Д.Т. Прайс, П.М. Ридкер
ЛЕЙДЕНСКАЯ МУТАЦИЯ У ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И РИСК ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Translated, with permission of the American College of Physicians, from: Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective. Ann Intern Med 1997;127:895—903.

Актуальность проблемы

Точечная мутация гена, кодирующего V фактор свертывания крови, приводит к тому, что активированная форма фактора V (Va) становится устойчивой к расщепляющему действию активированного протеина С, и возникает состояние относительной гиперкоагуляции. Распространенность подобной мутации, называемой лейденской мутацией фактора V, в США составляет 4—6%.

Цель

Проанализировать клинические данные о лейденской мутации фактора V, особенно о ее распространенности, влиянии на риск развития тромбоэмболий, тактике скринингового обследования и лечения носителей мутантного гена.

Источники информации

База данных MEDLINE (с 1993 г. по апрель 1997 г.) - поиск публикаций на английском языке; библиографические списки в статьях по соответствующей тематике.

Отбор исследований

Исследования случай—контроль и проспективные когортные исследования включали в обзор, если в них описывались клинические особенности тромбоэмболий, связанных с лейденской мутацией фактора V или с резистентностью к активированному протеину C. Оригинальные статьи включали, если они касались лабораторного выявления резистентности к активированному протеину C или лейденской мутации фактора V. Описания клинических случаев и серии случаев включали в обзор лишь в отсутствие данных, полученных более точными методами.

Выбор данных

Анализ всех отобранных публикаций.

Основные результаты

Наличие лейденской мутации фактора V повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов в 3—6 раз, если отсутствуют такие временные факторы риска, как хирургическое вмешательство или травма. Риск развития венозного тромбоза у носителей мутантного гена существенно повышается при наличии сопутствующих факторов риска, таких как пожилой возраст, применение пероральных контрацептивов, гипергомоцистинемия, дефицит протеинов C и S. Складывается впечатление, что лейденская мутация фактора V не повышает риск артериальных тромбоэмболий. Эффективность интенсивной или продолжительной антикоагулянтной терапии при этой мутации до сих пор не изучена.

Выводы

Наличие лейденской мутации фактора V предрасполагает к развитию венозных тромбозов, но практическая ценность скринингового обследования для выявления этого генетического дефекта пока неясна. Результаты дальнейших клинических испытаний по оценке эффективности и безопасности длительной антикоагулянтной терапии в качестве вторичной профилактики венозных тромбозов у больных с резистентностью к активированному протеину C позволят уточнить вопрос о целесообразности проведения скрининга.

Тромбофилия — это повышенная склонность к тромбообразованию в артериальном или венозном русле [1, 2]. Если тромбоэмболические заболевания развиваются в молодом возрасте или носят рецидивирующий характер, или возникают у лиц с отягощенным в этом плане семейным анамнезом, врачи часто назначают лабораторное обследование, которое обычно включает в себя поиск наследственных нарушений гемостаза с помощью определения уровней антитромбина III, протеинов C и S, количественного и качественного анализа метаболизма фибриногена [1—4]. Помимо этого, достаточно часто оценивают наличие приобретенных нарушений гемостаза, определяя, например, уровень волчаночного антикоагулянта и антифосфолипидных антител [1, 2]. Однако в большинстве случаев никаких отклонений выявить не удается.

В 1993 г. шведские и голландские исследователи описали новое нарушение в системе свертывания крови, обусловленное резистентностью к активированному протеину C [5—7]. Мутация гена (замена в одном из положений аденина на гуанин), кодирующего V фактор свертывания крови, приводит к замещению в его молекуле аргинина глутамином в положении 506. Это один из трех участков фактора V, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом — активированным протеином C. Данная мутация, называемая также лейденской мутацией фактора V, приводит к тому, что активированная форма фактора V (Va) становится относительно устойчивой к расщепляющему действию активированного протеина C. При анализе крови можно выявить изменение резистентности к активированному протеину C (рис.1). Большинство случаев подобной резистентности обусловлены именно лейденской мутацией фактора V [8—13].

Рис. 1. Ферментативные пути образования активированного фактора Х (Xa) и тромбина и естественные противосвертывающие механизмы, регулирующие активность этих ферментов.

Фактор Xa связывается с фактором Vа на поверхности активированных тромбоцитов, катализируя реакцию превращения протромбина в тромбин, который в свою очередь способствует превращению фибриногена в фибрин с образованием фибринового сгустка. Активированный протеин С действует как мощный антикоагулянт, инактивируя факторы VIIIa и Va. Лейденская мутация приводит к образованию такой разновидности фактора V, которая в активированной форме (Va) оказывается относительно устойчивой к расщепляющему действию активированного протеина C. Этот дефект, известный как резистентность к активированному протеину С, считают в настоящее время наиболее распространенным наследственным фактором, предрасполагающим к развитию тромбоза. (Приводится с разрешения по: Millenson M.M., Bauer K.A. Pathogenesis of venous thromboembolism. In: Hull R., Pineo G.F., eds. Disorders of Thrombosis. Philadelphia: W.B. Saunders; 1996;175—90.)

Результаты клинических исследований указывают на то, что лейденская мутация фактора V сопряжена с повышенным риском первичных [7, 9, 14, 15] и рецидивирую щих [16, 17] венозных тромбозов, тромбозов вен и тромбоэмболии легочной артерии при использовании пероральных контрацептивов [18, 21], беременности [21—23] и при наличии других врожденных или приобретенных нарушений противосвертывающей системы [24—29]. На основании этих наблюдений были предложены программы скринингового обследования для выявления лейденской мутации фактора V [21, 30, 31]. Однако для оценки целесообразности проведения скрининга необходимо располагать данными о распространенности данной мутации, связанном с ней абсолютном и относительном риске, характеристиках существующих лабораторных методов и о соотношении благоприятных и неблагоприятных последствий любых лечебных вмешательств, назначаемых при положительных результатах диагностических тестов.

