Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы

Авторы:
  • И. В. Маев
    ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России
  • Д. Т. Абдурахманов
    ГБОУ ВПО "Первый МГМУ им. И.М. Сеченова" Минздрава России
  • Д. Н. Андреев
    ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России
  • Д. Т. Дичева
    ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России
Журнал: Терапевтический архив (архив до 2018 г.). 2014;86(4): 108-116
Просмотрено: 586 Скачано: 828

На настоящее время злоупотребление алкоголем является основной причиной хронических заболеваний печени в экономически развитых государствах и постепенно выходит на первое место в развивающихся странах [1, 2]. В Российской Федерации данная проблема особенно актуальна в силу роста алкоголизации населения, который на начало XXI века приобрел масштабы национального бедствия, что определяет повышенный интерес специалистов различных областей к алкогольной болезни печени (АБП) [3].

Мощный толчок в исследовании АБП произошел в 60-х годах прошлого столетия, когда C. Lieber и соавт. [4], используя экспериментальные модели, показали, что этанол является истинным гепатотоксином, приводящим к гепатоцеллюлярному повреждению. Тем не менее, несмотря на существенный экономический и социальный ущерб, определяемый АБП, за прошедший полувековой период достигнут лишь незначительный успех в лечении пациентов с этим тяжелым клиническим состоянием. До сих пор отсутствуют современные диагностические возможности для оценки индивидуальной чувствительности к развитию АБП, а многие аспекты патогенеза этой патологии продолжают обсуждаться. Как следствие, с начала 70-х годов, когда было предложено использование глюкокортикостероидов (ГКС) для лечения АБП, в арсенале клиницистов не появилось новых эффективных препаратов [5].

Дефиниция и эпидемиология. Согласно дефиниции Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) АБП - это группа нозологических форм, обусловленных повреждающим действием этанола на клетки печени [6]. Выделяют следующие клинико-морфологические стадии (формы) АБП: стеатоз, стеатогепатит и цирроз печени (ЦП) [6, 7].

Истинная распространенность АБП в России неизвестна, по некоторым данным она сравнима с поражениями печени вирусной этиологии, в частности с гепатитами В и С [6]. Алкогольный гепатит и ЦП развивается примерно у 15-20% лиц, хронически злоупотребляющих алкоголем [8]. В настоящее время АБП является одной из доминирующих причин смерти в возрастной группе от 45 до 64 лет [8]. Так, в Европе и в США на долю АБП и ее осложнений приходится около 50 тыс. смертей в год [9]. В свою очередь в мире около 3,8% всех смертей ассоциированы с состояниями, индуцированными приемом алкоголя [2].

Факторы риска. Формирование АБП не зависит от вида употребляемых спиртных напитков. Большинство экспертов полагают, что клиницисту при расчете суточной дозы алкоголя у индивидуального пациента необходимо учитывать только общую концентрацию чистого этанола. Считается, что употребление от 40 до 80 г чистого этанола в день у мужчин и от 20 до 40 г у женщин является существенным предиктором развития алкогольного поражения печени [6, 10, 11]. Так, в среднем развитие ЦП у мужчин, выпивающих 80 г чистого этанола в сутки, произойдет через 10 лет, у женщин, употребляющих эквивалентную дозу, развития ЦП можно ожидать через 5 лет [11].

Риск развития АБП наряду с дозой и длительностью приема алкоголя также обусловлен рядом таких факторов, как женский пол, генетическая предрасположенность, инфицирование гепатотропными вирусами, воздействие гепатотоксичных веществ, трофологические нарушения, ожирение и курение [6, 7, 10, 12].

Женщины в 2 раза больше подвержены токсическому действию этанола, что проявляется в более быстром развитии АБП при меньших дозах употребления алкоголя. Данное обстоятельство может определяться тем, что экспрессия алкогольдегидрогеназы (АДГ) в слизистой оболочке (СО) желудка и кишечника у женщин ниже, чем у мужчин, и это обусловливает большую концентрацию этанола в крови и его более активный метаболизм в печени [6, 10, 11]. Еще одним фактором большей подверженности женского пола к токсическому действию алкоголя является меньшая масса тела в сочетании с меньшим содержанием воды, что снижает объем распределения этанола, повышает его концентрацию в крови [10, 12].

Важную роль в развитии АБП и алкогольной зависимости играет генетическая предрасположенность. Полиморфизм ферментов и ферментных систем, участвующих в метаболизме этанола (АДГ, ацетальдегиддегидрогеназа - АЛДГ, CYP2E1) в организме, определяет чувствительность и скорость метаболизма последнего у ряда рас и национальностей [7, 13, 14]. Установлено, что только 2 гена, участвующих в метаболизме этанола, задействованы в риске формирования алкогольной зависимости. Аллель АДГ (ADH1B*1) ассоциирована с приблизительно 3-кратным увеличением риска алкогольной зависимости, в свою очередь аллель АЛДГ (ALDH2*2), напротив, ассоциирована с 10-кратным снижением риска алкогольной зависимости [15].

Полиморфизм ряда молекул, регулирующих иммунный ответ и сигнальную трансдукцию, может детерминировать повышенную чувствительность организма к алкоголю [13, 14]. При этом к текущему моменту самые убедительные данные касательно прогрессирования АБП связаны с полиморфизмом A49G гена цитотоксического Т-лимфоцитсвязанного иммуноглобулина 4-го типа (CTLA-4), который ассоциирован с риском развития ЦП (отношение шансов - ОШ 3,5; p=0,03) [16]. Кроме того, последние исследования показывают, что полиморфизм гена PNPLA3 может играть непосредственную роль в развитие алкогольного ЦП у представителей европеоидной расы (ОШ 2,08; p=0,02) [17]. Подобные результаты получены в ряде исследований касательно полиморфизмов СD14, интерлейкина-10, α-фактора некроза опухоли (TNF-α) [18, 19]. Однако данные результаты трудно интегрировать в клиническую практику.

