В. Левинсон, К. Роуч, Д. Алткорн, С. Стерн
Новое в изучении внутренних болезней

Translated, with permission of the ACP — ASIM, from: Levinson W., Roach K., Altkorn D., Stern S. Update in general internal medicine. Ann Intern Med 1998;129:212—20.

Все успехи в изучении внутренних болезней, достигнутые в 1997 г., очень трудно представить в одной обзорной статье. Члены секции внутренних болезней Чикагского университета, регулярно проводившие детальный анализ периодических медицинских изданий, отбирали публикации, способные в значительной степени повлиять на существующую клиническую практику и содержащие данные с достаточно высоким уровнем обоснованности. Предпочтение отдавалось статьям, посвященным наиболее распространенным проблемам, с которыми приходится сталкиваться врачам общей практики. После первичного отбора материалы были направлены на рецензирование ведущим терапевтам, узким специалистам и сотрудникам редакции ACP Journal Club.

Результаты этой работы представлены в табл. 1. Внутренние болезни — обширная область медицинской науки, поэтому многие из отобранных статей более подробно рассматриваются в других специализированных обзорах данной серии.

Скрининговая диагностика рака

Определение уровня простатспецифического антигена (ПСА) в крови вызывает много споров, но тем не менее получило широкое распространение в клинической практике. Наши знания о благоприят ных и неблагоприятных последствиях подобной диагностики рака предстательной железы (РПЖ) явно недостаточны. Поскольку эта проблема не изучалась ни в одном крупном клиническом исследовании, мы вынуждены опираться на косвенные доказательства.

При решении вопроса о целесообразности ранней диагностики РПЖ важно учитывать его естественное течение. В когортное исследование J. Johansson et al. [1], которое длилось 15 лет, было включено 642 больных с РПЖ. В группе из 223 больных с локализованными формами рака первичное лечение не проводилось. Пятнадцатилетняя выживаемость в этой группе составила 81% и практически не отличалась от выживаемости за тот же период в группе из 77 мужчин, получавших курс первичной терапии. У больных в этом исследовании ²/₃ опухолей были высокодифференцированными, приблизительно в 50% случаев рак был выявлен случайно при трансурет ральной резекции предстательной железы. Поэтому полученные результаты нельзя экстраполировать на всю популяцию больных, у которых определяют уровень ПСА. Тем не менее J. Johansson et al. дольше других исследователей наблюдали естественное течение РПЖ и убедительно показали, что во многих случаях оно может быть благоприятным. У 22% больных с уровнем ПСА от 4,0 до 10 нг/мл и у 66% больных с уровнем ПСА выше 10 нг/мл наличие РПЖ было подтверждено с помощью биопсии. Однако можно ли с уверенностью исключить РПЖ при уровне ПСА в крови менее 4,0 нг/мл? В исследовании, проведенном W.J. Catalona et al. [2], 914 обследуемых без симптомов РПЖ и с уровнем ПСА от 2,6 до 4,0 нг/мл дали согласие на проведение биопсии. У 22% из них рак был выявлен, причем 83% опухолей оказались умеренно и низкодифференцированными либо высокодифференцированными, но размером более 0,5 см. Эти данные в значительной степени расходятся с результатами исследования J. Johansson et al.: клиническая значимость двух диапазонов уровня ПСА в крови (2,6—4,0 и 4,0—10 нг/мл) оказалась почти одинаковой.

Американская коллегия врачей опубликовала в 1997 г. три статьи, посвященные скрининговой диагностике РПЖ. В одной из них [3] подчеркивается, что определение уровня ПСА — самый чувствитель ный неинвазивный метод диагностики РПЖ (табл. 2) и что выявляемые при этом опухоли всегда клинически значимы. К сожалению, специфичность как пальцевого ректального исследования (ПРИ), так и определения уровня ПСА низка. Показано, что после однократного скринингового обследования всех мужчин старше 50 лет с помощью ПРИ и определения уровня ПСА в 25% случаев для уточнения диагноза необходимо дополнительно выполнять биопсию. Прогностическая ценность положительного результата применения любого из этих методов составляет от 15 до 21%, а положительных результатов обоих методов — от 38 до 50%. Ни в одном из испытаний не было установлено, что определение уровня ПСА увеличивает продолжительность жизни.

Во второй статье [4] представлены результаты анализа эффективности затрат при скрининговом определении уровня ПСА. Исходя из допущения об эффективности проведения радикальной простатэк томии при локализованном РПЖ авторы показали, что однократное скрининговое обследование с помощью ПРИ и определения уровня ПСА стоит проводить лишь мужчинам моложе 70 лет (при этом эффективность затрат будет невысокой).

Адрес для корреспонденции: Wendy Levinson, MD, Section of General Internal Medicine, University of Chicago, 5841 South Maryland Avenue, Chicago, IL 60637, USA.

Таблица 1. Основные достижения в изучении внутренних болезней за 1997 г.

В третьей статье [5] обсуждаются различные мнения по поводу целесообразности определения уровня ПСА. Сторонники этого метода указывают на то, что ежегодно 40 000 мужчин умирают от РПЖ; определение уровня ПСА в крови позволяет выявить непальпируемые опухоли; опухоли, при которых повышен уровень ПСА, более склонны к быстрому росту и метастазированию. Противники данного метода отмечают, что во многих случаях заболевание протекает благоприятно; больные часто умирают не от РПЖ, а от совершенно других причин; лечение РПЖ сопряжено с большим количеством осложнений. Кроме того, РПЖ занимает второе место среди причин смерти, связанной со злокачественными новообразованиями у мужчин, но лишь двадцать первое — среди заболеваний, снижающих продолжительность жизни. И наконец, определение уровня ПСА не отличается высокой точностью, его результаты часто ложноположительны, из-за чего биопсию приходится выполнять здоровым лицам. С учетом всего вышеизложенного Американская коллегия врачей настоятельно рекомендует определять уровень ПСА только после подробного обсуждения с пациентом благоприятных и неблагоприятных последствий этой процедуры [5].