Методы

С помощью базы данных MEDLINE проводился поиск статей на английском языке, опубликованных за период с 1993 г. по апрель 1997 г. и посвященных резистентности к активированному протеину C или лейденской мутации фактора V (лабораторной диагностике, распространенности, влиянию на риск развития тромбоэмболий, скрининговым методам и лечению). Для поиска литературы использованы следующие ключевые слова: фактор V, мутация, протеин C, резистентность, тромбоэмболия, распространенность, диагностика, скрининг, лечение и профилактика. Проанализированы статьи, выявленные в результате этого поиска, а также статьи, найденные в их библиографических указателях. Включены данные исследований случай — контроль и проспективных когортных исследований. В отсутствие аналитических данных по определенному клиническому вопросу для обзора отбирали также статьи, содержащие описания соответствующих случаев или серий случаев.

Диагностика резистентности к активированному протеину C и лейденской мутации фактора V

Окончательный диагноз лейденской мутации фактора V можно установить с помощью метода полимеразной цепной реакции [9, 12], однако существуют относитель но простые методы анализа крови, позволяющие выявить резистентность к активированному протеину C. Так, используя плазму крови, можно определять активированное частичное тромбопластиновое время в присутствии и в отсутствие активированного протеина C; результат теста выражается в виде отношения этих двух значений, нормализованных по контрольной донорской плазме [5, 32]. Снижение такого отношения хорошо коррелирует с гетерозиготным или гомозиготным носительством лейденской мутации фактора V (рис. 2).

A — аденин, G — гуанин.

На результаты анализа влияет множество факторов; в частности, стандартные методы оценки резистентности к активированному протеину C менее надежны на фоне антикоагулянтной терапии [32—35] или при наличии волчаночного антикоагулянта [35]. Дефицит протеина S не оказывает существенного влияния на результаты [34]. Преодолеть эти ограничения позволяют аналитические методы с использованием плазмы, не содержащей фактора V, и в настоящее время большинству лабораторий доступны коммерческие наборы для проведения таких анализов [33—37]. При положительном результате исследования плазмы на резистентность к активированному протеину C обычно рекомендуется подтвердить или исключить лейденскую мутацию фактора V с помощью генетического анализа.

Распространенность лейденской мутации фактора V

Лейденская мутация фактора V, в отличие от ранее описанных наследственных нарушений гемостаза, встречается часто. Распространенность лейденской мутации фактора V среди практически здоровых лиц в Европе и США колеблется от 3 до 7%, а иногда может достигать 15% [7, 15, 38, 39].

В самом крупном на сегодняшний день одномоментном популяционном исследовании по выявлению этой мутации [39] общая частота носительства в когорте из 4047 мужчин и женщин, живущих в США, составила 3,71% при 95% доверительном интервале (ДИ) от 3,14 до 4,33%, а частота аллелей — 1,89% при ДИ от 1,61 до 2,21%. Выявленное распределение генотипов соответствовало распределению, прогнозируемому по формуле Харди—Вайнберга. Распространенность лейденской мутации фактора V оказалась самой высокой среди представителей белой расы (5,27% при ДИ от 4,42 до 6,22%), в других этнических группах она была значительно ниже: 2,21% у латиноамериканцев, 1,23% у афроамериканцев, 0,45% у американцев азиатского происхождения и 1,25% у американских индейцев (р<0,001) [39]. В других сообщениях также отмечена неодинаковая распространенность мутации в различных этнических группах [38, 40—42]; она заметно ниже среди жителей Азии и Африки, что, вероятно, обусловливает относительно низкий риск венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии в этих популяциях [43, 44].

Лейденская мутация фактора V и риск тромбоэмболий

Связь между лейденской мутацией фактора V и тромбоэмболиями была впервые выявлена в семьях с высокой частотой рецидивирующих тромбозов [5, 6]. В 9 (64%) из 14 семей с тромбофилией выявлена резистентность к активированному протеину С; нарушение наследовалось по аутосомно-доминантному типу [5, 6]. Продолжитель ность жизни до возникновения тромбоза у носителей мутантного гена в этих семьях была укорочена (рис. 3) [13]. В других выборках, состоявших из больных с необъяснимыми ювенильными или рецидивирующими тромбозами, распространенность резистентности к активированному протеину C составила от 52 до 64% [45]. Семейная и ювенильная тромбофилия встречаются сравнительно редко, и поначалу было неясно, следует ли считать лейденскую мутацию важным фактором риска венозных тромбозов и в общей популяции.

Рис. 3. Продолжительность жизни до возникновения тромбоза у лиц с семейной тромбофилией.

A — аденин, G — гуанин. (Приводится по: Zoller B., Svensson P.J., He X., Dahlback B. Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein C. J Clin Invest 1994;94:2521—4.)

Значение резистентности к активированному протеину С как фактора риска венозных тромбозов в общей популяции было продемонстрировано в популяционном исследовании случай—контроль (Leiden Thrombophilia Study). В исследование был включен 301 больной в возрасте <70 лет с первым эпизодом тромбоза глубоких вен, не связанным со злокачественным заболеванием [7]. Резистентность к активированному протеину C выявлена у 21% больных с тромбозом глубоких вен, тогда как в контрольной группе, подобранной по возрасту и полу, она наблюдалась в 5% случаев; т.е. при наличии резистентности к активированному протеину C риск развития тромбоза глубоких вен выше почти в 7 раз, отношение шансов было равно 6,6 при ДИ от 3,6 до 12,0. Дальнейший анализ показал, что 80% лиц с резистентностью к активированному протеину C были гетерозиготными или гомозиготными носителями лейденской мутации фактора V [9]. Другие исследования подтвердили тесную корреляцию между резистентностью к активированному протеину C и лейденской мутацией фактора V [10—13]. У больных с венозным тромбозом лейденская мутация фактора V является наиболее часто выявляемым фактором риска (распространенность от 11 до 37%) [6, 7, 12, 14, 15].