Сопутствующее инфицирование вирусами гепатитов В и С, а также вирусом иммунодефицита человека может существенно усилить токсическое действие алкоголя на печень [6, 10]. Так, риск развития ЦП или гепатоцеллюлярной карциномы намного выше у пациентов с гепатитом С, злоупотребляющих алкоголем [20].

Различные гепатотоксические вещества могут действовать синергически и аддитивно по отношению к токсическому влиянию алкоголя на печень, в частности ацетаминофен [7].

Трофологические нарушения, особенно связанные с хроническим недоеданием и дефицитом витаминов А и Е в организме, могут усугублять токсическое действие алкоголя на печень. Данный механизм обусловливается снижением регенераторного потенциала гепатоцитов [6, 7, 10]. Стоит отметить, что злоупотребление алкоголем ведет к повышенному всасыванию железа в кишечнике и, как следствие, к повышению отложения железа в гепатоцитах. Железо действует как донатор электронов, ускоряя формирование свободных радикалов и активируя тем самым перекисное окисление липидов, что приводит к усугублению повреждения мембран гепатоцитов [10]. Кроме того, по данным некоторых авторов, употребление алкоголя вне приема пищи увеличивает риск развития АБП в несколько раз [8].

Ожирение является еще одним важным фактором риска развития АБП, ускоряющим прогрессирование фиброза и развитие ЦП. Механизмы синергизма токсического действия алкоголя и ожирения продолжают изучаться [21, 22].

Другим кофактором прогрессии АБП служит курение. Так, в ряде исследований показано, что курение, являясь независимым фактором развития окислительного стресса, ускоряет развитие фиброза у пациентов с АБП [10, 23, 24].

Метаболизм алкоголя и патогенетический базис АБП. В человеческом организме около 90% поступившего этанола подвергается метаболизации, в то время как оставшиеся 5-10% экскретируются в неизмененном виде [25]. Доминирующая часть токсических эффектов этанола обусловливается продуктом его метаболизма ацетальдегидом (рис. 1).

Рисунок 1. Метаболизм этанола в печени и ассоциируемые с ним патогенетические компоненты развития АБП. РФК - реактивные формы кислорода.
Ацетальдегид является продуктом нескольких ферментных систем, наиболее значимыми из которых считаются АДГ и микросомальная система, окисляющая этанол (МСОЭ), которая представлена изоферментом цитохрома P-450 2E1 (CYP2E1) [6-8, 10, 25]. В норме примерно 75% этанола метаболизируется в ацетальдегид под действием АДГ и до 25% - под действием МЭОС [25].

При хроническом злоупотреблении алкоголем и в случаях, когда концентрация этанола превышает возможности АДГ, активность МЭОС увеличивается. Высокое содержание алкоголя в крови также задействует третий путь метаболизма этанола с участием пероксисомального фермента каталазы, роль которого несущественна [8, 25]. Повышение активности CYP2E1 сопряжено с увеличением генерации реактивных форм кислорода, таких как супероксид анион (О2), гидроксильный радикал (•ОН) и перекись водорода (H2O2). Свободные радикалы инициируют перекисное окисление липидов, повреждая гепатоциты и опосредованно индуцируя локальный иммунный ответ [10, 26].

Ацетальдегид обладает способностью связываться с другими белками в интрацитозольном пространстве гепатоцита, образуя комплексы или гибридные молекулы (аддукты); это приводит к нарушениям полимеризации тубулина микротрубочек и последующему угнетению белково-синтетической функции клетки [27-29]. Патоморфологическим компонентом этих процессов служат баллонная дистрофия гепатоцитов и появление телец Маллори. Считается, что ацетальдегид играет роль в активации звездчатых клеток печени (клетки Ито), определяющих в последующем фиброгенез [8, 10, 30].

Ацетальдегид конвертируется в ацетат под действием печеночного фермента АЛДГ [25, 28]. Процесс образования и последующей конвертации ацетальдегида сопряжен с восстановлением окисленного никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) до восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH) и как следствие с повышением коэффициента соотношения NADH/NAD+ [6, 10, 26, 31]. Сдвиг окислительно-восстановительного потенциала гепатоцита в сторону восстановления сопровождается снижением скорости β-окисления жирных кислот (ЖК) в митохондриях и их отложению в печени [31]. Повышается также синтез глицеро-3-фосфата, что определяет усиление синтеза триглицеридов и эстерификации ЖК. Данные процессы по сути являются начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени (см. рис. 1) [10, 31, 32]. Тем не менее роль этих механизмов в рамках формирования стеатоза у лиц, длительного злоупотребляющих алкоголем, нуждается в дальнейшем изучении.

Недавние исследования показали, что воздействие алкоголя прямо или опосредованно регулирует факторы транскрипции, ассоциированные с метаболизмом липидов, а это приводит к стимуляции липогенеза и ингибированию окисления ЖК. Этанол увеличивает синтез ЖК в гепатоцитах через активацию компонента стеролрегуляторного элемента - SREBP-1c [32]. Последний является транскрипционным фактором, способствующим синтезу ЖК через активацию липогенных генов. Употребление алкоголя может непосредственно приводить к усилению транскрипции гена SREBP-1c под воздействием ацетальдегида или опосредованно активировать экспрессию данного гена через окислительный стресс, повышение коэффициента NADH/NAD+, активацию аденозино- и/или эндоканнабиноидосигнальной системы, а также через компоненты индуцированного цитокинами воспаления [32-36]. Алкоголь также приводит к регрессии факторов, снижающих экспрессию SREBP-1c, таких как активируемая АМФ протеинкиназа (АМФК), сиртуин-1, адипонектин и белок STAT3 [37-40].