Скрининговая диагностика рака толстой кишки в настоящее время вызывает меньше споров, хотя решены еще не все вопросы повседневной практики. Во-первых, какое обследование показано больным, которые при сборе анамнеза отмечают незначитель ные кровотечения из прямой кишки? Во вторых, какую тактику следует предпочесть, если при эндоскопическом исследовании сигмовидной кишки случайно обнаружены небольшие полипы?

Первый вопрос изучался в ходе когортного исследования [6]. Больным (средний возраст 55 лет), которые обследовались в амбулаторной клинике для ветеранов, было предложено заполнить анкету, состоящую из 8 вопросов. Затем 201 из 297 больных, отмечавших наличие крови в кале или на туалетной бумаге, провели ирригоскопию с двойным контрастированием и ректороманоскопию, после чего наблюдение осуществлялось еще в течение 10 лет. При этом 51 больной после заполнения анкеты не пришел на исследование, 23 больным провели только ректороманоскопию, одному — только ирригоскопию, 21 больной не пришел на повторный осмотр. В 24% случаев были выявлены тяжелые заболевания толстой кишки (в 6,5% — рак, в 13% — полипы и в 4% — воспалительные заболевания). Оказалось, что ни боль, ни прочие симптомы нельзя считать надежными признаками поражения толстой кишки. Конечно, такая высокая частота выявления заболеваний может быть обусловлена наличием систематической ошибки, связанной с различиями в выявлении и подтверждении клинических исходов, однако результаты других исследований также свидетельствуют о том, что достаточно тяжелые заболевания толстой кишки далеко не всегда сопровождают ся клинической симптоматикой. Поэтому врачи должны целенаправленно расспрашивать больных о наличии крови в кале и при положительном ответе назначать полное обследование.

Американская коллегия гастроэнтерологов рекомендует проводить колоноскопию всем больным, у которых при эндоскопическом исследовании сигмовидной кишки обнаружены полипы размером более 1 см. При полипах меньшего размера врач и больной должны совместно определить дальнейшую тактику обследования и наблюдения. В ходе когортного исследования [7] у 137 больных без симптомов поражения толстой кишки, но с небольшими (Ј5 мм) полипами, выявленными при скрининговой сигмоскопии, дальнейшее проведение колоноскопии позволило в 29% случаев обнаружить опухоли проксимальных отделов кишечника. Это свидетельствует о необходимости проведения колоноскопии всем больным, у которых во время сигмоскопии выявляются небольшие полипы.

Тромбоэмболические заболевания

Ежегодно клинически значимые тромбоэмболии развиваются примерно у 4 из 1000 человек. В 1997 г. изучались следующие вопросы, связанные с этой проблемой: оптимальная продолжительность лечения при рецидиве тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), применение низкомолекулярного гепарина при ТЭЛА, использование методов определения уровня D-димера в крови для исключения ТЭЛА.

Ранее в двух крупных исследованиях было показано, что при лечении больных с первым эпизодом ТГВ 6-месячный прием антикоагулянтов эффективнее 4—6-недельного курса. Однако оставалась неизвестной оптимальная продолжительность лечения при рецидиве тромбоэмболии. В ходе открытого рандомизированного контролируемого испытания 227 больным со вторым эпизодом ТГВ или ТЭЛА сначала в течение 5 сут и более назначали гепарин, а затем варфарин [8]. Больные были разделены на группы, в одной из которых курс лечения варфарином составил 6 мес, а в другой — неопределенно долгое время. Длительность наблюдения составила 4 года.

Таблица 2. Отношение правдоподобия результатов пальцевого ректального исследования (ПРИ) и определения уровня простатспецифического антигена (ПСА)

Примечание. Приводится по [3]. * — отношение вероятности получения положительного результата у больных к вероятности получения положительного результата у здоровых обследуемых (примеч. ред.). Рецидивы тромбоэмболий были зарегистрированы у 21% больных, прошедших 6-месячный курс лечения варфарином, и менее чем у 1% больных, продолжавших принимать препарат, т.е. число больных, которых необходимо лечить неопределенно долго для предотвращения одного рецидива (ЧБНЛ), равняется 6. В первой группе реже развивались тяжелые кровотечения; индекс потенциального вреда (ИПВ — число больных, которые должны получить лечение, чтобы у одного из них развился неблагоприятный исход) равен 17. Таким образом, польза от назначения пожизненной антикоагулянтной терапии при повторном эпизоде ТГВ или ТЭЛА перевешивает риск, связанный с ее проведением.

В нескольких исследованиях была установлена эффективность применения препаратов низкомоле кулярного гепарина при ТГВ, в двух исследованиях — при ТЭЛА. В открытом клиническом испытании 612 больным, госпитализированным по поводу ТЭЛА, рандомизированно назначали либо подкожное введение фиксированной суточной дозы низкомолекулярного гепарина (тинзапарина), либо длительную внутривенную инфузию нефракционирован ного гепарина [9]. Затем по крайней мере в течение 3 мес все больные получали варфарин. Частота развития рецидивов, кровотечений и уровень смертности в обеих группах практически не различались. Однако, поскольку частота развития этих неблагоприят ных исходов в целом была небольшой, вполне возможно, что различия не были выявлены из-за недостаточной статистической мощности испытания.