Результаты крупномасштабного проспективного исследования Physicians' Health Study, включавшего практически здоровых мужчин, подтвердили корреляцию между наличием лейденской мутации фактора V и риском тромбоза [15]. Среди 14 916 мужчин без сердечно-сосудистых заболеваний или рака в анамнезе за период наблюдения, составивший в среднем 8,6 года, был выявлен 121 случай развития венозного тромбоза и тромбоэмболии мозговых и коронарных артерий. Распространенность мутации среди заболевших составила 11,6%, а среди остальных участников — 6,0%; относительный риск (ОР) составил 2,7 при ДИ от 1,3 до 5,6 (р=0,008). У больных с идиопатическими тромбоэмболиями риск, связанный с мутацией, был выше (ОР=3,5 при ДИ от 1,5 до 8,4; р=0,004). Связи между наличием лейденской мутации фактора V и вторичными тромбоэмболиями, обусловленными хирургическими операциями, травмами или раком, выявить не удалось (ОР=1,7 при ДИ от 0,6 до 5,3; р=0,3). Влияние мутации, вероятно, более выражено среди мужчин старше 60 лет; в этой подгруппе стандартизированный ОР составил 4,0 при ДИ от 1,6 до 9,7 (p=0,003) для любого вида венозного тромбоза и 7,0 при ДИ от 2,6 до 19,1 (р<0,001) для первичного венозного тромбоза (рис. 4).

Вторичными считали случаи тромбоэмболии, обусловленные наличием рака, проведением хирургической операции или травмой. (Приводится по: Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpaintner K., Stampfer M.J., Eisenberg P.R., Miletich J.P. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently health men. N Engl Med J 1995;332: 912 — 7.)

По-видимому, у гомозиготных носителей лейденской мутации фактора V риск тромбоэмболий еще более высок. В упомянутом выше исследовании Leiden Thrombophilia Study риск венозного тромбоза при гомозиготном носительстве оказался повышенным в 80 раз при ДИ от 22 до 289 раз [7, 14], а первый эпизод тромбоза возникал в более молодом возрасте (средний возраст 31 год) по сравнению с гетерозиготными больными (средний возраст 44 года) и больными без лейденской мутации фактора V (средний возраст 46 лет) [14].

В одномоментных и ретроспективных исследованиях [5, 7, 9, 14, 45] выявлено, что у гетерозиготных носителей мутантного гена фактора V тромбоэмболии возникали лишь незначительно раньше, чем у носителей нормального гена. Однако сообщения о повышенном риске тромбоэмболий в молодом возрасте у носителей лейденской мутации фактора V, возможно, отражают более высокую частоту травм, использования пероральных контрацептивов и беременности в молодом возрасте. В исследованиях, свободных от влияния этих факторов, риск тромбоэмболий, связанный с носительством лейденской мутации фактора V, повышался с возрастом. Так, в исследовании Physicians' Health Study у гетерозиготных носителей мужского пола частота возникновения тромбоэмболий повышалась с возрастом гораздо сильнее, чем у лиц без мутации (при сравнении разных возрастных групп р=0,008) [46]. В частности, у мужчин 70 лет и старше с аномалией кодирующего гена заболеваемость была значительно выше, чем у остальных мужчин этого возраста (7,83 и 1,86 случаев на 1000 человеко-лет соответственно; р=0,028) [46].

Сочетание лейденской мутации фактора V с другими врожденными нарушениями свертывающей системы крови

Лейденская мутация фактора V повышает риск тромбозов при других тромбофилических состояниях, например при дефиците протеина C или S, при гипергомоцистинемии [24—29]. В одном из исследований [24] показано, что среди 113 больных с клиническими проявлениями дефицита протеина С распространенность лейденской мутации фактора V составила 14%. В другое исследование [26] было включено 7 семей с сочетанием дефицита протеина S и лейденской мутации фактора V. При таком сочетании тромбоз наблюдался в 72% случаев, тогда как при изолированном дефиците протеина S его частота составляет 19%, при изолированной лейденской мутации фактора V — тоже 19%.

По-видимому, лейденская мутация фактора V повышает также риск тромбозов, связанных как с наследственной, так и с приобретенной гипергомоцистинемией [28, 29]. В исследовании, включавшем 11 больных с гомозиготной семейной гомоцистинурией, 6 больных с клиническими проявлениями тромбоза оказались гетеро- или гомозиготными носителями лейденской мутации фактора V [28]. Кроме того, лейденская мутация может повышать риск тромбоза, связанного с умеренным повышением уровня гомоцистеина вследствие не очень тяжелых генетических дефектов или недостаточного потребления витаминов B₆, B₁₂ или фолиевой кислоты. В проспективном исследовании у мужчин выявляли наличие умеренной гипергомоцистинемии и лейденской мутации фактора V. Сочетание этих нарушений приводило к десятикратному повышению риска любой тромбоэмболии (ОР=9,65; р=0,009) и двадцатикратному повышению риска идиопатических тромбоэмболий (ОР=21,8; р=0,0004) по сравнению с лицами без обоих нарушений (рис. 5, А). При этом риск развития идиопатических тромбоэмболий был значительно выше, чем при наличии только одного из нарушений [29]. Результаты этого исследования могут объяснить, почему в некоторых [47—50], хотя и не во всех [51, 52], предыдущих исследованиях была выявлена положительная связь между гипергомоцистинемией и венозными тромбозами.

+ — присутствует; - — отсутствует. (Приводится по: Ridker P.M., Hennekens C.H., Selhub J., Miletich J.P., Malinow J.P., Stampfer M.J., Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risks of future venous thromboembolism. Circulation 1997;95;1777—82, и по: Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., Reitsma P.H., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344:1453—7.)