В рамках гипотезы развития стеатоза необходимо упомянуть, что этанол и его метаболиты ингибируют β-окисление ЖК в гепатоцитах, в основном через инактивацию пролиферации α-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-α) [10, 32]. Последние являются группой ядерных рецепторов, функционирующих в роли фактора транскрипции генов и участвующих в транспорте свободных ЖК и их окислении [41]. Ацетальдегид непосредственно ингибирует транскрипционную активность и способность PPAR-α связывать ДНК в гепатоцитах [42]. Этанол также оказывает опосредованное ингибирующее действие на PPAR-α через индукцию окислительного стресса, повышение коэффициента NADH/NAD+, активацию аденозиносигнальной системы и регрессию адипонектина и АМФК [32, 34, 37, 42, 43].

Другим важнейшим звеном АБП, в частности алкогольного гепатита, является индуцированное цитокинами воспаление (рис. 2) [10, 32, 44].

Рисунок 2. Роль клеток Купфера в индуцированном цитокинами воспалении при АБП. NF-xB - ядерный фактор xB; IL-1β - интерлейкин-1β; TGF-β - трансформирующий β-фактор роста; CD14 - кластер дифференцировки 14; TLR4 - TOLL-подобный рецептор 4-го типа.
Хроническое употребление алкоголя приводит к увеличению колоний грамотрицательных бактерий в СО кишечника и как следствие к накоплению эндотоксинов (липополисахаридные компоненты клеточных мембран бактерий) [45, 46]. Ацетальдегид, образующийся при помощи АДГ кишечного эпителия, стимулирует фосфорилирование тирозина плотных контактов клеток, увеличивая проницаемость СО кишечника, что приводит к поступлению эндотоксинов в портальный кровоток [32, 45, 46].

Повышенная циркуляция эндотоксинов в портальном кровотоке активирует клетки Купфера. Процесс активации является по сути начальным звеном индуцированного цитокинами воспаления. Эндотоксин, представляя собой LPS, связывается LBP, который обеспечивает последующую физическую привязку образовавшегося комплекса (LPS+LBP) к рецептору CD14, экспрессирующемуся на мембране клетки Купфера [46, 47]. Связавшись с клеткой, эндотоксин взаимодействует с рецептором TLR4, что приводит к индукции внутриклеточной сигнальной трансдукции с активацией NF-xB. Активация последнего приводит к транскрипции провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-17, TNF-α), TGF-β и активации NADPH-оксидазного ферментного комплекса, генерирующего супероксид-анион [45-48]. Провоспалительные цитокины инициируют инфильтрацию нейтрофилов в паренхиму печени [32]. В свою очередь предполагается, что TGF-β на данной стадии является индуктором активации звездчатых клеток печени в пространствах Диссе и соответственно фиброгенеза, а супероксид-анион как свободный радикал лишь усугубляет окислительный стресс в тканях печени (см. рис. 2) [32, 46, 47, 49].

Клинические проявления АБП варьируют от латентного течения алкогольного стеатоза до развития тяжелых осложнений при сформировавшемся ЦП [6, 7, 10]. Наиболее неблагоприятным с клинической и с прогностической точки зрения является сочетание АБП с вирусными гепатитами [6, 10, 20].

Алкогольный стеатоз печени выявляется у 60-100% лиц, злоупотребляющих спиртными напитками [50]. Данная стадия АБП может проявляться астенией, диспепсией (преимущественно тошнотой), дискомфортом и болевым синдромом в правом подреберье или эпигастрии. Однако, как правило, алкогольный стеатоз печени протекает бессимптомно и является случайной диагностической находкой [6, 7, 51]. При объективном осмотре выявляется увеличенная печень, гладкая, с закругленным краем [50]. Алкогольный стеатоз принято интерпретировать как обратимую, прогностически благоприятную стадию АБП, тем не менее это не может служить поводом для пациента к дальнейшему употреблению алкоголя [8, 52].

В отечественной литературе алкогольный гепатит принято подразделять на острый и хронический, при этом термин «острый» в большей степени отражает активность и тяжесть поражения печени, чем временны'е рамки развития болезни [6]. При этом в западной литературе, в частности в последнем руководстве Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL, 2012) [53], термин «острый» уже не используется. Вместо него применяют термин «алкогольный стеатогепатит тяжелого течения». Острый алкогольный гепатит (ОАГ) характеризуется яркой клинической картиной и повышенной летальностью. Его развитие возможно на любой стадий АБП и, как правило, ассоциировано с большими дозами принятого алкоголя. Выделяют латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы ОАГ [50-52].

Латентная форма ОАГ («алкогольный стеатогепатит мягкого течения» в западной терминологии) протекает бессимптомно с незначительным повышением активности трансаминаз в сыворотке крови, при этом, как правило, уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ) выше, чем аланинаминотрансферазы (АлАТ). При объективном осмотре выявляется увеличенная печень, гистологически - явления гепатита [10, 50].

Желтушная форма - наиболее частая форма ОАГ [51]. Она, как правило, характеризуется астеническим и диспепсическим синдромами, наличием тупой абдоминальной боли (преимущественно в правом подреберье), лихорадкой, достигающей фебрильной, желтухой, не сопровождающейся кожным зудом [10, 50, 51]. Печень обычно увеличена, слегка уплотнена, с гладким краем. В общем клиническом анализе крови могут выявляться лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ. Маркеры цитолитического синдрома, в частности АлАТ и АсАТ, значительно повышены, но не превышают норму более чем в 10 раз [50, 52].