В другом испытании [10] 1021 больному с тромбоэмболиями (у большинства отмечался ТГВ, у 25% — ТЭЛА) рандомизированно назначали либо подкожное введение фиксированной дозы низкомоле кулярного гепарина (равипарина или аналогичного препарата) 2 раза в сутки, либо длительную внутривенную инфузию нефракционированного гепарина. После этого в течение 12 нед все больные принимали варфарин. Как и в предыдущем испытании, клинические исходы в обеих группах не различались. Анализ данных в подгруппе больных с ТЭЛА тоже не выявил различий в исходах. Таким образом, низкомолекулярный гепарин — безопасная и эффективная альтернатива длительной внутривенной инфузии нефракционированного гепарина при ТЭЛА. Тем не менее применение препаратов низкомолекуляр ного гепарина при ТЭЛА до сих пор не получило одобрения Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов. При ТЭЛА низкомолекулярный гепарин не имеет преимуществ перед стандартной терапией, хотя его применение может снизить стоимость стационар ного лечения.

В ходе исследования PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis) [11] было установлено, что вентиляционно-перфузи онная сцинтиграфия легких не всегда позволяет исключить диагноз ТЭЛА. В таких случаях, особенно если не удается установить потенциальный источник тромбоэмболии, обычно используют инвазивные методы обследования. Однако в качестве вспомогательного неинвазивного метода диагностики тромбоэмболий было предложено определять уровень D-димера (продукт деградации полимеризованного фибрина) в крови. В одном проспективном исследовании [12], которое было проведено в Швейцарии и включало 671 больного, госпитализированного в отделение неотложной помощи с предполагаемой ТЭЛА, для диагностики использовали вентиляционно-перфузион ную сцинтиграфию, компрессионное ультразву ковое исследование вен нижних конечностей и определение уровня D-димера в крови. Если диагноз оставался неясен, больным проводили ангиографию легочных артерий. После исключения диагноза ТЭЛА наблюдение продолжали в течение 3 мес. В качестве границы между нормой и патологией был принят уровень D-димера, равный 500 мкг/л. При этом чувствительность метода составила 99%, а специфичность 41%. Наиболее важен тот факт, что прогностическая ценность отрицатель ного результата (вероятность отсутствия ТЭЛА при отрицательном результате теста) составила 99%. Это означает, что после разработки легко воспроизводи мых и доступных способов измерения уровня D-димера на основе твердофазного иммуноферментного анализа этот метод можно будет использовать для исключения диагноза ТЭЛА. К сожалению, из-за низкой специфичности он не пригоден для подтверждения данного диагноза.

Инсульт

Для профилактики инсульта широко применяют аспирин, но его роль в лечении ишемического инсульта до сих пор не определена. В ходе открытого рандомизированного испытания (International Stroke Trial) [13] около 20 000 больных были разделены на 6 групп. В первой группе больные получали аспирин (по 300 мг/сут), во второй — высокие дозы гепарина (по 12 500 ЕД 2 раза в сутки), в третьей — низкие дозы гепарина (по 5000 ЕД 2 раза в сутки), в четвертой и пятой — комбинации вышеперечисленных препаратов, а в шестой эти препараты не назначали. Лечение продолжали в течение 14 сут или вплоть до выписки из стационара, клинические исходы сравнивали через 14 сут и через 6 мес после начала лечения. В первой группе отмечалась самая низкая частота развития повторных ишемических инсультов (ЧБНЛ=91), а комбинированный показатель смертности и частоты развития повторного инсульта в первые 14 сут снизился на 1% (ЧБНЛ=91). Важно отметить, что в первой группе было значительно меньше больных, умерших или ставших инвалидами в течение первых 6 мес после инсульта (ЧБНЛ=43). Однако в этой группе несколько чаще наблюдались кровотечения внемозговой локализации (ИПВ=200). Применение низких доз гепарина снижало комбинированный показатель смертности и частоты развития повторных ишемических инсультов лишь в первые 14 сут, а высокие дозы гепарина повышали смертность за счет более частого развития геморрагических инсультов. Эти данные, а также аналогичные результаты крупномасштабного испытания [14], проведенного в Китае, свидетель ствуют о том, что аспирин можно применять не только для первичной, но и для вторичной профилактики ишемических инсультов.

Лучше предотвратить инсульт, чем лечить его. Ранее уже было установлено, что снижение уровня холестерина в крови уменьшает риск развития острого инфаркта миокарда, но не было известно, можно ли таким образом снизить и риск развития инсульта. В мета-анализе, посвященном этой проблеме, P. Hebert et al. [15] проанализировали результаты 16 клинических испытаний (включавших около 29 000 больных) по первичной и вторичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) с помощью статинов (гипохолестеринемические препараты класса ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглута рил-коэнзим А-редуктазы). Средняя продолжитель ность наблюдения составляла 3,3 года. Авторы установили, что прием статинов снижал относительный риск развития любых инсультов на 29% (ЧБНЛ=95) и общую смертность на 22% (ЧБНЛ=45), но не влиял на частоту развития инсультов со смертельным исходом. Снижение смертности было обусловлено более редким развитием тяжелых коронарных синдромов.

