Онихомикоз — одно из наиболее часто встречающихся заболеваний ногтей у взрослых. Его частота составляет от 8 до 27% [1, 2]. При онихомикозе чаще поражаются ногти стоп (80%) [3, 4]. Дерматомицеты (синоним дерматофиты) — кератинофильные грибы — основные возбудители онихомикоза стоп в 85—90% случаев, при поражении кистей они утрачивают свое первенство. Изолированное грибковое поражение ногтей кистей чаще бывает обусловлено дрожжевыми грибами рода Candida [5]. Нитчатые недерматомицеты (плесени) редко становятся причиной грибковой инфекции как при поражении кистей, так и при поражении стоп. При онихомикозе их выделяют приблизительно в 5% случаев [1]. Для лечения онихомикоза применяют как противогрибковые препараты местного действия, так и пероральные антимикотики. Выбор местной или системной антифунгальной терапии определяется площадью и распространенностью поражения, вовлечением в патологический процесс матрикса ногтя и/или наличием противопоказаний к системной терапии. Современные системные противогрибковые препараты для лечения онихомикоза представлены тремя антимикотиками: тербинафином, итраконазолом и флуконазолом [6, 7]. Однако в стандарте медицинской помощи больным с микозом ногтей (Приказ Минздравсоцразвития Р.Ф. № 747 от 11.12.07) задекларировано назначение только двух препаратов: тербинафина (частота назначения 0,6) и итраконазола (частота назначения 0,4). Флуконазола в перечне противогрибковых препаратов системного действия нет. При этом показаниями для назначения флуконазола при онихомикозе является поражение ногтей дерматомицетами, грибами рода Candida и некоторыми нитчатыми недерматомицетами (Scopulariopsis brevicaulis). Также назначение флуконазола показано больным с поражением ногтей, вызванным дерматомицетами в тех случаях, когда им противопоказано назначение тербинафина или итраконазола из-за наличия у них патологии гепатобилиарной системы, приема препаратов для лечения сопутствующей патологии и других проблем, при которых существует высокий риск развития нежелательных явлений.

Длительно протекающие распространенные формы онихомикоза с поражением матрикса ногтей, развитием онихолизиса, онихогрифоза и дерматофитом недостаточно хорошо поддаются терапии. Эти клинические проявления онихомикоза, а также пожилой возраст пациентов, сахарный диабет, иммунодефицитные состояния считаются неблагоприятными прогностическими признаками, которые ассоциированы с низкой эффективностью антифунгальной терапии онихомикоза [5]. Одним из способов повышения эффективности антифунгальной терапии является применение комбинированных способов лечения, подразумевающих одномоментное назначение двух антимикотиков системного и местного действия. Этот метод терапии позволяет увеличить эффективность лечения на 10–15% [8—10].

Для подтверждения гипотезы о том, что комбинированное лечение онихомикоза стоп антимикотиками системного и местного действий в сочетании с аппаратной чисткой ногтей стоп позволяет повысить эффективность противогрибковой терапии онихомикоза стоп, протекающего с прогностически неблагоприятными признаками, нами было проведено одноцентровое проспективное рандомизированное открытое сравнительное исследование эффективности монотерапии флуконозолом и комбинированной терапии флуконазолом и лаком аморолфин.

Цель исследования — показать превосходства комбинированной терапии флуконазолом и лаком с аморолфином над монотерапией флуконазолом в терапии онихомикоза стоп, протекающего с прогностически неблагоприятными признаками.

Исследование проводилось в рамках диссертационной работы Л.П. Котреховой на соискание ученой степени доктора медицинских наук с 2008 по 2013 г. Протокол исследования был одобрен на заседании Локального этического комитета Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования в январе 2008 г.

По дизайну исследование было одноцентровым, проспективным, рандомизированным, открытым и сравнительным.

Местом проведения исследования стали кафедра дерматовенерологии, микологическая клиника и научно-исследовательский институт медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова.