Холестатическая форма ОАГ встречается в 5-13% случаев, однако при ней летальность составляет около 50-60% [50, 51]. Основными клиническими проявлениями этой формы служат желтуха с выраженным зудом, болевой абдоминальный синдром, лихорадка, обесцвечивание каловых масс, потемнение мочи.

В биохимическом анализе крови выявляется значительное повышение уровня билирубина, преимущественно прямой фракции [10, 50].

Фульминантная форма - наиболее прогностически неблагоприятная форма ОАГ. Она характеризуется стремительной декомпенсацией заболевания и соответственно быстрым прогрессированием симптоматики: желтухи, печеночной энцефалопатии (ПЭ), геморрагического синдрома и почечной недостаточности [50-52].

Клинические маркеры хронического алкогольного гепатита также весьма вариабельны. В ряде случаев возможно бессимптомное течение с изолированными нерезко выраженными биохимическими признаками цитолитического синдрома (не более чем в 5-10 раз выше нормы) и гистологическими критериями гепатита. Однако возможна и классическая клиническая картина поражения печени с явлениями гепатомегалии, желтухи, лихорадки, асцита, ПЭ, мальабсорбции, анорексии [6, 50-52].

Необратимой стадией АБП является алкогольный ЦП, развивающийся примерно у 40% пациентов с патологией печени, индуцированной приемом алкоголя [54]. При этом в случае продолжения приема спиртных напитков 5-летняя выживаемость при компенсированном алкогольном ЦП снижается с 89 до 68% [50]. Нередко данный диагноз устанавливают только на стадии декомпенсации патологии, так как формирование фибротических изменений у больных АБП может происходить без стадии выраженного воспаления [6, 7, 10, 51, 52].

На начальном этапе формирования алкогольный ЦП протекает преимущественно бессимптомно и в целом его отличают более раннее, чем при вирусных ЦП, развитие асцита и признаки полиорганного поражения организма, характерные для хронической интоксикации этанолом [6, 10, 52].

Основой для диагностики АБП является установление прямой этиологической роли алкоголя у конкретного пациента, ввиду чего ключевое значение имеет сбор анамнеза. К сожалению, у пациентов данной группы имеется склонность скрывать факт злоупотребления спиртными напитками. В таком случае целесообразно проведение опроса родственников пациента или использование специального анкетирования (например, опросники CAGE, MAST, AUDIT и др.) [6, 7, 50, 52, 53, 55].

При объективном обследовании пациента необходимо выявить признаки хронической алкогольной интоксикации (алкогольных стигм) и признаки декомпенсации заболевания. К алкогольным стигмам относят увеличение околоушных желез, телеангиэктазии, выпадение волос на теле, гинекомастию, спленомегалию, пальмарную эритему, симптом «банкноты», контрактуру Дюпюитрена, снижение мышечной массы тела и атрофию яичек [6, 7, 10, 50-52, 54].

Признаками неосложненного течения заболевания являются телеангиоэктазии, увеличение околоушных желез, выпадение волос на теле, гинекомастия, спленомегалия, переломы позвонков и ребер, пальмарная эритема, снижение мышечной массы тела, атрофия яичек, контрактура Дюпюитрена, гепатомегалия, симптом «банкноты» (гиперемия лица с расширением сети подкожных капилляров).

При декомпенсации заболевания развиваются ПЭ, желтуха, печеночный запах изо рта, асцит, расширение вен передней брюшной стенки, периферические отеки.

Хроническая алкогольная интоксикация нередко ведет к полиорганным нарушениям, что позволяет выявить признаки сочетанной патологии (полиневропатия, алкогольный гастроэнтерит, ПЭ, кардиомиопатия, хронический панкреатит, нефропатия и др.) [10, 52].

Среди лабораторных маркеров АБП отмечают высокую активность γ-глутамилтранспептидазы, которая выявляется, по разным данным, у 70-90% лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, и диспропорциональное изменение соотношения активности АсАТ и АлАТ с коэффициентом АсАТ/АлАТ >2 [6, 10, 51, 52, 56]. В 80-100% случаев возможно выявление макроцитоза эритроцитов (увеличение среднего объема эритроцита), данный признак более характерен для женского пола [50]. У 10% больных АБП возможно развитие тромбоцитопении [6]. Повышение уровня углеводдефицитного (десиализированного) трансферрина также указывает на злоупотребление спиртными напитками [6, 50]. Увеличение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, гипокалиемия, гипомагниемия и ацидоз неспецифичны, но могут указывать на токсическое действие этанола на печень [10]. Для алкогольного ЦП характерно умеренное повышение уровня γ-глобулинов и иммуноглобулина A [6, 50, 52]. Нарушения белково-синтетической функции печени определяются на поздних стадиях цирроза [52]. При подозрении на развитие гепатоцеллюлярной карциномы из лабораторных критериев имеет значение определение уровня α-фетопротеина и дес-γ-карбоксипро­тромбина [7, 10, 57, 58].

Визуализационные методы диагностики не являются основополагающими для установления генеза заболевания, однако играют значимую роль в определении стадии АБП, дифференциальной диагностике и выявлении осложнений данной патологии. Ультразвуковое исследование брюшной полости позволяет верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить выраженность стеатоза печени и исключить поражение печени в результате других заболеваний. Метод непрямой эластографии помогает неинвазивно определить степень выраженности фибротических изменений в печени. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография применяются для идентификации ЦП, степени развития коллатерального печеночного кровотока, а также выявления субклинической формы асцита и сопутствующей патологии [6, 10, 51].