Бронхиальная астма

В настоящее время для лечения всех форм бронхиальной астмы (БА), за исключением самых легких, широко применяют ингаляционные кортикостероидные препараты. При прогрессировании БА дозы препаратов обычно приходится увеличивать. В 1997 г. были опубликованы результаты двух испытаний, посвященные поискам возможной замены кортикостероидам при БА. В рандомизированном испытании D. Evans et al. [16] 62 больных с БА средней тяжести были разделены на 2 группы: в одной назначали будесонид (по 800 мкг 2 раза в сутки) и плацебо, в другой — будесонид (по 400 мкг 2 раза в сутки) и теофиллин (по 200—375 мг, в зависимости от массы тела, 2 раза в сутки). Через 12 нед лечения абсолютное увеличение форсированного объема выдоха за 1 с (ФОВ₁) в первой группе составило 4,8%, а во второй — 8,1%. Клиническое улучшение и снижение частоты использования альбутерола в обеих группах были приблизительно одинаковыми. У получавших теофиллин отмечался более низкий уровень кортизола в крови, причем средняя концентрация теофиллина составила лишь 8,7 мкг/мл. Осталось неизвестным, как долго сохраняется эффект лечения.

В другом рандомизированном клиническом испытании [17] авторы сравнивали эффективность применения только ингаляционных кортикостероидных препаратов или их же в сочетании с b₂-адреностиму ляторами длительного действия. Сначала в течение 3 мес всем 852 больным назначали ингаляции будесонида (по 800 мкг 2 раза в сутки), а затем больных разделили на 4 группы. В контрольной группе назначали ингаляции низких доз будесонида (по 100 мкг 2 раза в сутки), в остальных — будесонид в низких дозах и формотерол (по 12 мкг 2 раза в сутки), будесонид в высоких дозах (по 400 мкг 2 раза в сутки), будесонид в высоких дозах и формотерол (табл. 3). Продолжительность наблюдения составила 1 год. К сожалению, авторы не смогли однозначно решить ключевую проблему исследования — сравнить эффективность только будесонида в высоких дозах и его же в сочетании с формотеролом. По-видимому, добавление формотерола улучшает клинические исходы и не увеличивает число осложнений.

Заместительная гормональная терапия

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрогенами снижает частоту развития сердечно-со судистых заболеваний и остеопороза у женщин в постменопаузе, хотя связанный с проведением ЗГТ риск развития рака молочной железы (РМЖ) внушает опасения многим врачам и больным. Для решения этого вопроса F. Grodstein et al. [18] провели исследование случай—контроль, в котором были использованы данные более крупного исследования Nurses' Health Study и оценивалось влияние ЗГТ на смертность среди участниц в период с 1976 по 1994 г. После внесения поправок на различные сопутствую щие факторы, которые могли бы повлиять на конечный результат, выяснилось, что у женщин, получавших ЗГТ во время проведения исследования, риск смерти был на 37% ниже, чем у тех, кто никогда не применял ЗГТ. В основном снижение смертности было обусловлено снижением частоты развития ИБС — снижение относительного риска (СОР) ее развития составило 53%, однако смертность от различных видов рака в группе ЗГТ также была ниже (СОР=29%). Наибольшее снижение смертности отмечалось при наличии факторов риска развития ИБС. Выраженность благоприятного эффекта ЗГТ была обратно пропорциональна ее продолжительности. Так, после 10 лет наблюдения оказалось, что у женщин, получавших ЗГТ более 10 лет, относительное снижение общей смертности составило лишь 20% (по сравнению с теми, кто никогда не применял ЗГТ).

Таблица 3. Клинические исходы при использовании различных схем лечения бронхиальной астмы (длительность наблюдения — 1 год)

Примечание. Будесонид в низких дозах — по 100 мкг 2 раза в сутки; будесонид в высоких дозах — по 400 мкг 2 раза в сутки; формотерол — по 12 мкг 2 раза в сутки. СОР — снижение относительного риска; ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить для предотвращения одного обострения бронхиальной астмы. Приводится по [17].

Это объясняется ростом смертности от РМЖ. Благоприятный эффект ЗГТ сохранялся в течение 3 лет после ее прекращения, но уже через 5 лет показатели риска соответствовали таковым в контрольной группе. Таким образом, несмотря на некоторое повышение риска развития РМЖ, конечная польза ЗГТ не вызывает сомнений, особенно при наличии факторов риска развития ИБС.

Этот вывод подтверждают результаты другого исследования, в котором оценивался риск развития РМЖ у женщин с семейным анамнезом этого заболевания, получающих ЗГТ [19]. Авторы выявили почти 42 000 таких женщин, которые в течение 5 лет или дольше получали ЗГТ. Продолжительность наблюдения составила 8 лет. Оказалось, что проведение ЗГТ не повышало риск развития РМЖ: он был практически одинаковым у получавших ЗГТ во время исследования, у получавших ее в прошлом и у тех, кто никогда не получал ЗГТ, хотя диапазон доверительных интервалов при этом был очень широким. У женщин с неотягощенным семейным анамнезом проведение ЗГТ тоже не повышало риск развития РМЖ, но в этом случае диапазон доверительных интервалов был гораздо ґуже. Снижение общей смертности среди женщин, получавших ЗГТ, было таким же, как и в исследовании Nurses' Health Study.

Ишемическая болезнь сердца

Во время предоперационных осмотров консультирующие терапевты часто выявляют больных с ИБС или риском ее развития. После проведения некардиологических операций смертность от сердечно-со судистых осложнений наиболее высока в течение 1-й недели, хотя риск такого исхода остается повышенным еще не менее 2 лет. D. Mangano et al. [20] изучали эффективность профилактического назначения b-адреноблокаторов в подобных ситуациях. В испытание было включено 200 больных, страдавших ИБС или имевших по крайней мере 2 фактора риска развития этого заболевания, которым планировалось провести некардиологическую операцию. Участники испытания получали либо атенолол (по 50—100 мг/сут), либо плацебо; лечение начинали перед операцией и продолжали вплоть до выписки из стационара. Через 2 года смертность составила 9% в группе атенолола и 21% в группе плацебо (ЧБНЛ=8). Благоприятный эффект в основном был обусловлен снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в течение первых 6—8 мес после операции. Наиболее заметным он оказался у больных с сахарным диабетом.