Использование пероральных контрацептивов ипроведение заместительной эстрогенотерапии впостменопаузе при лейденской мутации фактора V

Использование пероральных контрацептивов повышает риск развития тромбоза [53]. В исследование случай—контроль, проведенное недавно Всемирной Организацией Здравоохранения [54], были включены 1143 женщины с венозным тромбозом. Показано, что относительный риск тромбоза у лиц, принимающих пероральные контрацептивы выше, чем у тех, кто их не принимает: в Европе ОР составил 4,15 при ДИ от 3,09 до 5,57, а в развивающихся странах — 3,25 при ДИ от 2,59 до 4,08.

Использование пероральных контрацептивов повышает риск тромбоэмболий, связанных с любыми наследственными тромбофилическими состояниями [55], в том числе и с лейденской мутацией фактора V [18—21]. В сравнительное исследование [18] было включено 155 женщин в пременопаузе с тромбозом глубоких вен, не связанным со злокачественным заболеванием, и 169 женщин в пременопаузе без тромбоэмболий в анамнезе (контрольная группа). Установлено, что использование пероральных контрацептивов повышало риск тромбоэмболий в 4 раза (ОР=3,8 при ДИ от 2,4 до 6,0), а наличие лейденской мутации фактора V — в 8 раз (ОР=7,9 при ДИ от 3,2 до 19,4). Однако у женщин с лейденской мутацией фактора V, принимавших контрацептивы, риск тромбоэмболий повышался более чем в 30 раз (ОР=34,7 при ДИ от 7,8 до 154) (рис. 5, Б).

Пероральные контрацептивы, содержащие прогестагены третьего поколения, повышают риск венозного тромбоза в большей степени, чем контрацептивы, содержащие прогестагены второго поколения, независимо от наличия или отсутствия лейденской мутации фактора V [19, 56]. Это позволяет предполагать, что риск тромбоза, связанный с приемом контрацептивов, обусловлен не только их эстрогенным компонентом.

Повышенный риск тромбоэмболий у носителей лейденской мутации фактора V, принимающих пероральные контрацептивы, подтверждается и результатами других, менее крупных исследований [19—21]. При этом риск особенно высок у гомозиготных носителей [20]. Высказывалось также предположение, что пероральные контрацептивы могут способствовать развитию резистентности к активированному протеину С, не связанной с лейденской мутацией фактора V [57—59]. Клиническое значение приобретенной резистентности к активированно му протеину C точно не известно.

Заместительную терапию эстрогенами в постменопаузе обычно не рассматривали как важный фактор риска венозного тромбоза [60—63]. Однако проведенные недавно исследования изменили взгляд на эту проблему [64—66]. В частности, в двух исследованиях случай—контроль, проведенных в Великобритании [64] и США [65], относительный риск идиопатических тромбоэмболий у получавших заместительную эстрогенотерапию по сравнению с теми, кто ее не получал, составил примерно 3,5 (в первом исследовании ОР=3,5 при ДИ от 1,8 до 7,0, а во втором ОР=3,6 при ДИ от 1,6 до 7,8). Кроме того, по данным крупномасштабного проспективного когортного исследования [66], в 123 случаях первичной тромбоэмболии легочной артерии риск был значительно выше у получавших заместительную гормональную терапию во время исследования, чем у тех, кто ее не получал (стандартизированный ОР=2,1 при ДИ от 1,2 до 3,8).

Исследований по оценке взаимовлияния лейденской мутации фактора V и заместительной гормональной терапии не проводилось. Однако женщины, получающие заместительную гормональную терапию, в среднем старше женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, и потому абсолютный риск идиопатических тромбоэмболий у них выше. Таким образом, повышение абсолютного риска, связанного с наличием лейденской мутации фактора V, может быть более выраженным у получающих заместительную гормональную терапию, чем у использующих пероральные контрацептивы.

Риск развития венозного тромбоза во время беременности

Во время беременности и в послеродовой период риск венозного тромбоза повышается, он считается одной из основных причин материнской смертности [67, 68]. Чем конкретно обусловлено это повышение, до сих пор неясно; возможно, определенное значение могут иметь изменения гемостаза, вызываемые беременностью [69—71]. В этом отношении представляют интерес сообщения о сочетании тромбоза беременных с лейденской мутацией фактора V [21—23]. В описании небольшой серии случаев у 40—59% беременных с венозными тромбозами выявлена резистентность к активированному протеину C или лейденская мутация фактора V. По данным одного из исследований [22], при наличии лейденской мутации развитие тромбоза более вероятно во время первой беременности. В другом исследовании у 50 женщин с самопроизвольным абортом, случившимся во II триместре беременности, распространенность резистентности к протеину C составила 20%, что было значительно выше, чем у женщин с самопроизвольным абортом в I триместре (5,7%; р<0,02) и в контрольной группе (4,3%; р<0,002). Кроме того, было установлено, что резистентность к активированному протеину C может быть приобретенной, возникая во время беременности [23, 73]. Все эти наблюдения требуют подтверждения в крупномасштабных контролируемых исследованиях.

Риск рецидивирования венозного тромбоза

Одна из основных клинических проблем при первом эпизоде венозного тромбоза — высокий риск рецидива. В проведенном недавно исследовании у 355 больных частота рецидивов после первого эпизода тромбоза составила за 8 лет 30,3% при ДИ от 23,6 до 37,0% [74]. Повышенная частота рецидивов может быть связана с наличием лейденской мутации фактора V [16, 17]. В одном проспективном исследовании 77 мужчин наблюдались в среднем в течение 68,3 мес после первого эпизода идиопатического венозного тромбоза [16]. Вероятность рецидива у носителей лейденской мутации фактора V была в 4 раза выше (ОР=4,1; р=0,04), т.е. 76% рецидивов было связано с наличием мутации. Все рецидивы возникали после прекращения стандартной антикоагулянтной терапии.