Биопсия печени - наиболее чувствительный метод для идентификации характера заболевания, активности воспалительного процесса и степени фиброза [52, 59]. У пациентов с бессимптомным течением АБП биопсия остается единственным методом, позволяющим с достоверностью определить патологические изменения. Для алкогольного стеатоза печени характерны крупные жировые включения - макровезикулярный стеатоз. Включения чаще всего локализуется перицентрально, хотя в тяжелых случаях имеет панлобулярное, диффузное распределение [6]. На стадии алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной дистрофии, в их цитоплазме обнаруживаются тельца Мэллори - конденсированные промежуточные филаменты цитоскелета. Наблюдается очаговая инфильтрация ткани печени полиморфно-ядерными лейкоцитами (нейтрофилами) с локальным некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации [6, 60]. Фибротические изменения начинаются с перивенулярного и перисинусоидального фиброза впоследствии формируются центро-центральные и центропортальные септы [8, 10, 60].

Прогностическая оценка течения алкогольного гепатита. Несмотря на то что ОАГ (алкогольный гепатит тяжелого течения) является довольно редкой формой АБП, он ассоциирован с высокой смертностью (до 50%) [7]. В связи с этим выявление лиц с высоким риском смерти имеет решающее значение в определении тактики терапии этой клинической формы АБП [53].

В клинической практике для оценки прогноза и выбора терапевтической тактики используются несколько прогностических моделей течения алкогольного гепатита. Наиболее известными и актуальными являются индекс Мэддрея, шкала Глазго (GAHS) и индекс MELD [52, 53].

Индекс Мэддрея использует два параметра для расчета прогноза - билирубин в сыворотке крови (БС) и протромбиновое время (ПВ). Индекс вычисляется по формуле: 4,6·(ПВпациента – ПВконтроль) + БС (в мг/дл). У пациентов с индексом Мэддрея более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию превышает 50% [61].

Шкала Глазго рассчитывается путем суммации баллов с использованием большего количества параметров: возраст больного, количество лейкоцитов, уровень мочевины в сыворотке крови, ПВ и БС (см. таблицу).

Оценка по шкале Глазго ≥9 баллов указывает на неблагоприятный прогноз: выживаемость больных на 28-й и 84-й дни наблюдения составляет 46 и 40% соответственно, в то время как при оценке по шкале Глазго <9 баллов - 87 и 79% соответственно [62].

В последние годы для оценки тяжести и прогноза течения алкогольного гепатита и, следовательно, выбора тактики лечения применяется также индекс MELD (Model of End-stage Liver Disease). Он рассчитывается на основании уровней международного нормализованного отношения (МНО), билирубина и креатинина в сыворотке крови по формуле 3,8·loge (билирубин, мг/дл) + 1,2 · loge (МНО) + 9,6 · loge (креатинин, мг/дл). Индекс MELD >18 указывает на неблагоприятный прогноз [63].

Лечение. «Краеугольным камнем» в лечении больных АБП является полный отказ от алкоголя, который эффективен на любой стадии заболевания [6, 7, 10, 51, 52].

Сниженный трофологический статус пациентов с АБП может привести к тяжелой белковой недостаточности, что обусловливает необходимость коррекции питания [6, 10, 64]. В первые дни пребывания пациента в стационаре необходимо полноценное питание. Общая энергетическая ценность суточного рациона должна составляться исходя из расчета 40 ккал на 1 кг массы тела, а содержание белков должно быть не менее 1,5 г на 1 кг массы тела [7, 53, 64]. Количество жиров в рационе должно быть эквивалентно физиологической норме, ограничение целесообразно при наличии диареи, стеатореи и печеночной недостаточности. При ОАГ содержание белков на момент начала лечения должно составлять 0,5 г/кг с краткосрочной перспективой увеличения до 1 г/кг с целью профилактики ПЭ [64, 65]. Рекомендуются включение поливитаминных комплексов в схемы диеты (особенно важны витамины группы B, C и K). Из микроэлементов необходимы калий, магний и цинк. Дефицит последнего особенно характерен для хронического злоупотребления алкоголем и приводит к снижению активности АДГ, что усугубляет риск развития АБП [64]. При развитии асцита рекомендуется ограничение поваренной соли и жидкости до 1 л в сутки [65].

Концепции фармакотерапии АБП основаны на воздействии на патогенетические компоненты данной патологии. Наиболее часто применяют иммуносупрессивные, антицитокиновые и антиоксидантные препараты.

Доказательная база применения ГКС основывается на результатах 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных за последние 40 лет [7, 10, 12]. Во многих из этих исследований констатировано снижение летальности при лечении ГКС. Метаанализ 3 рандомизированных исследований (215 пациентов: 112 получали ГКС, 103 - плацебо), проведенных во Франции и США, показал, что прием преднизолона значительно увеличивал краткосрочную выживаемость (на 28-й день) по сравнению с плацебо (84,6±3,4% против 65,1±4,8%; р=0,0001) [66]. В другом исследовании показано, что у пациентов с тяжелым течением алкогольного гепатита в группе, принимавшей ГКС в дозе 40 мг/сут в течение 28 дней, выживаемость составила 84% и только 12,5% в группе плацебо [67]. У больных алкогольным гепатитом с индексом Глазго >9 баллов, получавших ГКС, выживаемость составила 78% по сравнению с 52% в группе плацебо (р=0,002) [68].

В настоящее время показанием к применению препаратов этой группы является тяжелое течение алкогольного гепатита (индекс Мэддрея >32 и/или индекс Глазго ≥9 баллов) [7, 12, 50, 52]. Эффективной считается доза преднизолона 40 мг/сут (или 32 мг метилпреднизолона), длительность приема от 4 до 6 нед [6, 7, 10, 12, 50-52]. Снижение уровня билирубина более чем на 25% от исходного на 6-9-й день применения ГКС служит критерием эффективности [69].

