все авторы (4)

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из ведущих причин слабовидения у пациентов старше 45 лет [1, 2]. Неоваскулярная форма ВМД (нВМД) характеризуется развитием патологической хориоидальной неоваскулярной мембраны (ХНВ) и повреждением пигментного эпителия [3]. Глаукома также является одной из причин слепоты и слабовидения у пациентов в развитых странах [1] и характеризуется гибелью ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов [4]. Анти-VEGF-терапия зарекомендовала себя как метод, стабилизирующий патологический рост сосудов и уменьшающий отек сетчатки [5]. Имеется небольшое число работ, посвященных анти-VEGF-терапии ВМД в сочетании с глаукомой [6—8].

Оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки является стандартным методом для определения ее патологических изменений. Используя ОКТ, можно вручную или автоматически произвести количественную оценку слоев сетчатки [9]. Проведено несколько исследований, в которых оценивалось потенциальное повреждающее действие длительного применения анти-VEGF-препаратов на слой нервных волокон сетчатки (СНВС) у пациентов с нВМД [10—12]. Однако только в работе U. Rimayanti и соавторов оценивали и сравнивали толщину СНВС при нВМД, а также при нВМД в сочетании с глаукомой с аналогичными показателями у пациентов группы контроля [12].

Зрительные вызванные корковые потенциалы (ЗВКП) представляют собой электрический ответ нейронов головного мозга на световое раздражение сетчатки глаза. Благодаря феномену кортикальной магнификации, ЗВКП, зарегистрированные в затылочной области вблизи активного затылочного электрода, являются результатом стимуляции центральной зоны сетчатки (8—10°) [13, 14]. Метод ЗВКП иcпользуется в первую очередь для объективной оценки функции зрительной проводящей системы — зрительного нерва и зрительного пути [15—19], для оценки функции папилломакулярного пучка [20—23]. Для оценки влияния антиангиогенной терапии на функцию сетчатки и зрительного нерва применяется сочетание электроретинографии и регистрации ЗВКП [16, 17, 19, 24]. Например, S. Pai и соавторы, основываясь на данных электроретинограммы (ЭРГ) и ЗВКП, сообщают об отсутствии токсического влияния бевацизумаба на орган зрения при лечении макулярных отеков, связанных с ретинальной венозной окклюзией [16]. В экспериментальной работе J. Shahar и соавторы при электрофизиологическом исследовании также не обнаружили токсического влияния бевацизумаба на сетчатку кроликов [24]. T. Macky и M. Mahgoub исследовали влияние однократной интравитреальной инъекции препарата «Бевацизумаб» на функцию сетчатки и зрительного нерва, используя регистрацию ЭРГ и ЗВКП на вспышку (ВЗВКП) у 50 пациентов с активной ХНВ при нВМД и осложненной миопией. Авторы обнаружили положительную статистически незначимую динамику показателей латентности и амплитуды ВЗВКП, а также статистически значимое увеличение амплитуды b-волны фотопической ЭРГ. На основании полученных электрофизиологических данных T. Macky и M. Mahgoub сделали вывод об отсутствии повреждающего действия на сетчатку и зрительный нерв препарата «Бевацизумаб» [17]. P. Vottonen и соавторы изучали особенности нейрофизиологических маркеров по данным паттерн-ЗВКП (ПЗВКП) у 6 пациентов с нВМД без глаукомы при антиангиогенной терапии бевацизумабом. Авторы сообщили о положительной динамике электрофизиологических показателей — увеличении амплитуды в среднем на 30% и укорочении пиковой латентности в среднем на 7 мс компонента Р100 через 18 нед после инъекции препарата и сделали вывод о положительном влиянии анти-VEGF-терапии на зрительную функцию как на уровне сетчатки, так и на уровне зрительных кортикальных процессов [20].

Работ, посвященных оценке динамики параметров ПЗВКП при анти-VEGF-терапии нВМД в сочетании с глаукомой, в доступной специальной литературе нам обнаружить не удалось.

Цель исследования — оценить влияние интравитреального введения (ИВВ) анти-VEGF-препаратов «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт» на функциональное состояние зрительного пути при нВМД в сочетании с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) с помощью метода регистрации ПЗВКП.