В другом проспективном исследовании (251 больной с первым эпизодом тромбоза глубоких вен) лейденская мутация фактора V была выявлена в 16,3% случаев [17]. Больные наблюдались до 8 лет (средняя продолжительность наблюдения составила 3,9 года); за это время у носителей лейденской мутации фактора V рецидивы наблюдались чаще, чем у остальных больных (39,7 и 18,3% соответственно; отношение шансов составило 2,4 при ДИ от 1,3 до 4,5; р<0,01).

В небольшом ретроспективном исследовании [75] частоту рецидивов венозного тромбоза сравнили у 21 больного c лейденской мутацией фактора V (5 гомозиготных носителей и 16 гетерозиготных) и у подобранных по возрасту и полу больных без мутации (контрольная группа). До включения в исследование рецидивы тромбоза имели место у всех 5 гомозиготных, у 9 из 16 гетерозиготных носителей мутации и у 9 из 21 больного в контрольной группе. За период наблюдения частота рецидивов у гомозиготных носителей составила 9,5% на одного больного в год. Частота рецидивов у гетерозиготных носителей мутации была такой же, как и у больных контрольной группы (4,8 и 5% на одного больного в год соответственно). Срок наблюдения в данном исследовании был коротким.

Риск артериальных тромбоэмболий

Артериальные тромбоэмболии, преимущественно инфаркт миокарда и инсульт, — ведущая причина заболеваемости и смертности в США. После того как были описаны два случая инфаркта миокарда в молодом возрасте у гомозиготных носителей лейденской мутации фактора V [76] и ряд случаев, указывающих на возможную связь между инсультом и наличием этой мутации [77—79], была выдвинута гипотеза о том, что лейденская мутация может быть важным фактором риска артериальных тромбоэмболий. Однако крупномасштабное исследование, посвященное этой проблеме, не выявило значимых различий в распространенности лейденской мутации фактора V у мужчин без заболеваний сердечно-сосудистой системы (6%), с инфарктом миокарда (6,1%; р>0,2) и сосудисто-мозговыми заболеваниями (4,3%; р>0,2) [15]. Кроме того, результаты большинства популяционных исследований и исследований случай—контроль подтверждают, что лейденская мутация фактора V не является фактором риска инфаркта миокарда [80—83] и сосудисто-мозговых заболеваний [84—86].

Скрининговое обследование для выявления лейденской мутации фактора V

В США ежегодно тромбоэмболии обусловливают более чем 300 000 случаев госпитализации, а 50 000—100 000 случаев смерти в год непосредственно связаны с тромбоэмболией легочной артерии [87—89]. Однако, несмотря на тесную связь между носительством лейденской мутации и риском тромбоэмболий, решение о том, проводить ли скрининг для выявления этого наследственного дефекта, может быть непростым и зависит от клинической ситуации.

Например, риск развития тромбоэмболии на протяжении жизни в общей популяции ниже, чем распространенность лейденской мутации фактора V. Поэтому скрининговые программы, разрабатываемые для первичной профилактики тромбоэмболий, могут оказаться неэффективными. Действительно, если после выявления лейденской мутации фактора V всем ее носителям назначать длительную антикоагулянтную терапию, это может привести к очень неблагоприятным клиническим последствиям из-за высокого риска, связанного с пожизненным приемом антикоагулянтов.

Вместе с тем скрининговое обследование для выявления этой мутации может оказаться эффективным после первого эпизода венозного тромбоза, поскольку риск его рецидивирования достаточно высок. Однако в этой группе больных риск рецидива тромбоэмболии, связанный с наличием лейденской мутации фактора V, важен только для тех, у кого отсутствуют уже упоминавшиеся выше временные факторы риска (травма, хирургическая операция) [16]. Так, проведение скрининга перед хирургической операцией вряд ли целесообразно, поскольку адекватная профилактика тромбозов в послеоперационном периоде снижает риск во всех случаях, независимо от наличия или отсутствия лейденской мутации [90]. Более того, отсутствуют какие-либо данные рандомизированных испытаний, свидетельствующие об эффективности длительной профилактики рецидивирующих тромбозов среди носителей лейденской мутации фактора V. Поэтому необходимо провести клинические испытания, которые позволили бы оценить соотношение благоприятных и неблагоприятных последствий подобного скрининга и последующей длительной антикоагулянтной терапии. При этом следует учитывать, что распространенность лейденской мутации фактора V в разных группах больных неодинакова [39, 40], и что обусловленные ею тромбозы развиваются не только в молодом возрасте [47].

Материнская смертность от эмболии легочной артерии невелика (1—5 случаев на 100 000 родов) [68, 91]. Если половина из этих случаев приходится на 5% женщин, имеющих лейденскую мутацию фактора V, то частота смерти от легочной тромбоэмболии в послеродовом периоде среди носителей мутации колеблется от 1/2000 до 1/15 000 женщин [92]. Однако известно, что тяжелые осложнения антикоагулянтной терапии во время беременности и в послеродовом периоде тоже могут развиться примерно у 1 из 2000 женщин [92]. Таким образом, в этой группе высокого риска целесообразность скринингового обследования, направленного на выявление лейденской мутации фактора V, представляется спорной.

Среди молодых женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, риск венозного тромбоза повышен, особенно при наличии лейденской мутации фактора V [18, 20]. Однако в этой возрастной группе абсолютный риск тромбоэмболий настолько низок, что даже существенное повышение относительного риска может иметь ограниченное значение. Так, частота возникновения венозного тромбоза у молодых женщин составляет 2/10000 человеко-лет, а тромбоэмболии легочной артерии со смертельным исходом — 6/100000 человеко-лет [92]. Если предположить, что все случаи со смертельным исходом обусловлены наличием лейденской мутации фактора V, то для выявления 20000—25000 женщин с этой мутацией скринингу необходимо подвергнуть почти 500000 женщин; запретив носительницам мутантного гена использовать пероральные контрацептивы, можно предупредить один случай смерти в год [92]. Затраты на проведение подобного скрининга будут огромными. Кроме того, он может привести к неблагоприятным клиническим последствиям, особенно если женщины, прекратив прием пероральных контрацептивов, не будут использовать другой, не менее эффективный способ предупреждения беременности.