В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) от 2012 г. для оценки эффективности и соответственно целесообразности продолжения лечения ГКС предлагается использование шкалы Lille [53]. Данная прогностическая модель рассчитывается по формуле: 3,19 – 0,101 (возраст в годах) + 0,147 (альбумин в день поступления, г/л) + 0,0165 (БС на 7-й день терапии, мкмоль/л) + 0,206 (наличие почечной недостаточности - 0 или 1) + 0,0065 (БС в день поступления, мкмоль/л) + 0,0096 (ПВ, с). Оценка <0,45 указывает на хороший ответ на терапию (6-месячная выживаемость около 85%), а показатель ≥0,45 - на резистентность к терапии и неблагоприятный прогноз (6-месячная выживаемость около 25%) [70].

Противопоказаниями к применению ГКС служат желудочно-кишечное кровотечение, активная инфекция, почечная недостаточность и сахарного диабета (СД) 2-го типа [10, 52].

Пентоксифиллин является конкурентным неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, наряду с этим он оказывает антицитокиновое действие, связанное с ингибированием продукции TNF-α [10, 12, 71]. Помимо этого пентоксифиллин улучшает микроциркуляцию, снижает агрегационный потенциал тромбоцитов, что профилактически сказывается на развитии гепаторенального синдрома у пациентов с АБП [72]. Так, в рандомизированном двойном слепом исследовании при тяжелом течении алкогольного гепатита (индекс Мэддрея >32 баллов) в группе, получавшей пентоксифиллин в дозе 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 28 дней, летальный исход наблюдался в 24,5% (12/49) случаев по сравнению с 46,1% (24/52) в группе плацебо [73]. В настоящее время данный препарат рассматривается как альтернатива при терапии тяжелого алкогольного гепатита в случае противопоказаний к ГКС (рис. 3).

Рисунок 3. Тактика лечения пациентов с алкогольным гепатитом.
Пентоксифиллин применяют в дозе 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 4-6 нед [6, 7, 12, 50, 52]. Важно отметить, что пентоксифиллин не является эффективным в качестве терапии «спасения» для пациентов, которые не ответили на применение ГКС [32].

В рамках клинических исследований изучаются и другие подходы к антицитокиновой терапии алкогольного гепатита.

В частности, исследуется активность химерных моноклональных антител к TNF-α (инфликсимаб), а также гибридной димерной белковой молекулы, состоящей из рецептора к TNF-α (CD120) и Fc-фрагмента иммуноглобулина человека G1 (этанерцепт) [7, 10, 12, 74]. Однако применение этих препаратов в клинической практике пока преждевременно [7].

Лекарственные средства с различным механизмом действия (главным образом, антиоксидантным), такие как адеметионин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в настоящее время применяются для лечения алкогольного стеатоза и в качестве элемента комплексной терапии алкогольного гепатита [6].

В целом доказательная база этих препаратов при лечении АБП пока невелика.

На экспериментальных моделях показано, что адеметионин способствует защите печени от гепатотоксических воздействий (алкоголь, ацетоминофен, тетрахлорид углерода) [10]. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании J. Mato и соавт. [75] прием адеметионина в дозе 1200 мг/сут в течение 2 лет у больных алкогольным ЦП класса А и В (по классификации Чайлд-Пью) привел к снижению летальности с 29 до 12%. Тем не менее позднее в Кокрановском анализе не выявлено доказательств, подтверждающих целесообразность применения адеметионина у пациентов с АБП [76].

Препараты УДХК могут быть эффективными при холестатической форме алкогольного гепатита за счет холеретического, холелитического и гипохолестеринемических эффектов [77]. Первые сообщения об эффективности применения препаратов УДХК у пациентов с алкогольными поражениями печени появились в начале 90-х годов прошлого века. Однако в настоящее время ограниченное число исследований, отвечающих всем требованиям доказательной медицины, подтверждает их эффективность. Так, в крупном многоцентровом контролируемом клиническом исследовании не выявлено повышения 6-месячной выживаемости у пациентов, получавших УДХК [78].

Принципы лечения алкогольного ЦП не отличаются от тактики лечения при другой этиологии и базируются прежде всего на профилактике и устранении его осложнений (портальная гипертензия, асцит, ПЭ, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром) [12, 52, 53].

Заключение. АБП является одной из основных причин поражения печени во всем мире. Однако, несмотря на значительные успехи в понимании патогенеза данной патологии, диагностика и лечение АБП по-прежнему представляют собой сложную многогранную проблему. Тщательное изучение анамнеза, использование всего арсенала диагностических средств, умелое их сочетание - залог успеха в постановке диагноза. Настойчивость в убеждении пациента о необходимости отказа от алкоголя, индивидуальное планирование схемы лечения позволяют рассчитывать на достижение успеха.

Список литературы:

  1. Liangpunsakul S. Clinical characteristics and mortality of hospitalized alcoholic hepatitis patients in the United States. J Clin Gastroenterol 2011; 45: 714-719.
  2. Rehm J., Mathers C., Popova S. et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009; 373 (9682): 2223-2233.
  3. Заграев Г.Г. Алкоголизм и пьянство в России. Пути выхода из кризисной ситуации. Социол исслед 2009; 8: 74-84.
  4. Lieber C.S., Jones D.P., Decarli L.M. Effects of Prolonged Ethanol Intake: Production of Fatty Liver Despite Adequate Diets. J Clin Invest 1965; 44: 1009-1021.
  5. Helman R.A., Temko M.H., Nye S.W., Fallon H.J. Alcoholic hepatitis. Natural history and evaluation of prednisolone therapy. Ann Intern Med 1971; 74 (3): 311-321.
  6. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание. Под. ред В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М: ГЭОТАР-Медиа 2011; 480.
  7. Bruha R., Dvorak K., Petrtyl J. Alcoholic liver disease. World J Hepatol 2012; 4 (3): 81-90.
  8. Menon K.V., Gores G.J., Shah V.H. Pathogenesis, diagnosis, and treatment of alcoholic liver disease. Mayo Clin Proc 2001; 76 (10): 1021-1029.
  9. Bosetti C., Levi F., Lucchini F. et al. Worldwide mortality from cirrhosis: an update to 2002. J Hepatol 2007; 46 (5): 827-839.
  10. Carithers R.L., McClain C. Alcoholic liver disease. In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J. Feldman: Sleisinger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 84.
  11. Becker U., Deis A., Sørensen T.I. et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study. Hepatology 1996; 23 (5): 1025-1029.
  12. O’Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010; 51: 307-328.
  13. Wilfred de Alwis N.M., Day C.P. Genetics of alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2007; 27: 44-54.
  14. Juran B.D., Lazaridis K.N. Genomics and complex liver disease: Challenges and opportunities. Hepatology 2006; 44: 1380-1390.
  15. Whitfield J.B. Meta-analysis of the effects of alcohol dehydrogenase genotype on alcohol dependence and alcoholic liver disease. Alcohol Alcohol 1997; 32: 613-619.
  16. Valenti L., De Feo T., Fracanzani A.L. et al. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 A49G polymorphism is associated with susceptibility to and severity of alcoholic liver disease in Italian patients. Alcohol Alcohol 2004; 39: 276-280.
  17. Trépo E., Gustot T., Degré D. et al. Common polymorphism in the PNPLA3/adiponutrin gene confers higher risk of cirrhosis and liver damage in alcoholic liver disease. J Hepatol 2011; 55 (4): 906-912.
  18. Arteel G., Marsano L., Mendez C. et al. Advances in alcoholic liver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 625-647.
  19. Baldini M., Lohman I.C., Halonen M. et al. A polymorphism in the 5' flankingregion of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levelsand with total serum immunoglobulin E. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 976-983.
  20. Siu L., Foont J., Wands J.R. Hepatitis C virus and alcohol. Semin Liver Dis 2009; 29 (2): 188-199.
  21. Raynard B., Balian A., Fallik D. et al. Risk factors of fibrosis in alcohol-induced liver disease. Hepatology 2002; 35 (3): 635-638.
  22. Naveau S., Giraud V., Borotto E. et al. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997; 25 (1): 108-111.
  23. Corrao G., Lepore A.R., Torchio P. et al. The effect of drinking coffee and smoking cigarettes on the risk of cirrhosis associated with alcohol consumption. A case-control study. Provincial Group for the Study of Chronic Liver Disease. Eur J Epidemiol 1994; 10 (6): 657-664.
  24. Pessione F., Ramond M.J., Njapoum C. et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34 (1): 121-125.
  25. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J. Rang and Dale’s pharmacology. London: Elsevier Churchill Livingstone; 2007.
  26. Arteel G.E. Oxidants and antioxidants in alcohol-induced liver disease. Gastroenterology 2003; 124: 778-790.
  27. Farfán Labonne B.E., Gutiérrez M., Gómez-Quiroz L.E. et al. Acetaldehyde-induced mitochondrial dysfunction sensitizes hepatocytes to oxidative damage. Cell Biol Toxicol 2009; 25 (6): 599-609.
  28. Setshedi M., Wands J.R., Monte S.M. Acetaldehyde adducts in alcoholic liver disease. Oxid Med Cell Longev 2010; 3 (3): 178-185.
  29. Thiele G.M., Worrall S., Tuma D.J. et al. The chemistry and biological effects of malondialdehyde-acetaldehyde adducts. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25 (5 Suppl ISBRA): 218S-224S.
  30. Mello T., Ceni E., Surrenti C., Galli A. Alcohol induced hepatic fibrosis: role of acetaldehyde. Mol Aspects Med 2008; 29 (1-2): 17-21.
  31. Arteel G., Marsano L., Mendez C. et al. Advances in alcoholic liver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17 (4): 625-647.
  32. Gao B., Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology 2011; 141 (5): 1572-1585.
  33. You M., Fischer M., Deeg M.A., Crabb D.W. Ethanol induces fatty acid synthesis pathways by activation of sterol regulatory element-binding protein (SREBP). J Biol Chem 2002; 277 (32): 29342-29347.
  34. Peng Z., Borea P.A., Varani K. et al. Adenosine signaling contributes to ethanol-induced fatty liver in mice. J Clin Invest 2009; 119 (3): 582-594.
  35. Jeong W.I., Osei-Hyiaman D., Park O. et al. Paracrine activation of hepatic CB1 receptors by stellate cell-derived endocannabinoids mediates alcoholic fatty liver. Cell Metab 2008; 7 (3): 227-235.
  36. Ji C., Deng Q., Kaplowitz N. Role of TNF-alpha in ethanol-induced hyperhomocysteinemia and murine alcoholic liver injury. Hepatology 2004; 40 (2): 442-451.
  37. You M., Matsumoto M., Pacold C.M. et al. The role of AMP-activated protein kinase in the action of ethanol in the liver. Gastroenterology 2004; 127 (6): 1798-1808.
  38. You M., Liang X., Ajmo J.M., Ness G.C. Involvement of mammalian sirtuin 1 in the action of ethanol in the liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294 (4): G892-G898.
  39. You M., Rogers C.Q. Adiponectin: a key adipokine in alcoholic fatty liver. Exp Biol Med (Maywood) 2009; 234 (8): 850-859.
  40. Horiguchi N., Wang L., Mukhopadhyay P. et al. Cell type-dependent pro- and anti-inflammatory role of signal transducer and activator of transcription 3 in alcoholic liver injury. Gastroenterology 2008; 134 (4): 1148-1158.
  41. Wagner M., Zollner G., Trauner M. Nuclear receptors in liver disease. Hepatology 2011; 53 (3): 1023-1034.
  42. Galli A., Pinaire J., Fischer M. et al. The transcriptional and DNA binding activity of peroxisome proliferator-activated receptor alpha is inhibited by ethanol metabolism. A novel mechanism for the development of ethanol-induced fatty liver. J Biol Chem 2001; 276 (1): 68-75.
  43. Lu Y., Zhuge J., Wang X. et al. Cytochrome P450 2E1 contributes to ethanol-induced fatty liver in mice. Hepatology 2008; 47 (5): 1483-1494.
  44. McClain C.J., Song Z., Barve S.S. et al. Recent advances in alcoholic liver disease. IV. Dysregulated cytokine metabolism in alcoholic liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 287 (3): G497-G502.
  45. Purohit V., Bode J.C., Bode C. et al. Alcohol, intestinal bacterial growth, intestinal permeability to endotoxin, and medical consequences: summary of a symposium. Alcohol 2008; 42 (5): 349-361.
  46. Wheeler M.D. Endotoxin and Kupffer cell activation in alcoholic liver disease. Alcohol Res Health 2003; 27 (4): 300-306.
  47. Luedde T., Schwabe R.F. NF-κB in the liver-linking injury, fibrosis and hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8 (2): 108-118.
  48. Lemmers A., Moreno C., Gustot T. et al. The interleukin-17 pathway is involved in human alcoholic liver disease. Hepatology 2009; 49 (2): 646-657.
  49. Seki E., De Minicis S., Osterreicher C.H. et al. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med 2007; 13 (11): 1324-1332.
  50. Абдурахманов Д.Т. Алкогольный гепатит. Клин гепатол 2008; 4 (2): 3-10.
  51. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. 2-е изд. М: Издательский дом М-Вести 2005.
  52. Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Дичева Д.Т. и др. Алкогольная болезнь печени. Клин гепатол 2012; 8 (2): 33-40.
  53. European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012; 57 (2): 399-420.
  54. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. М: Анахарсис 2003.
  55. Bradley K.A., DeBenedetti A.F., Volk R.J. et al. AUDIT-C as a brief screen for alcohol misuse in primary care. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31 (7): 1208-1217.
  56. Sorbi D., Boynton J., Lindor K.D. The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase: potential value in differentiating nonalcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 1999; 94 (4): 1018-122.
  57. Soresi M., Magliarisi C., Campagna P. et al. Usefulness of alpha-fetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Anticancer Res 2003; 23 (2C): 1747-1753.
  58. Marrero J.A., Su G.L., Wei W. et al. Des-gamma carboxyprothrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonmalignant chronic liver disease in american patients. Hepatology 2003; 37 (5): 1114-1121.
  59. Elphick D.A., Dube A.K., McFarlane E. et al. Spectrum of liver histology in presumed decompensated alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 2007; 102 (4): 780-788.
  60. Lefkowitch J.H. Morphology of alcoholic liver disease. Clin Liver Dis 2005; 9 (1): 37-53.
  61. Maddrey W.C., Boitnott J.K., Bedine M.S. et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978; 75 (2): 193-199.
  62. Forrest E.H., Evans C.D., Stewart S. et al. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score. Gut 2005; 54 (8): 1174-1179.
  63. Dunn W., Jamil L.H., Brown L.S. et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology 2005; 41: 353-358.
  64. Диетология. Руководство. 3-е изд. Под ред. А.Ю.Баранов­ского. СПб: Питер 2008.
  65. Смолянский Б.Л., Лифляндский В.Г. Диетология. Новейший справочник для врачей. СПб: Сова, М: Эксмо 2003.
  66. Mathurin P., Mendenhall C.L., Carithers R.L. et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 2002; 36: 480-487.
  67. Ramond M.-.J, Poynard T., Rueff B. et al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1992; 362: 507-512.
  68. Forrest E.H., Morris A.J., Stewart S. et al. The Glasgow alcoholic hepatitis score identifies patients who may benefit from corticosteroids. Gut 2007; 56 (12): 1743-1746.
  69. Mathurin P., Abdelnour M., Ramond M.J. et al. Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone. Hepatology 2003; 38: 1363-1369.
  70. Louvet A., Naveau S., Abdelnour M. et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007; 45: 1348-1354.
  71. Deree J., Martins J.O., Melbostad H. et al. Insights into the regulation of TNF-alpha production in human mononuclear cells: the effects of non-specific phosphodiesterase inhibition. Clinics (Sao Paulo) 2008; 63 (3): 321-328.
  72. McHutchison J.G., Draguesku R.B. Pentoxifylline may prevent renal impairment (hepatorenal syndrome) in severe acute alcoholic hepatitis. Hepatology 1991; 14: 96A.
  73. Akriviadis E., Botla R., Briggs W. et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119: 1637-1648.
  74. Boetticher N.C., Peine C.J., Kwo P. et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2008; 135 (6): 1953-1960.
  75. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999; 30: 1081-1089.
  76. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD002235.
  77. Маев И. Дичева Д., Андреев Д., Пенкина Т. Урсодезоксихолевая кислота в терапии алкогольной болезни печени. Врач 2012; 10: 52-55.
  78. Pelletier G., Roulot D., Davion T. et al. URSOMAF Group. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in patients with alcohol-induced cirrhosis and jaundice. Hepatology 2003; 37 (4): 887-892.