Материал и методы

Обследовано 54 пациента (54 глаза) с нВМД и глаукомой (основная группа), из них 36 женщин и 18 мужчин; средний возраст 74,0±6,7 года. В группу контроля входило 39 пациентов (39 глаз) без нВМД, глаукомы и помутнений оптических сред; средний возраст 73,1±8,9 года. Результаты обследования и лечения пациентов рассматривали в зависимости от стадии глаукомы: с ПОУГ IA было 24 пациента (24 глаза), с ПОУГ IIA — 23 пациента (23 глаза), с ПОУГ IIIA — 7 пациентов (7 глаз), — а также в зависимости от вводимого препарата. Всем пациентам с нВМД и ПОУГ по показаниям выполняли ИВВ анти-VEGF-препарата (35 пациентов получали ранибизумаб, 19 — афлиберцепт) ежемесячно в течение 3 мес. Офтальмологическое обследование включало визометрию, биомикроскопию, ОКТ сетчатки с помощью томографа SPECTRALIS («Heidelberg Engineering GmbH», Германия). ЗВКП регистрировали на реверсирующий шахматный паттерн с угловыми размерами стимула 1,0° и 0,3° согласно стандартам ISCEV, используя прибор EP-1000 Multifocal («Tomey», Германия). Проводилась монокулярная стимуляция с полной оптической коррекцией для близкого расстояния. Исследование выполняли с естественной величиной зрачка. Регистрация ПЗВКП осуществлялась при монополярном отведении. В качестве активного и референтного электродов использовали стандартные серебряные чашечковые электроды, заземляющий электрод — в виде ушной клипсы. Активный электрод фиксировали на скальпе над зрительной корой на Оz на 3 см выше затылочного бугра, референтный электрод располагался в лобной области на Fz, заземляющий электрод — на мочке уха. Перед наложением электродов кожу очищали абразивной пастой и протирали спиртом, а затем наносили электропроводную пасту. Электродный импеданс (сопротивление) варьировал от 0,5 до 5—10 кОм. Аналоговый высокочастотный и низкочастотный фильтры устанавливали на 1 и 100 Гц соответственно. Максимальное количество зарегистрированных и усредненных эпох — 80, запись ЗВКП выполняли дважды для проверки воспроизводимости результатов. Оценивали пиковую латентность (мс) и амплитуду (мкВ) компонента P100 по сравнению с данными группы контроля до ИВВ анти-VEGF-препарата и в динамике после 3-й инъекции.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы SPSS 21. В связи с ненормальным распределением исследуемых показателей для оценки статистической значимости мы применяли непараметрические критерии Уилкоксона и Манна—Уитни. Корреляционный анализ проводили, используя критерий Спирмена.

Результаты

Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) у пациентов основной группы до 1-й инъекции анти-VEGF-препаратов составила 0,4±0,1, после 3-й инъекции данный показатель увеличился до 0,46±0,1 (p=0,001).

По данным ОКТ, у пациентов основной группы до начала анти-VEGF-терапии толщина сетчатки составила в среднем 391,1±100,7 мкм, общий объем макулы — 8,9±1,5 мм3. После 3-й инъекции анти-VEGF-препаратов выявлено статистически значимое уменьшение центральной толщины сетчатки до 280,5±77,8 мкм (p=0,0001) и общего объема макулы до 7,6±0,9 мм3 (p=0,0001) (рис. 1, а,

Рис. 1. Данные оптической когерентной томографии сетчатки левого глаза пациентки В. на фоне антиангиогенной терапии препаратом «Ранибизумаб». а — до лечения: отслойка пигментного эпителия, нейроэпителия, интраретинальный отек; б — после 3-й инъекции препарата: уменьшение интраретинального отека и отслойки пигментного эпителия сетчатки, отсутствие отслойки нейроэпителия.
б). Толщина сетчатки в среднем уменьшилась на 110,6 мкм, общий объем макулы — на 1,3 мм3. Общая толщина СНВС до 1-й инъекции была 92,8±17,6 мкм, после 3-й инъекции — 89,0±16,9 мкм (р=0,0001).

Корреляций между МКОЗ и параметрами ОКТ сетчатки до лечения мы не обнаружили. Выявлена слабая отрицательная корреляционная связь МКОЗ с толщиной сетчатки после лечения в наружно-нижнем, внутренне-нижнем и наружно-носовом квадрантах (p<0,05). Обнаружено незначительное снижение показателя общей толщины СНВС после анти-VEGF-терапии (р<0,05), вероятно, из-за резорбции отека в центральных и парацентральных отделах сетчатки.