Ранее уже было показано, что при высоком уровне гомоцистеина в крови повышается риск развития тромбоэмболий. Однако вопрос о взаимосвязи между уровнем гомоцистеина и риском развития ИБС оставался спорным. В норвежском когортном исследовании [21] у 587 больных с подтвержденной ИБС измеряли уровень гомоцистеина в крови, продолжительность последующего наблюдения составила в среднем 4,6 года. Авторы выявили значительную корреляцию между уровнем гомоцистеина и смертностью (табл. 4), в связи с этим необходимо провести клинические испытания препаратов, снижающих уровень гомоцистеина (например, фолиевой кислоты), при ИБС. Пока неясно, должны ли врачи назначать для профилактики ИБС фолиевую кислоту, но такая практика может получить широкое распространение в будущем.

Артериальная гипертония

Результаты большинства исследований, материалы которых были опубликованы в 1997 г., подтвердили правильность традиционных представлений о лечении артериальной гипертонии (АГ). В шестом отчете Объединенной национальной комиссии, обобщившем данные клинических испытаний, указывается, что наибольшее увеличение продолжительно сти жизни наблюдается при использовании тиазидных диуретиков и b-адреноблокаторов [22]. Здесь же отмечены определенные просчеты в лечении и профилактике АГ, допущенные за последние годы. Новые данные, полученные в ходе испытания SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly), свидетельству ют о том, что лечение изолированной систоличе ской АГ у пожилых снижает смертность от застойной сердечной недостаточности; это расширяет современные представления о благоприятном эффекте гипотензивной терапии (ранее было установлено, что она снижает частоту развития инсультов и общую смертность) [23, 24].

Таблица 4. Связь между уровнем гомоцистеина в крови и смертностью среди больных с ишемической болезнью сердца

Примечание. * — после внесения поправок на возраст, пол, величину фракции выброса левого желудочка, уровень общего холестерина и креатинина в крови, наличие сахарного диабета, курение. В среднем период наблюдения составил 4,6 года. Приводится по [21].

Амбулаторный мониторинг артериального давления (АД) в автоматическом режиме осуществляется с помощью манжетки и портативного звукозаписы вающего устройства, что позволяет достаточно часто регистрировать АД. Эта методика пока используется редко, поскольку неизвестно, как правильно интерпретировать результаты измерений. В клиническом испытании [25], проведенном в Бельгии, у 419 амбулаторных больных с АГ измерение АД проводили традиционным способом или в автоматическом режиме. Через 6 мес 7% больных в первой группе и 26% больных во второй группе перестали принимать по крайней мере один гипотензивный препарат. Кроме того, в группе амбулаторного мониторинга, где больные принимали меньше препаратов, эффективность гипотензивной терапии была выше. Степень гипертрофии левого желудочка и выраженность симптомов в обеих группах были одинаковыми. Более высокие затраты на лекарства и оплату работы врачей в первой группе уравновешивались большей стоимостью амбулаторного мониторинга АД. Таким образом, если удастся снизить стоимость амбулаторно го мониторинга, он может стать предпочтительным методом контроля за АД.

Хроническая сердечная недостаточность

Популярность дигоксина, как и другого давно известного препарата — теофиллина, неоднократно переживала времена подъема и упадка. В одном из клинических испытаний [26], включавшем 6800 больных с хронической сердечной недостаточностью (СН) и синусным ритмом, оценивали влияние дигоксина на смертность и частоту госпитализаций по поводу СН. У всех больных фракция выброса левого желудочка не превышала 0,45. Продолжительность наблюдения составила 37 мес. Общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в группах дигоксина и плацебо были одинаковыми. Однако в группе дигоксина частота госпитализаций была ниже (ЧБНЛ=36 для всех госпитализаций и ЧБНЛ=13 для госпитализаций по поводу СН). Дигоксин оказался наиболее эффективным при кардиомегалии, низких значениях фракции выброса и СН III—IV функционального класса (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Таким образом, в определенных ситуациях дигоксин стоит применять, но не вместо таких препаратов, успешно снижающих смертность, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Многие больные плохо переносят ингибиторы АПФ, чаще всего из-за кашля, который наблюдает ся в 15% случаев. Антагонисты рецепторов ангиотензина II, например лозартан, редко вызывают кашель, но пока не получили широкого распространения. B. Pitt et al. [27] провели клиническое испытание, в ходе которого 722 больным старше 65 лет с СН (фракция выброса левого желудочка <0,40) рандомизиро ванно назначали либо лозартан (по 50 мг/сут), либо каптоприл (по 50 мг 3 раза в сутки). Через 48 нед обе группы не различались по основному критерию оценки (повышение уровня креатинина не менее чем на 0,3 мг%). Общая смертность в группе лозартана была значительно ниже, чем в группе каптоприла (4,8 и 8,7% соответственно), хотя широкий диапазон доверительных интервалов свидетельствует о том, что результаты испытания недостаточно точны и достоверны. Поэтому мы не рекомендуем менять традиционный подход к лечению СН на основании единственного исследования. Вместе с тем лозартан можно назначать больным, которые не могут принимать ингибиторы АПФ из-за кашля.

Болезнь Альцгеймера

По мере старения общей популяции болезнь Альцгеймера встречается все чаще. В настоящее время ею страдают 24% лиц старше 85 лет. К сожалению, медикаментозная терапия при этом заболевании неэффективна. В 1997 г. разработке новых методов лечения болезни Альцгеймера были посвящены 3 исследова ния.

В одном из них [28] пациенты с болезнью Альцгеймера средней тяжести (всего 341 человек) были разделены на 4 группы. В одной из них назначали ингибитор моноаминоксидазы селегилин (по 10 мг/сут), в другой — витамин E (по 1000 МЕ 2 раза в сутки), в третьей — комбинацию этих препаратов и в четвертой — плацебо. Критериями оценки были продолжительность жизни, помещение пациента в специализированное учреждение, утрата способности выполнять два-три простейших повседневных действия и развитие тяжелой деменции. Длительность наблюдения составила 2 года. Без учета исходных оценок психического статуса по шкале Mini-Mental Status Examination Score частота исходов в разных группах оказалась примерно одинаковой. Однако когда эти оценки были учтены, обнаружилось снижение частоты некоторых исходов (табл. 5). По сравнению с группой плацебо во всех других группах чаще наблюдались обмороки и падения. В связи с неоднородностью групп и тем, что терапия селегилином требует тщательного контроля, мы не рекомендуем использовать этот препарат при болезни Альцгейме ра. Применение витамина Е может оказать незначительный благоприятный эффект и относительно безопасно, конечно, если больные и их родственники не рассчитывают на чудо.

В двух других исследованиях оценивалась эффективность применения донепезила и экстракта Ginkgo biloba. Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов недавно одобрила применение донепезила при болезни Альцгеймера, отчасти на это решение повлияли результаты 12-недельного клинического испытания данного препарата [29]. Эффективность экстракта Ginkgo biloba изучалась в ходе 52-недельного испытания, при этом более 50% больных выбыли из него. В обоих испытаниях основным критерием эффективности лечения была балльная оценка познавательной функции по специальной шкале (Alzheimer disease assessment scale). Показано, что прием донепезила улучшал этот показатель в среднем на 9%, а экстракта Ginkgo biloba — на 7,5%. Однако мы считаем, что статистическая значимость полученных результатов слишком мала и не рекомендуем применять донепезил и экстракт Ginkgo biloba только на основании этих двух испытаний.

Остеопороз

Опубликовано много статей о влиянии эстрогенов, препаратов кальция и бисфосфонатов на минеральную плотность (МП) костной ткани, однако целый ряд вопросов до сих пор остается неясным. Например, действительно ли прием препаратов кальция и витамина D предотвращает развитие остеопороза у здоровых пожилых людей? Было проведено клиническое испытание [31], в ходе которого 400 здоровым мужчинам и женщинам старше 65 лет рандомизированно назначали прием либо кальция (по 500 мг/сут) и витамина D₃ (по 700 МЕ/сут), либо плацебо. Продолжительность наблюдения составила 3 года. Через год снижение МП костной ткани в группе лечения было выражено меньше, чем в контрольной группе. Например, МП бедренной кости в группе лечения увеличилась на 0,5%, а в группе контроля уменьшилась на 0,7%. На втором и третьем году наблюдения различия между группами несколько сгладились. Тем не менее переломы костей (за исключением переломов позвонков) в контрольной группе наблюдались у 12,9% больных, а в группе лечения лишь у 5,9% (ЧБНЛ=14). Таким образом, у здоровых пожилых людей прием кальция в сочетании с витамином D предупреждает развитие остеопороза.

При развившемся остеопорозе назначение препаратов кальция оказывает определенный, но недостаточно выраженный положительный эффект. В таких случаях предлагается дополнительно назначать бисфосфонаты. В одном из рандомизированных испытаний [32] женщинам в постменопаузе назначали алендронат. За 3 года наблюдения частота переломов у них снизилась; СОР=25%, снижение абсолютного риска переломов составило 4,6%, ЧБНЛ=22. Отсюда логически вытекает следующий вопрос: эффективны ли бисфосфонаты в качестве средства профилактики остеопороза у лиц с повышенным риском развития этого заболевания, в частности у больных, длительно получавших кортикостероиды? В другом рандомизированном клиническом испытании [32] больные, получающие высокие дозы кортикостерои дов по поводу различных хронических заболеваний (всего 141 человек), в течение 14 дней принимали либо этидронат, либо плацебо. Затем в течение 76 дней все больные получали препараты кальция. На протяжении года больные обеих групп прошли по 3 таких курса лечения. В группе этидроната МП поясничных позвонков увеличилась на 0,6%, а в контрольной группе уменьшилась на 3,2%. Новые переломы позвонков в группе этидроната наблюдались значительно реже (ЧБНЛ=5); все случаи переломов позвонков в этой группе были отмечены у женщин в постменопаузе, у которых исходная МП костной ткани была ниже, чем у мужчин. Хотя отдаленные исходы лечения не оценивались, полученные данные свидетельствуют о том, что назначение этидроната и препаратов кальция предотвращает развитие остеопороза, связанного с применением кортикостероидов, особенно у женщин в постменопаузе.

Ралоксифен — селективный модулятор эстрогеновых рецепторов — способен предотвращать развитие остеопороза, не повышая при этом риск развития таких осложнений эстрогенотерапии, как РМЖ, рак шейки или тела матки. Эффективность ралоксифена оценивалась в ходе клинического испытания [34]; 601 женщине в постменопаузе рандомизирован но назначали прием либо трех различных доз ралоксифена, либо плацебо. Продолжительность наблюдения составила 2 года. В группах ралоксифена отмечалось снижение уровня холестерина в крови на 6% и увеличение МП костной ткани на 1,5%; при этом ультразвуковое исследование не выявило гиперплазии эндометрия. Однако прием ралоксифена не устраняет приливы; кроме того, еще не изучены отдаленные результаты такого лечения, в том числе эффективность препарата как средства профилактики переломов и сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому мы пока не видим оснований для замены эстрогенов ралоксифеном.

ВИЧ-инфекция

Наши знания о патогенезе и лечении ВИЧ-инфекции развиваются так быстро, что статьи устаревают еще до выхода в печать. И все же несколько публикаций 1997 г. будут полезны даже тем врачам, которым крайне редко приходится сталкиваться с ВИЧ-инфицированными в своей практике.

Во-первых, данные 10-летнего многоцентрового исследования [35] еще раз подтвердили, что самым надежным прогностическим критерием прогресси рования ВИЧ-инфекции следует считать уровень РНК ВИЧ, хотя для этой цели используются и другие маркеры, например число лимфоцитов CD4. Многие специалисты считают, что в ходе дальнейших испытаний различных схем антиретровирусной терапии в качестве критерия оценки эффективности лечения следует использовать именно уровень РНК ВИЧ, а не показатели смертности. Во-вторых, в нескольких исследованиях [26—37] было установлено, что в настоящее время оптимальная схема антиретровирусной терапии должна включать два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и один ингибитор протеаз. И наконец, после внедрения в клиническую практику ингибиторов протеаз появилась надежда на возможность полного излечения ВИЧ-инфекции, однако было показано [38, 39], что почти во всех случаях (даже когда уровень РНК ВИЧ не определяется с помощью самых чувствительных стандартных методов) использование специальных методик все же позволяет выявить наличие ВИЧ в организме.

Алкоголизм, курение и насилие в семье

Терапевтам часто приходится сталкиваться с алкогольной зависимостью, курением и последствиями насилия в семье; их выявление и лечение сопряжены со значительными трудностями. Одно из рандомизированных контролируемых испытаний [40], в котором участвовали 17 000 больных, обратившихся за первичной медицинской помощью, было посвящено оценке распространенно сти алкоголизма и тем мерам, которые врачи общей практики могут предпринять для снижения злоупотребления алкоголем. Анализ анкет, заполненных участниками при включении в испытание, показал, что 14% из них отвечают критериям злоупотребления алкоголем (потребление более 14 стандартных доз алкоголя в неделю для мужчин и более 7 стандартных доз в неделю для женщин). Лиц, злоупотребляющих алкоголем, рандомизированно распределяли по двум группам. Всем им были выданы брошюры о здоровом образе жизни, но в одной из групп врачи дополнительно проводили два индивидуальных 15-минутных собеседования, обсуждая меры по снижению потребления алкоголя. Анализ анкет, заполненных участниками через 12 мес, показал, что в группе более интенсивного воздействия потребление алкоголя уменьшилось на 30%, а в контрольной группе — на 15%.

В настоящее время для того, чтобы облегчить отказ от курения, используется антидепрессант бупропион. Было проведено клиническое испытание [41], в ходе которого 615 курильщиков принимали либо три разные дозы бупропиона, либо плацебо. Со всеми участниками проводили короткие еженедельные собеседования в течение 8 нед и еще 3 собеседова ния до окончания срока наблюдения (1 год). За первые 7 нед в контрольной группе бросили курить 10% участников, а в группах бупропиона — от 29 до 44%, причем более высокие дозы этого препарата оказывали более выраженный эффект. Через год этот показатель составил 12 и 20—23% соответственно. Таким образом, применение бупропиона может оказаться эффективным дополнением к беседам врача с курильщиками, желающими избавиться от этой вредной и опасной привычки.

И наконец, несколько слов о другой распростра ненной проблеме, от которой каждый год страдают 8—12% женщин, — о насилии в семье. Выявлять такие случаи крайне сложно. В ходе проспективного исследования [42], проводимого в отделении неотложной помощи, оценивалась точность выявления домашнего насилия с помощью трех скрининговых вопросов. Распространенность насилия в семье составила 30%, причем 14% женщин обращались за медицинской помощью именно по этой причине. Наибольшей чувствительностью (68%) и специфичностью (95%) отличался вопрос: "За последний год кто-нибудь вас бил, пинал или в какой-либо другой форме издевался над вами; и если да, то кто?" Поскольку проблема насилия в семье имеет большое социальное и медицинское значение, мы рекомендуем использовать этот вопрос в качестве скринингового.

Литература

1. Johansson J., Holmberg L., Johansson S., Bergstrцm R., Adami H. Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective, population-based study in Sweden. JAMA 1997;277:467—71.

2. Catalona W.J., Smith D.S., Ornstein D.K. Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2,6 to 4,0 ng/mL and benign prostate examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements. JAMA 1997;277:1452—5.

3. Coley C.M., Barry M.J., Fleming C., Mulley A.G. Early detection of prostate cancer. Part I: prior probability and effectiveness of tests. Ann Intern Med 1997;126:394—406.

4. Coley C.M., Barry M.J., Fleming C., Fahs M.C., Mulley A.G. Early detection of prostate cancer. Part II: Estimating the risks, benefits, and costs. Ann Intern Med 1997;126:468—79.

5. Screening for prostate cancer. American College of Physicians. Ann Intern Med 1997;126:480—4.

6. Helfand M., Marton K.I., Zimmer-Gembeck M.J., Sox H.C. Jr. History of visible rectal bleeding in a primary care population. Initial assessment and 10-year follow-up. JAMA 1997;277:44—8.

7. Read T.E., Read J.D., Butterly L.F. Importance of adenomas 5 mm or less in diameter that are detected by sigmoidoscopy. N Engl J Med 1997;336:8—12.

8. Schulman S., Granqvist S., Holmstrцm M., Carlsson A., Lindmarker P., Nichol P., et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997;336:393—8.

9. Simonneau G., Sors H., Charbonnier B., Page Y., Laaban J., Azarian R., et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans l'Embolie Pulmonaire. N Engl J Med 1997;337:663—9.

10. Low-molecular weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. The Columbus Investigators. N Engl J Med 1997;337:657—62.

11. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). The PIOPED Investigators. JAMA 1990;263:2753—9.

12. Perrier A., Desmarais S., Goehring C., de Moerloose P., Morabia A., Unger P.F., et al. D-dimer testing for suspected pulmonary embolism in outpatients. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(2 Pt 1):492—6.

13. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet 1997;349:1569—81.

14. CAST; randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet 1997;349:1641—9.

15. Hebert P.R., Gaziano J.M., Chan K.S., Hennekens C.H. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. JAMA 1997;278:313—21.

16. Evans D.J., Taylor D.A., Zetterstrom O., Chung K.F., O'Connor B.J., Barnes P.J. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997;337:1412—8.

17. Pauwels R.A., Lцfdahl C., Postma D.S., Tattersfield A.E., O'Byrne P., Barnes P.J., et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997;337:1405—11.

18. Grodstein F., Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W., Manson J.E., Joffe M., et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 1997;336:1769—75.

19. Sellers T.A., Mink P.J. Cerhan J.R., Zheng W., Anderson K.E., Kushi L.H., et al. The role of hormone replacement therapy in the risk for breast cancer and total mortality in women with a family history of breast cancer. Ann Intern Med 1997;127:973—80.

20. Mangano D.T., Layug E.L., Wallace A., Tateo I. Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. N Engl J Med 1996;335:1713—20.

21. Nygеrd O., Nordrehaug J.E., Refsum H., Ueland P.M., Farstad M., Vollset S.E. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:230—6.

22. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413—46.

23. Kostis J.B., Davis B.R., Cutler J., Grimm RH Jr., Berge K.G., Cohen J.D., et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older patients with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1997;278:212—6.

24. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L., Celis H., Arabidze G.G., Birkenhдger W.H., et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;350:757—64.

25. Staessen J.A., Byttebier G., Buntinx F., Celis H., O'Brien E.T., Fagard R., et al. Antihypertension treatment based on conventional or ambulatory blood pressure measurement. A randomized controlled trial. Ambulatory Blood Pressure Monitoring and Treatment of Hypertension Investigators. JAMA 1997;278:1065—72.

26. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997;336:525—33.

27. Pitt B., Segal R., Martinez F.A., Meurers G., Cowley A.J., Thomas I., et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997;349:747—52.

28. Sano M., Ernesto C., Thomas R.G., Klauber M.R., Schafer K., Grundman M., et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. N Engl J Med 1997;336:1216—22.

29. Rogers S.L., Friedhoff L.T. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Donepezil Study Group. Dementia 1996;7:293—303.

30. LeBars P.L., Katz M.M., Berman N., Itil T.M., Freedman A.M., Schatzberg A.F., et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. North American EGb Study Group. JAMA 1997;278:1327—32.

31. Dawson-Hughes B., Harris S.S., Krall E.A., Dallal G.E. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med 1997;337:670—6.

32. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B., Cauley J.A., Thompson D.E., Nevitt M.C., et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348:1535—41.

33. Adachi J.D., Bensen W.G., Brown J., Hanley D., Hodsman A., Josse R., et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997;337:382—7.

34. Delmas P.D., Bjarnason N.H., Mitlak B.H., Ravous A.C. Shah A.S., Huster W.J., et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337:1641—7.

35. Mellors J.W., Muсoz A., Giorgi J.V., Margolick J.B., Tassoni C.J., Gupta P., et al. Plasma viral load and CD4⁺ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997;126:946—54.

36. Gulick R.M., Mellors J.W., Havlir D., Eron J.J., Gonzalez C., McMahon D., et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997;337:734—9.

37. Hammer S.M., Squires K.E., Hughes M.D., Grimes J.M., Demeter L.M., Currier J.S., et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997;337:725—33.

38. Wong J.K., Hezareh M., Gьnthard H.F., Havlir D.V., Ignacio C.C., Spina C.A., et al. Recovery of replication-competent HIV despite prolonged suppression of plasma viremia. Science 1997;278:1291—5.

39. Finzi D., Hermankova M., Pierson T., Carruth L.M., Buck C., Chaisson R.E., et al. Identification of a reservoir for HIV-1 in patients on highly active antiretroviral therapy. Science 1997;278:1295—300.

40. Fleming M.F., Barry K.L., Manwell L.B., Johnson K., London R. Brief physician advice for problem alcohol drinkers. A randomized controlled trial in community-based primary care practices. JAMA 1997;277:1039—45.

41. Hurt R.D., Sachs D.P., Glover E.D., Offord K.P., Johnston J.A., Dale L.C. et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997;337:1195—202.

42. Feldhaus K.M., Koziol-McLain J., Amsbury H.L., Norton I.M., Lowenstein S.R., Abbott J.T. The accuracy of 3 brief screening questions for detecting partner violence in the emergency department. JAMA 1997;277:1357—61.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"