Таким образом, пока в клинических испытаниях не доказана эффективность длительной антикоагулянтной терапии, скрининговое обследование для выявления лейденской мутации фактора V может оказаться клинически важным при наличии тромбофилии в семейном или индивидуальном анамнезе. В этой группе особенно важно иметь информацию о гомозиготном носительстве [14]. Однако следует признать, что для выявления женщин, которым пероральные контрацептивы противопоказаны, а во время беременности и в послеродовом периоде необходима антикоагулянтная терапия, зачастую достаточно тщательно собрать семейный и индивидуальный анамнез, уделив особое внимание случаям тромбоэмболий [93].

Литература

1. Schafer A.I. The hypercoagulable states. Ann Intern Med 1985; 102:814—28.

2. Nachman R.L., Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann Intern Med 1993;119:819—27.

3. Heijboer H., Brandjes D.P., Bьller H.R., Sturk A., ten Cate J.W. Deficiencies of coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1990;323:1512—6.

4. Miletich J.P., Prescott S.M., White R., Majerus P.W., Bovill E.G. Inherited predisposition to thrombosis. Cell 1993;72:477—80.

5. Dahlbдck В., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:1004—8.

6. Svensson P.J., Dahlbдck B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med 1994;330:517—22.

7. Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H., Brief E., Vandenbroucke J.P., Bertina R.M. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993;342: 1503—6.

8. Dahlbдck В., Hildebrand В. Inherited resistance to activated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:1396—400.

9. Bertina R.M., Koeleman B., Koster T., Rosendaal F.R., Dirven R.J., de Ronde H., et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994;369:64—7.

10. Zoller B., Dahlbдck B. Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis. Lancet 1994;343:1536—8.

11. Sun X., Evatt B., Griffin J.H. Blood coagulation factor Va abnormality associated with resistance to activated protein C in venous thrombophilia. Blood 1994;83:3120—5.

12. Voorberg J., Roelse J., Koopman R., Buller H., Berends F., ten Сate J.W., et al. Association of idiopathic venous thromboembolism with single point-mutation at Arg⁵⁰⁶ of factor V. Lancet 1994;343:1535—6.

13. Zoller B., Svensson P.J., He X., Dahlbдck B. Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein C. J Clin Invest 1994;94:2521—4.

14. Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995;85:1504—8.

15. Ridker P.M., Hennekens С.Н., Lindpaintner К., Stampfer M.J., Eisenberg P.R., Miletich J.P. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med 1995;332:912—7.

16. Ridker P.M., Miletich J.P., Stampfer M.J., Goldhaber S.Z., Lindpaintner K., Hennekens С.Н. Factor V Leiden and recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 1995;92:2800—2.

17. Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W., Scudeller A., Sardella C., PrinsM.H., et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506®Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med 1997;336:399—403.

18. Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., Reitsma P.H., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344:1453—7.

19. Bloemenkamp K.W., Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M., Buller H.R., Vandenbroucke J.P. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995;346:1593—6.

20. Rintelen C., Mannhalter C., Ireland H., Lane D.A., Knobl P., Lechner K., et al. Oral contraceptives enhance the risk of clinical manifestation of venous thrombosis at a young age in females homozygous for factor V Leiden. Br J Haematol 1996;93:487—90.

21. Hellgren M., Svensson P., Dahlbдck B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1995;173:210—3.

22. Bokarewa M.I., Bremme K., Blomback M. Arg506®Gln mutation in factor V and risk of thrombosis during pregnancy. Br J Haematol 1996;92:473—8,

23. Hirsch D.R., Mikkola K.M., Marks P.W., Fox E.A., Dorfman D.M., Ewenstein B.M., et al. Pulmonary embolism and deep venous thrombosis during pregnancy or oral contraceptive use: prevalence of factor V Leiden. Am Heart J 1996;131:1145—8.

24. Gandrille S., Greengard J.S., Alhenc-Gelas M., Juhan-Vague I., Abgrall J.F., Jude B., et al. Incidence of activated protein C resistance caused by the ARG 506 GLN mutation in factor V in 113 unrelated symptomatic protein C-deficient patients. The French Network on the behalf of INSERM. Blood 1995;86:219—24.

25. Koelerman B.P., Reitsma P.H., Allaart C.F., Bertina R.M. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994;84:1031—5.

26. Zoller B., Berntsdotter A., Garcia de Frutos P., Dahlbдck B. Resistance to activated protein C as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S. Blood 1995;85:3518—23.

27. Koeleman B.P., van Rumpt D., Hamulyak K., Reitsma P.H., Bertina R.M. Factor V Leiden: an additional risk factor for thrombosis in protein S deficient families? Thromb Haemost 1995;74:580—3.

28. Mandel H., Brenner B., Berant M., Rosenberg N., Lanir N., Jakobs C., et al. Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden—effect on thrombosis. N Engl J Med 1996;334:763—8.

29. Ridker P.M., Hennekens С.Н., Selhub J., Miletich J.P., Malinow M.R., Stampfer M.J. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risks of future venous thromboembolism. Circulation 1997;95:1777—82.

30. Dahlbдck B. Are we ready for factor V Leiden screening? Lancet 1996;347:1346—7.

31. Rosendaal F.R. Oral contraceptives and screening for factor V Leiden [Letter]. Thromb Haemost 1996;75:524—5.

32. de Ronde H., Bertina R.M. Laboratory diagnosis of APC-resistance: a critical evaluation of the test and the development of diagnostic criteria. Thromb Haemost 1994;72:880—6.

33. Tosetto A., Rodeghiero F. Diagnosis of APC resistance in patients on oral anticoagulant therapy [Letter]. Thromb Haemost 1995;73:732—3.

34. Cadroy Y., Sie P., Alhenc-Gelas M., Aiach M. Evaluation of APC resistance in the plasma of patients with Q506 mutation of factor V (factor V Leiden) and treated with oral anticoagulants [Letter]. Thromb Haemost 1995;73:734—5.

35. Halbmeyer W.M., Haushofer A., Schon R., Fischer M. Influence of lupus anticoagulant in a commercially available kit for APC-resistance [Letter]. Thromb Haemost 1994;72:643—51.

36. Gilmore G., Thom J., Baker R.I. Diagnosis of APC resistance in patients on standard or low molecular weight heparin [Letter]. Thromb Haemost 1996;75:372—3.

37. Le D.T., Griffin J.H., Greengard J.S., Mujumdar V., Rapaport S.I. Use of a generally applicable tissue factor-dependent factor V assay to detect activated protein C-resistant factor Va in patients receiving warfarin and in patients with a lupus anticoagulant. Blood 1995;85:1704—11.

38. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995;346:1133—4.

39. Ridker P.M., Miletich J.P., Hennekens С.Н., Buring J.E. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening. JAMA 1997;277:1305—7.

40. Mannucci P.M., Duca F., Peyvandi F., Tagliabue I., Merati G., Martinelli I., et al. Frequency of factor V Arg506 Gln in Italians [Letter]. Thromb Haemost 1996;75:694.

41. Chan L.C., Bourke C., Lam C.K., Liu H.W., Brookes S., Jenkins V., et al. Lack of activated protein C resistance in healthy Hong Kong Chinese blood donors—correlation with absence of Arg506-Gln mutation of factor V gene [Letter]. Thromb Haemost 1996;75:522—3.

42. Fujimura H., Kambayash J., Monden M., Kato H., Miyata T. Coagulation factor V Leiden mutation may have a racial background [Letter]. Thromb Haemost 1995;74:1381—2.

43. Burkitt D.P. Varicose veins, deep vein thrombosis, and haemorrhoids: epidemiology and suggested aetiology. BMJ 1972;2:556—61.

44. Nathwani A.C., Tuddenham E.G. Epidemiology of coagulation disorders. Baillieres Clin Haematol 1992;5:383—439.

45. Griffin J.H., Evatt B., Wideman C., Fernandez J.A. Anticoagulant protein C pathway defective in the majority of thrombophilic patients. Blood 1993;82:1989—93.

46. Ridker P.M., Glynn R.J., Miletich J.P., Goldhaber S.Z., Stampfer M.J., Hennekens С.Н. Age-specific incidence rates of venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden mutation. Ann Intern Med 1997;126:528—31.

47. den Heijer M., Blom H.J., Gerrits W.B., Rosendaal F.R., Haak H.L., Wijermans P.W., et al. Is hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurrent thrombosis? Lancet 1995;345:882—5.

48. den Heijer M., Koster T., Blom H.J., Bos G.M., Briet E., Reitsma P.H., et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:759—62.

49. Falcon C.R., Cattaneo M., Panzeri D., Martinelli I., Mannucci P.M. High prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with juvenile venous thrombosis. Arterioscler Thromb 1994;14:1080—3.

50. Bienvenu T., Ankri A., Chadefaux B., Kamoun P. [Plasma homocysteine assay in the exploration of thrombosis in young subjects.] Presse Med 1991;20:985—8.

51. Brattstrom L., Tengborn L., Lagerstedt C., Israelsson B., Hultberg B. Plasma homocysteine in venous thromboembolism. Haemostasis 1991;21:51—7.

52. Amundsen T., Ueland P.M., Waage A. Plasma homocysteine levels in patients with deep venous thrombosis. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995;15:1321—3.

53. Vessey M., Mant D., Smith A., Yeates D. Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292:526.

54. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of the international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346:1575—82.

55. Pabinger I., Schneider B. Thrombotic risk of women with hereditary antithrombin III-, protein C- and protein S-deficiency taking oral contraceptive medication. The GTH Study Group on Natural Inhibitors. Thromb Haemost 1994;71:548—52.

56. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346:1582—8.

57. Bokarewa M.I., Falk G., Sten-Linder M., Egberg N., Blomback M., Bremme K. Thrombotic risk factors and oral contraception. J Lab Clin Med 1995;126:294—8.

58. Henkens C.M., Воm V.J., Seinen A.J., van der Meer J. Sensitivity to activated protein C: influence of oral contraceptives and sex. Thromb Haemost 1995;73:402—4.

59. Olivary O., Friso S., Manzato F., Guella A., Bernardi F., Lunghi B., et al. Resistance to activated protein C in healthy women taking oral contraceptives. Br J Haematol 1995;91:465—70.

60. Surgically confirmed gallbladder disease, venous thromboembolism, and breast tumors in relation to postmenopausal estrogen therapy. A report from the Boston Combined Surveillance Program, Boston University Medical Center. N Engl J Med 1974;290:15—9.

61. Petitti D.B., Wingerd J., Pellegrin F., Ramcharan S. Risk of vascular disease in women. Smoking, oral contraceptives, noncontraceptive estrogens, and other factors. JAMA 1979;242:1150—4.

62. Natchigall L.E., Natchigall R.H., Natchigall R.D., Beckman E.M. Estrogen replacement therapy II: a prospective study in the relationship to carcinoma and cardiovascular and metabolic problems. Obstet Gynecol 1979;54:74—9.

63. Devor M., Barrett-Connor E., Renvall M., Feigal D. Jr., Ramsdell J. Estrogen replacement therapy and risk of venous thrombosis. Am J Med 1992;92:275—82.

64. Daly E., Vessey M.P., Hawkins M.M., Carson J.L., Gough P., Marsh S. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996;348:977—80.

65. Jick H., Derby L.E., Myers M.W., Vasilakis C., Newton K.M. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens Lancet 1996;348:981—3.

66. Grodstein F., Stampfer M.J., Goldhaber S.Z., Manson J.E., Colditz G.A., Speizer F.E. et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism. Lancet 1996;348:983—7.

67. Sachs B.P., Brown D.A., Driscoll S.G., Schulman E., Acker D., Ransil B.J., et al. Maternal mortality in Massachusetts. Trends and prevention. N Engl J Med 1987;316:667—72.

68. Sipes S.L., Weiner C.P. Venous thromboembolic disease in pregnancy. Semin Perinatol 1990;14:103—18.

69. Stirling Y., Woolf L., North W.R. Seghatchian M.J., Meade T.W. Haemostasis of normal pregnancy. Thromb Haemost 1984;52:176—82.

70. Comp P.C., Thurnau G.R., Welsh J., Esmon C.T. Functional and immunologic protein S levels are decreased during pregnancy. Blood 1986;68:881—5.

71. Friederich P.W., Sanson B., Simoni P., Zanardi S., Huisman M.V., Kindt I., et al. Frequency of pregnancy-related venous thrombembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann Intern Med 1996;125:955—60.

72. Rai R., Regan L., Hadley E., Dave M., Cohen H. Second-trimester pregnancy loss is associated with activated protein C resistance. Br J Haematol 1996;92:489—90

73. Cumming A.M., Tait R.C., Fildes S., Yoong A., Keeney S., Hay C.R. Development of resistance to activated protein С during pregnancy. Br J Haematol 1995;90:725—7.

74. Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A., Cuppini S., Villata S., Carta M., et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1—7.

75. Rintelen С., Pabinger I., Knobl P., Lechner K., Mannhalter C. Probability of recurrence of thrombosis in patients with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 1996;75:229—32.

76. Holm J., Zoller B., Svensson P., Berntorp E., Erhardt L., Dahlbдck B. Myocardial infarction associated with homozygous resistance to activated protein С [Letter]. Lancet 1994;344:952—3.

77. Halbmayer W.M., Haushofer A., Schon R., Fischer M. The prevalence of poor anticoagulant response to activated protein С (APC resistance) among patients suffering from stroke or venous thrombosis and among healthy subjects. Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5:51—7.

78. Simioni P., de Ronde H., Prandoni P., Saladini M., Bertina R.M., Girolami A. Ischemic stroke in young patients with activated protein С resistance. A report of three cases belonging to three different kindreds. Stroke 1995;26:885—90.

79. Albucher J.F., Guiraud-Chaumeil B., Choller F., Cadroy Y., Sie P. Frequency of resistance to activated protein С due to factor V mutation in young patients with ischemic stroke [Letter]. Stroke 1996;27:766—7.

80. Emmerich J., Poirier O., Evans A., Marques-Vidal P., Arveiler D., Luc G., et al. Myocardial infarction, Arg 506 to Gln factor V mutation, and activated protein С resistance [Letter]. Lancet 1995;345:321.

81. Samani N.J., Lodwick D., Martin D., Kimber P. Resistance to activated protein С and risk of premature myocardial infarction [Letter]. Lancet 1995; 344:1709—10.

82. Demarmels Biasiutti F., Merlo C., Furlan M., Sulzer I., Binder B.R., Lammle B. No association of APC resistance with myocardial infarction. Blood Coagul Fibrinolysis 1995;6:456—9.

83. Prohaska W., Mannebach H., Schmidt M., Gleichmann U., Kleesiek K. Evidence against heterozygous coagulation factor V 1691 G®A mutation with resistance to activated protein C being a risk factor for coronary artery disease and myocardial infarction. J Mol Med 1995;73:521—4.

84. Press R.D., Liu X.Y., Beamer N., Coull B.M. Ischemic stroke in the elderly. Role of common factor V mutation causing resistance to activated protein C. Stroke 1996;27:44—8.

85. Zuber M., Toulon P., Mas J.L. Resistance to activated protein C in cerebral thromboembolism: a case control study. Cerebrovascular Disease 1995;5:189.

86. Cushman M., Bhushan F., Bovill E., Tracy R. Plasma resistance to activated protein C in venous and arterial thrombosis [Letter]. Thromb Haemost 1994;72:647.

87. Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism. NIH Consensus Development. JAMA 1986;256:744—9.

88. Anderson F.A. Jr., Wheeler H.B., Goldberg R.J., Hosmer D.W., Patwardhan N.A., Jovanovic B., et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT study. Arch Intern Med 1991;151:933—8.

89. Kniffin W.D. Jr., Baron J.A., Barrett J., Birkmeyer J.D., Anderson F.A. Jr. The epidemiology of diagnosed pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the elderly. Arch Intern Med 1994;154:861—6.

90. Crowther M.A., Hayward C.P., Hamid C., Johnston M., Gent M., Levine M., et al. Activated protein C resistance is not associated with postoperative deep vein thrombosis in patients undergoing hip or knee surgery [Abstract]. Blood 1995;86(Suppl 1):616a.

91. Treffers P.E., Huidekoper B.L., Weenink G.H., Kloosterman G.J. Epidemiological observations of thromboembolic disease during pregnancy and in the puerperium, in 56,022 women. Int J Gynaecol Obstet 1983;21:327—31.

92. Vandenbroucke J.P., van der Meer F.J., Helmerhorst F.M., Rosendaal F.R. Factor V Leiden: should we screen oral contraceptive users and pregnant women? BMJ 1996;313:1127—30.

93. Lee R.V. Thromboembolic disease and pregnancy: are all women equal? [Editorial] Ann Intern Med 1996;125:1001—3.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"