По данным ПЗВКП, до начала анти-VEGF-терапии мы наблюдали статистически значимое увеличение пиковой латентности и снижение амплитуды компонента Р100 на стимулы с угловыми размерами 1,0° и 0,3° у всех пациентов основной группы по сравнению с показателями пациентов группы контроля (р<0,05) (табл. 1, см.

Таблица 1. Данные ПЗВКП пациентов основной группы до начала анти-VEGF-терапии и пациентов группы контроля Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: данные представлены в виде медианы (нижнего и верхнего квартилей); р — критерий Манна—Уитни, n — количество глаз.
рис. 2, а).
Рис. 2. Данные регистрации паттерн зрительных вызванных корковых потенциалов левого глаза пациентки В. на фоне антиангиогенной терапии препаратом «Ранибизумаб». а — до лечения: значительное увеличение пиковой латентности и снижение амплитуды компонента Р100; б — после 3-й инъекции: уменьшение пиковой латентности Р100 до нормальных значений, увеличение амплитуды Р100.

После 3-й интравитреальной инъекции анти-VEGF-препаратов зарегистрировано уменьшение пиковой латентности Р100 ПЗВКП на паттерны 1,0° и 0,3°, однако при ПОУГ IА и IIА стадий эти данные были статистически значимы (р<0,05), при ПОУГ IIIА стадии на шахматный паттерн 0,3° наблюдалась тенденция к статистической значимости (p=0,063), на паттерн 1,0° изменения были статистически незначимы (p=0,398) (табл. 2, рис.

Таблица 2. Динамика пиковой латентности Р100 ПЗВКП на фоне анти-VEGF-терапии при разных стадиях ПОУГ Примечание. Здесь и в табл. 3—5: данные представлены в виде медианы (нижнего и верхнего квартилей); р — критерий Уилкоксона, n — количество глаз.
2, б).

В результате статистического анализа также обнаружено повышение амплитуды компонента Р100 после 3-й инъекции анти-VEGF-препаратов при всех стадиях ПОУГ, однако положительная динамика была статистически незначимой (табл. 3, см.

Таблица 3. Динамика амплитуды Р100 ПЗВКП на фоне анти-VEGF-терапии при разных стадиях ПОУГ
рис. 2, б).

Статистически значимых различий динамики пиковой латентности и амплитуды компонента Р100 ПЗВКП при терапии препаратами «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт» не обнаружено (табл. 4, 5).

Таблица 5. Динамика амплитуды Р100 ПЗВКП при анти-VEGF-терапии ранибизумабом и афлиберцептом
Таблица 4. Динамика пиковой латентности Р100 ПЗВКП при анти-VEGF-терапии ранибизумабом и афлиберцептом

При анализе мы обнаружили отрицательную корреляцию до и после лечения между показателями МКОЗ и пиковой латентности Р100 на паттерн с угловым размером 1,0° (r=(–)0,302, p=0,027; r=(–)0,392, p=0,003), после лечения между МКОЗ и латентностью Р100 на паттерн с угловым размером 0,3° (r=(–) 0,434, p=0,001). Выявлена также прямая корреляция между МКОЗ и амплитудой компонента Р100 на шахматный паттерн 0,3° до и после лечения антиангиогенными препаратами (r=0,388, p=0,004; r=0,349, p=0,01), между латентностью Р100 на паттерн 0,3° и возрастом пациентов (r=0,345, p=0,011) до начала анти-VEGF-терапии.

Мы не обнаружили корреляции между пиковой латентностью Р100 ПЗВКП и параметрами ОКТ: общей толщиной СНВС, толщиной сетчатки, общим макулярным объемом (p>0,05).

Обсуждение

В результате нашего исследования выявлена положительная динамика морфофункциональных показателей ПЗВКП и ОКТ при анти-VEGF-терапии нВМД в сочетании с ПОУГ препаратами «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт». После 3-й интравитреальной инъекции анти-VEGF-препаратов зарегистрированы уменьшение латентности и увеличение амплитуды компонента Р100 ПЗВКП у всех пациентов с нВМД и ПОУГ. При ПОУГ I и II стадии изменения пиковой латентности Р100 были статистически значимы (p<0,001). Динамика латентности Р100 при ПОУГ III стадии и амплитуды Р100 при всех стадиях ПОУГ была статистически незначимой (р>0,05). Полученные данные ПЗВКП объективно подтверждают отсутствие побочного негативного влияния ИВВ препаратов «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт» на функциональное состояние зрительного пути пациентов с нВМД и ПОУГ. В предыдущих работах также сообщается о безопасности ИВВ анти-VEGF-препаратов [16, 17, 20, 24].