Критериями включения в исследование были:

— наличие информированного согласия;

— возраст больных от 18 лет и старше;

— онихомикоз стоп, обусловленный дерматомицетами и подтвержденный положительными результатами микологических исследований (прямая микроскопия с применением 10% раствора КОН и посев на среду Сабуро);

— поражение более двух ногтевых пластинок стоп;

— площадь поражения более 50%;

— один или более прогностических неблагоприятных факторов: поражение матрикса ногтя, наличие дерматофитом, онихолизис более 25% площади ногтя, толщина ногтя более 2 мм, рост ногтя менее 1 мм в течение 8 нед.

Критериями исключения из исследования являлись отсутствие информированного согласия, возраст больных меньше 18 лет; отсутствие лабораторного подтверждения онихомикоза; беременность и лактация; алкогольная и наркотическая зависимости; нетяжелое течение онихомикоза, не требующее назначения системной антифунгальной терапии; нарушение функции печени и почек; непереносимость компонентов исследуемых препаратов (тербинафин, итраконазол, флуконазол, аморолфин).

После расчета необходимого объема исследуемых групп (не менее 130 больных в каждой) при мощности исследования на уровне 90%, уровне статистической значимости р=0,05 и стандартизованном различии 0,4 в группы исследования было рандомизировано по 150 больных онихомикозом стоп (всего 300 человек).

Комбинированная терапия включала аппаратную чистку ногтей с удалением фрезой всех пораженных участков ногтевой пластинки (в начале лечения, затем 1 раз в 1,5 мес); назначение флуконазола (Дифлюкана) в дозе 150 мг в неделю сроком на 26 нед (6 мес) и применение лака с аморолфином (лоцерил) 2 раза в 7 дней в течение 26 нед. Монотерапия заключалась в назначении флуконазола (Дифлюкана) в дозе 150 мг в неделю сроком на 26 нед (6 мес).

В соответствии с протоколом исследования предполагалось шесть плановых визитов пациентов. На 1-м визите (скрининге) больной подписывал информированное согласие и далее подвергался физикальному осмотру, проверке соответствию критериям включения и исключения, забору крови и мочи для лабораторных исследований, забору ногтевых пластинок для микологических исследований. Всем больным при 1-м визите проводились исследования: общий анализ мочи, клинический и биохимический (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин, креатинин) анализ крови.

Через 2 нед после 1-го визита (после получения результатов микологических исследований, анализов крови и мочи) назначали 2-й визит. Повторно проверяли соответствие пациента критериям включения или исключения из исследования, эффективности лечения онихомикоза комбинированным методом. После этого проходила процедура рандомизации при помощи программы генератора случайных чисел (Statistica for Windows версия 5.5, лицензия №AXXR402C29502 3FA) и больного распределяли в одну из исследуемых групп. Пациенты 1-й группы получали комбинированную терапию флуконазолом и 5% лак с аморолфином. Пациенты 2-й группы получали терапию только флуконазолом. Перед назначением антифунгальной терапии на 2-м визите пациентам 1-й группы проводили аппаратную обработку пораженных ногтевых пластинок. Всем больным при этом визите выдавали дневники наблюдения, где они должны были отмечать прием препарата, нанесение лака и нежелательные явления в случае их нежелательного развития.

Через 6 нед от начала лечения проходил 3-й визит. На этом визите больным проводили контрольные анализы крови (клинический и биохимический), мочи (общий), проверяли дневник (соблюдение комплаентности) и отмечали нежелательные явления. В случае их развития оценивали возможность продолжения системной терапии. В случае невозможности дальнейшего приема системного антимикотика предусматривалось исключение пациента из исследования.

Через 12 нед от начала терапии был 4-й визит, на котором больным проводили контрольные анализы крови (клинический и биохимический), мочи, проверяли дневник (соблюдение комплаентности) и отмечали нежелательные явления.

При 5-м визите (26 нед от начала терапии) осуществляли забор ногтевых пластинок для проведения микологического исследования, проверку дневников — фиксирование нежелательных явлений при применении лака с аморолфином (лоцерил). За неделю до последнего визита на 25-й неделе больные прекращали применение противогрибкового лака. По результатам микологического исследования осуществляли промежуточную оценку эффективности лечения: микологического, клинического и полного.

На заключительном 6-м визите (52 нед от начала лечения) делали забор ногтевых пластинок и проводили микологическое исследование. По результатам микологического исследования определяли итоговую оценку эффективности лечения: микологического, клинического и полного.

В ходе исследования применяли следующие методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценку соответствия закону нормального распределения по критерию Колмогорова—Смирнова; сопоставление частотных характеристик качественных показателей с помощью непараметрических методов Хи-квадрат Пирсона (χ²), при его неустойчивости использовали двусторонний точный тест Фишера (Fisher exact test). Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществляли с использованием критериев Манна—Уитни. Различие величин считали достоверным при уровне значимости p<0,05.

В исследование были включены 300 больных в возрасте от 22 до 85 лет (средний возраст 53,8 года; 95% ДИ 52,9—54,2 года). Больные были рандомизированы в две группы по 150 человек. Базовая характеристика групп представлена в табл. 1. Группы больных были сопоставимы по демографическим характеристикам (пол, возраст, масса тела), длительности течения онихомикоза, количеству пораженных ногтей, площади поражения ногтей, видовому составу возбудителей онихомикоза, сопутствующим заболеваниям и количеству прогностически неблагоприятных факторов. Статистически значимых различий по этим параметрам в группах не наблюдалось (χ², р>0,05; t-Test, р>0,05; критерий Манна—Уитни U, р>0,05).

Из сопутствующих заболеваний в 1-й группе больных было выявлено 82 (55%) случая сердечно-сосудистых заболеваний, из них недостаточность периферического кровообращения наблюдалась в 54 (36%) случаях из общей группы больных и в 66% с кардиоваскулярными заболеваниями. Сахарный диабет 2-го типа в 1-й группе был у 19 (13%) больных, заболевания гепатобилиарной системы — у 12 (8%). Следует отметить, что среди пациентов с патологией гепатобилиарной системы вирусный гепатит С наблюдали в 5 (3%) случаях, а вирусный гепатит В — в 7 (5%). Принимали иммуносупрессивные препараты 9 (6%) больных 1-й группы. Из сопутствующих заболеваний во 2-й группе больных было выявлено 84 (56%) случая сердечно-сосудистых заболеваний, из них недостаточность периферического кровообращения наблюдалась в 56 (37% из общей группы, 66% от числа лиц с кардиоваскулярными заболеваниями). Сахарный диабет 2-го типа во 2-й группе был у 21 (14%) больного, заболевания гепатобилиарной системы — у 11 (7%). Среди пациентов 2-й группы с патологией гепатобилиарной системы вирусный гепатит С наблюдали в 5 (3%) случаях, а вирусный гепатит В — в 6 (5%). Принимали иммуносупрессивные препараты 8 (5%) больных 2-й группы. Статистически значимых различий по сопутствующим заболеваниям между группами не наблюдалось (χ², р>0,05).

Исследования завершили 297 пациентов. Три (1%) пациента выбыли из исследования из-за добровольного отказа от участия в исследовании. Его результаты показали, что к 52-й неделе от начала лечения микологическое выздоровление наблюдалось у 161 (54,2%) пациента, клиническое выздоровление — у 155 (52,2%), полное — у 153 (51,5%). Результаты лечения в группах исследования представлены в табл. 2.

Как видно из данных табл. 2, эффективность комбинированной терапии флуконазолом и аморолфином была выше, чем монотерапия флуконазолом. Комбинированная терапия флуконазолом привела к микологическому выздоровлению 61,7% (92 из 149) пациентов, клиническому — 60,4 (90 из 149), к полному — 59,1% (88 из 149) участников наблюдения. Монотерапия позволила добиться микологического выздоровления у 46,6% (69 из 148; χ²df=1; p=0,002) пациентов. Клиническое выздоровление после монотерапии флуконазолом наблюдали у 43,9% (65 из 148; χ²df=1; p<0,001) пациентов, полное — у 43,9% (65 из 148; χ²df=1; p<0,001) больных. Расчет отношения шансов позволил установить, что при проведении комбинированной терапии (флуконазол и аморолфин) онихомикоза стоп шанс полного выздоровления выше в 1,9 раза (ДИ 1,2—3,1), чем при монотерапии (флуконазол).

Во время проведения исследования было зарегистрировано 4 (1,3%) случая развития нежелательных явлений. Ни одна из побочных реакций не была связана с применением исследуемых препаратов (флуконазол или аморолфин). У 2 пациентов развился гипертонический криз. Также было зарегистрировано 2 случая острой респираторной инфекции. Нежелательные явления не потребовали отмены терапии и исключения пациентов из исследования. Особо следует заметить, что при совместном приеме флуконазола и противодиабетических препаратов (производные сульфонилмочевины) не было зарегистрировано ни одного случая развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом. Также мы не отметили подъема уровня печеночных ферментов и билирубина в крови у больных с патологией гепатобилиарной системы, в том числе и у больных вирусными гепатитами В и С.

Ни один из существующих противогрибковых препаратов как местного, так и системного действия, и методов лечения онихомикоза не гарантирует излечения пациентов в 100% случаев. Сложность терапии онихомикоза обусловлена многими факторами. Анатомическое строение ногтя и структура плотного кератина, из которого состоит ногтевая пластинка, не позволяет антифунгальным препаратам местного действия поступать в достаточном количестве, необходимом для полного уничтожения гриба, в глубокие отделы ногтя: матрикс и ногтевое ложе. Медленный рост ногтей, обусловленный возрастом больных, расстройством микроциркуляции из-за нарушения периферического кровообращения, сахарного диабета, нейротрофических расстройств, а также иммунодефицитные состояния не позволяют системным препаратам обеспечить фунгицидный эффект, который они демонстрируют в исследованиях, проводимых in vitro [6]. Многоцентровое исследование L.I.O.N. (The Lamisil vs Itraconazole in Onychomycosis study) показало преимущество терапии онихомикоза стоп тербинафином (ламизилом) продолжительностью 12 и 16 нед над интермиттирующей терапией итраконазолом (3—4 пульса по 400 мг/сут в течение недели каждого месяца) у больных онихомикозом стоп. Полная и микологическая эффективность оказалась в 2 раза выше у больных, получавших лечение тербинафином, нежели у пациентов, получавших итраконазол [7].

Флуконазол (Дифлюкан), относящийся к производным азола, оказывает фунгистатическое действие за счет ингибирования 14α-диметилазы, зависимой от цитохрома Р450, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол — основной компонент клеточной мембраны грибов. Флуконазол среди азолов обладает наибольшей биодоступностью (90%). Флуконазол отмечает низкая степень связываемости с белками плазмы. Флуконазол в высоких концентрациях равномерно распределяется в органах, тканях и секретах, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Флуконазол в отличие от итраконазола и тербинафина лишь частично метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками практически в неизмененном виде. Это свойство делает возможным применение флуконазола у больных с патологией гепатобилиарной системы, в том числе и при вирусных гепатитах [6]. В нашем исследовании ни у одного из 23 больных вирусными гепатитами нежелательных явлений в виде изменений нормальных показателей функции печени зарегистрировано не было. Флуконазол активен по отношению к большинству видов грибов рода Candida и дерматомицетам — основным возбудителям онихомикоза. Через 2 нед после начала приема флуконазола в ногтевых пластинках кистей и стоп создается его устойчивая концентрация [11]. Концентрация флуконазола в ногтях кистей, равная 5,0 μg/g, обеспечивает клиническую эффективность в 63% случаев, а концентрация флуконазола в ногтях стоп равная 7,5 μg/g приводит к эффективности терапии у 36% пациентов. По всей видимости, эти различия объясняются более быстрым ростом ногтевых пластинок на кистях, чем на стопах. Следует отметить, что концентрация флуконазола в ногтях пропорционально зависит от принимаемой дозы препарата. Максимум концентрации флуконазола достигается при приеме 450 мг в неделю [12, 13]. Однако в инструкции к препарату указана доза 150 мг в неделю. Именно эту дозу мы назначали нашим больным при проведении исследования.

Эффективность флуконазола при терапии онихомикоза стоп уступает эффективности тербинафина и итраконазола. Сравнение эффективности тербинафина с флуконазолом было проведено в рандомизированном двойном слепом исследовании в шести центрах Финляндии в течение 60 нед. Сравнили эффективность тербинафина (12-недельная продолжительность лечения) с эффективностью флуконазола в дозе 150 мг/сут (в течение 12 или 24 нед) в терапии больных онихомикозом кистей и стоп. Полное и микологическое излечение было на четверть выше в группе приема тербинафина, чем в группе приема флуконазола. Интересен тот факт, что число пациентов, не ответивших на лечение, в группе приема тербинафина было значительно меньше (11%), чем в группе приема флуконазола (56%) [14].

Одним из способов повышения эффективности антифунгальной терапии является применение комбинированных методов терапии, подразумевающих одномоментное назначение двух антимикотиков системного и местного действия. В качестве противогрибкового средства системного действия обычно применяют один из трех антимикотиков: тербинафин, итраконазол или флуконазол. Для местного лечения используют один из антифунгальных лаков, содержащих аморолфин или циклопирокс. Лекарственная форма — лак для ногтей и вспомогательные вещества этих препаратов — обеспечивает их фиксацию на ногте и способствует эффективному проникновению в ногтевую пластинку и созданию необходимой минимальной ингибирующей концентрации для большинства возбудителей онихомикоза. Эффективность применения антифунгальных лаков была доказана многоцентровыми рандомизированными клиническими испытаниями. Полная санация ногтевой пластинки (микологическое и клиническое выздоровление) предупреждает развитие рецидивов после окончания лечения. Так, добавление лака с аморолфином к системным антимикотикам итраконозолу или тербинафину позволяет увеличить эффективность терапии на 25—35% [9, 10]. Проведенное нами исследование показало, что флуконазол в сочетании с лаком с аморолфином позволяет увеличить эффективность по сравнению с монотерапией флуконазолом на 15,2%. Необходимо отметить, что высокий профиль безопасности флуконазола позволяет применять его у пациентов из групп риска развития нежелательных явлений при таких сопутствующих патологиях, как сахарный диабет и заболевания гепатобилиарной системы.

Таким образом, применение комбинированной терапии флуконазолом и 5% лаком с аморолфином видится перспективным у больных онихомикозом, которым противопоказано назначение более эффективных антимикотиков (тербинафин или итраконазол) из-за высокого риска развития нежелательных явлений. В таких случаях флуконазол можно рассматривать как препарат резерва, а одновременное с ним назначение наружной терапии (антифунгального лака) может повысить эффективность терапии онихомикоза стоп.

1. Эффективность (микологическая, клиническая, полная) комбинированной терапии, включающая аппаратную подчистку ногтей, прием системного антимикотика флуконазола (Дифлюкана), нанесение лака с аморолфином (лоцерила) выше, чем монотерапия системным антимикотиком флуконазолом (Дифлюканом) у больных онихомикозом стоп, протекающим с прогностически неблагоприятными клиническими проявлениями.

2. Высокий профиль безопасности флуконазола позволяет назначать его для лечения онихомикоза стоп пациентам с высоким риском развития нежелательных явлений.