ЗВКП представляют суммарную биоэлектрическую активность зрительного пути от центральной области сетчатки до коры головного мозга, на параметры ЗВКП влияет функциональное состояние как зрительной проводящей системы, так и сенсорной центральной области сетчатки [14]. Поэтому в рамках нашего исследования по данным ПЗВКП мы не можем определить уровень функциональных изменений и разделить динамику функции макулярной области сетчатки и зрительных проводящих путей. Однако вероятнее всего, что ИВВ анти-VEGF-препаратов улучшает функцию макулярной области сетчатки, это проявляется в улучшении функции зрительного пути. В подтверждение этого предположения выявлена отрицательная статистически значимая корреляция между пиковой латентностью Р100 ПЗВКП на шахматный паттерн 0,3° и 1,0° и МКОЗ пациентов, а также прямая корреляция амплитуды Р100 ПЗВКП с МКОЗ после анти-VEGF-терапии. Увеличение остроты зрения пациентов основной группы после анти-VEGF-терапии вызвано, вероятнее всего, регрессией отека в центральной сенсорной области сетчатки, на что указывает отрицательная корреляция МКОЗ с толщиной сетчатки по данным ОКТ после лечения. Кроме того, мы не обнаружили корреляции между показателем пиковой латентности компонента Р100 ПЗВКП и общей толщиной СНВС, являющегося частью зрительной проводящей системы, что согласуется с данными, полученными V. Parisi и соавторами [19].

При ПОУГ III стадии динамика пиковой латентности Р100 была статистически незначимой, что отражает, по нашему мнению, большее влияние глаукомной оптической нейропатии (ГОН) на параметры ЗВКП по сравнению с ПОУГ в начальной и развитой стадиях, а также, вероятно, связано с малой выборкой пациентов с ПОУГ III стадии.

Ранее P. Vottonen и соавторы сообщали о положительном влиянии антиангиогенной терапии препаратом «Бевацизумаб» на параметры ПЗВКП у пациентов с нВМД без глаукомы [20]. Авторы предположили, что улучшение зрительной функции происходит как на уровне сетчатки, так и на уровне зрительных кортикальных процессов. В отличие от работы P. Vottonen и соавт. [20] в нашем исследовании мы наблюдали положительную, но статистически незначимую динамику амплитуды Р100 ПЗВКП, что может быть связано с необратимой ГОН у пациентов с сочетанием нВМД и глаукомы. В то же время показатель амплитуды ПЗВКП обладает большей вариабельностью, что связано с высокой чувствительностью его к техническим условиям записи, изменению фиксации и уровню внимания пациента. Р100 имеет небольшую межиндивидуальную вариабельность, его увеличение является наиболее надежным показателем дисфункции зрительного пути [14].

В своей работе T. Macky и M. Mahgoub. [17] не выявили статистической значимости динамики латентности компонентов ВЗВКП. Диффузное освещение сетчатки, применяемое при регистрации ВЗВКП, одновременно стимулирует центральную и периферическую зоны рецептивных полей [14]. Для исследования функциональных изменений макулярной области сетчатки более эффективными являются структурированные паттерны, поэтому в нашем исследовании мы использовали метод регистрации ПЗВКП.

Отсутствие статистически значимых различий динамики параметров ПЗВКП при терапии разными анти-VEGF-препаратами — ранибизумабом и афлиберцептом — отражает одинаковую безопасность и эффективность данных препаратов при лечении нВМД в сочетании с ПОУГ.

Заключение

Интравитреальное введение анти-VEGF-препаратов «Ранибизумаб» и «Афлиберцепт» не оказывает отрицательного влияния на функциональное состояние зрительного пути пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации и первичной открытоугольной глаукомой. Интравитрельные инъекции ранибизумаба и афлиберцепта можно считать безопасным методом лечения пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации в сочетании с первичной открытоугольной глаукомой.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.С.

Сбор и обработка материала: А.Р., Т.С., И.А., М. К

Статистическая обработка данных: А.Р.

Написание текста: Т.С., А.Р.

Редактирование: Т.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Смирнова Т.В. — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: t_smirnova66@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-5137-6786

Рудько А.С. — аспирант, отдел патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: anna-rudko@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0001-6980-6852

Андреева И.В. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: ira.gur@mail.ru

Карпилова М.А. — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела глаукомы; e-mail: marisha2004@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Рудько Анна Сергеевна — e-mail: anna-rudko@rambler.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail