ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ: РЕКОМЕНДАЦИИ АМЕРИКАНСКОГО ОБЩЕСТВА ГЕМАТОЛОГОВ

Translated, with permission of the American College of Physicians, from Diagnosis and Treatment of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Recommendations of the American Society of Hematology. Ann Intern Med 1997;126:319—326.

Для разработки клинических рекомендаций по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) и для документального подтверждения степени научной доказательности этих рекомендаций Американское общество гематологов создало специальную комиссию. В нее вошли 13 гематологов, имеющих опыт лечения ИТП, клинический эпидемиолог и методист по разработке клинических рекомендаций. Был проведен всесторонний обзор всех опубликованных англоязычных исследований, которые соответствовали четко определенным критериям включения и в которых изучались патогенез ИТП или эффективность его диагностики и лечения. Качество каждого исследования оценивали два эксперта, руководствуясь стандартными методологическими правилами. В тех случаях, когда информация была недостаточной, рекомендации составляли на основе мнения специалистов, входящих в состав комиссии, и подвергали оценке по формальной системе баллов. Для выяснения мнения гематологов — членов комиссии о том, какие диагностические и лечебные мероприятия следует проводить в самых разнообразных клинических ситуациях (предлагалось несколько сотен вариантов), проводили конфиденциальное анкетирование. Итоговые рекомендации разрабатывали на основе средних значений баллов целесообразности каждой рекомендации. Тайное голосование обеспечивало равенство всех членов комиссии и уменьшало возможность систематических ошибок, обусловленных влиянием групповых тенденций. Все рекомендации подвергались рецензированию 8 независимыми экспертами.

В данном сообщении приведены сведения и рекомендации, касающиеся ИТП у взрослых больных. В настоящее время очень мало публикаций с высококачественными научными результатами, помогающими оценить эффективность диагностических и лечебных мероприятий. По мнению комиссии, при плановом обследовании лиц с подозрением на ИТП выполнять большинство диагностических тестов не нужно; при ИТП с тяжелыми кровотечениями необходимо назначать кортикостероиды, в/в введение иммуноглобулина, применять другие лечебные воздействия. При незначительном или умеренном снижении числа тромбоцитов и небольшой кровоточивости лечить и госпитализировать больных часто не нужно. Беременным с ИТП иногда показано специальное лечение.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП; известна также как первичная иммунная или аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура) — распространенная причина тромбоцитопении и кровотечений у детей и взрослых. Ее необходимо отличать от других заболеваний или факторов, способных вызвать тромбоцитопению. Методы, применяемые для лечения ИТП, различаются по эффективности, токсичности и стоимости. В 1994 г. Американское общество гематологов сформировало экспертную комиссию, чтобы проанализировать опубликованные данные о диагностических и лечебных мероприятиях при ИТП и разработать научно обоснованные клинические рекомендации по диагностике и лечению ИТП. В данной статье суммированы сведения об ИТП у взрослых; особое внимание уделено информации, представляющей практическую ценность для врачей. Детальное описание представленных комиссией доказательств, разработанных ею рекомендаций и методологических аспектов работы приводится в отдельной публикации [1].

Методы

В состав комиссии входили 15 членов: 13 гематологов, клинический эпидемиолог и методист по разработке практических рекомендаций. Девять гематологов работали в университетских клиниках (6 из них были экспертами по ИТП у взрослых, а 3 — по ИТП у детей; их компетентность подтверждалась большим числом публикаций по данной тематике) и четверо были частнопрактикующими врачами. На первом заседании комиссии все ее члены представили письменное заявление о любых имеющихся корпоративных интересах. В это время один из них принимал участие в клинических испытаниях, финансируемых фармацевтической компанией и оценивающих эффективность в/в введения иммуноглобулина и моноклонального анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина G при ИТП, а другой участвовал в этих испытаниях ранее. По решению комиссии, ни один из ее членов не был дисквалифицирован. В поисках научно обоснованных данных было просмотрено огромное количество литературы и отобраны все англоязычные публикации об исследованиях, изучавших патогенез ИТП или эффективность ее диагностики и лечения. Методика поиска информации, критерии ее включения и цифровые данные приведены в полном отчете комиссии [1]. Сообщения об отдельных клинических случаях или небольших исследованиях, включавших менее 5 больных, редакционные статьи и письма в редакцию обычно исключались. Каждое исследование подвергалось независимой оценке двух членов комиссии. Распределение исследований, в которых изучалась эффективность лечения, в зависимости от их "уровня доказательности" представлено в табл. 1. В статье приводится лишь часть наиболее важных литературных ссылок.

*Публикуется по: Cook D.J., et al. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 1992;102: 3055—115.

Когда стало ясно, что среди публикаций по ИТП очень мало работ с достоверными результатами, на основании которых можно было бы предложить научно обоснованные рекомендации, комиссия решила обратиться к мнению экспертов и разработать временные клинические рекомендации. Для этого использовались структурированные анкеты, баллы целесообразности и коды согласованности мнений (модифицированная версия подхода, описанного R.H. Brook et al. [2]). Члены комиссии заполняли анкеты, в которых по девятибалльной шкале оценивали необходимость или целесообразность проведения диагностических или лечебных мероприятий в различных клинических случаях (их предлагалось несколько сотен). Анкеты разрабатывались во время заседаний комиссии, при этом всех участников просили назвать основные методы диагностики и лечения ИТП, не обсуждая степень их целесообразности, чтобы мнение более настойчивых членов комиссии не повлияло на ответы других. Члены комиссии должны были отвечать на вопросы в той области, где они были компетентны (на вопросы, касающиеся ИТП у взрослых больных, отвечали 11 экспертов). Методы диагностики или лечения, набравшие в среднем от 7,0 до 9,0 баллов, расценивались как целесообразные (или необходимые), от 1,0 до 3,0 баллов — как нецелесообразные (ненужные) (табл. 2). Комиссия рекомендовала применять в клинической практике только методы, набравшие в среднем от 7,0 до 9,0 баллов. Каждому из средних значений баллов присваивался еще и буквенный код (от А до Е) в зависимости от степени согласованности мнений, т.е. разброса мнений членов комиссии относительно среднего значения (табл. 2). Хотя такой подход базируется на широко используемых методах [2], данный способ оценки и изложения мнения был разработан именно в ходе этой работы и отличает предлагаемые клинические рекомендации от других. Полный перечень баллов целесообразности и кодов согласованности мнений для всех рекомендаций комиссии представлен в полном отчете [1].

Примечание. * — cреднее число баллов по девятибалльной шкале, набранное при ответе на вопрос о целесообразности или необходимости применения метода диагностики или лечения, где 1 балл соответствует наиболее нецелесообразным или ненужным методам, а 9 баллов — наиболее целесообразным или необходимым. Баллы целесообразности и необходимости определялись отдельно в процессе ответов на конкретные, четко сформулированные вопросы. "Необходимое" вмешательство "должно" выполняться; "целесообразное" вмешательство может выполняться или не выполняться, но его нельзя считать неправильным; "ненужное" вмешательство выполнять не следует, однако оно не всегда "нецелесообразно"; "нецелесооб разное" вмешательство выполняться "не должно". ** — cтепень согласованности мнений членов комиссии о целесообразности или необходимости применения метода диагностики или лечения ("разброс" мнений относительно среднего значения).

Предлагаемые рекомендации основаны на мнении членов комиссии, поскольку данных об эффективности того или иного метода оказалось недостаточно для разработки научно обоснованных рекомендаций. Члены комиссии совместно обсуждали структуру анкет и значимость полученных результатов, однако голосование проводилось тайно, что обеспечивало равенство голосов и уменьшало возможность систематических ошибок, обусловленных влиянием групповых тенденций. Язык рекомендаций точно соответствует количеству набранных баллов. Утверждения со словами "должен/не должен", "следует/не следует", "необходимо/не нужно", "целесообразно/нецелесообразно" используются при определенных средних значениях баллов, набранных тем или иным методом диагностики или лечения: например, "анализ не следует проводить..." при среднем значении баллов целесообразности от 1,0 до 3,0 или "больного необходимо обследовать на наличие вируса иммунодефицита человека..." при средних значениях баллов необходимости от 7,0 до 9,0. Если необходимость метода диагностики или лечения оценивается в 1,0—3,0 балла, его называют "ненужным"; в случае оценки его целесообразности в 7,0—9,0 баллов — "целесообразным". В рекомендациях не упоминаются диагностические и лечебные методы, набравшие от 3,01 до 6,99 балла, что свидетельствует об отсутствии единодушного мнения по данному вопросу. Таким образом, они не дают ответа, как поступать во многих клинических случаях. Например, нет четких рекомендаций по ведению больных с рефрактерной ИТП, поскольку данные для разработки научно обоснованных рекомендаций отсутствуют, а согласованное решение для создания рекомендаций, основанных на мнении экспертов, не выработано. Более детально методы, используемые комиссией, изложены в полном отчете[1].

Определение

По определению комиссии, ИТП — это тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов в отсутствие иных отклонений при подсчете форменных элементов и в мазке крови) у больных без клинических проявлений других заболеваний или факторов, способных вызвать тромбоцитопению (например, ВИЧ-инфекции, системной красной волчанки, лимфолейкозов, миелодисплазии, агаммаглобулинемии, лечения некоторыми препаратами, посттрансфузионной тромбоцитопении, врожденной или наследственной тромбоцитопении). Однако изменения в общем анализе крови и мазке крови, вызванные сопутствующими неиммунными нарушениями (такими как дефицит железа или малая талассемия) сами по себе не исключают наличия ИТП.

Патогенез и течение заболевания

Для ИТП характерна повышенная деструкция тромбоцитов, которая, вероятно, обусловлена образованием антител к их мембранным антигенам [3]. По опубликованным данным, распространенность ИТП среди взрослых и детей колеблется от 1 до 13% на 100 000 человек [4]; клинические проявления и течение болезни у детей и взрослых различаются. У детей, как правило, наблюдается острое течение заболевания с тенденцией к самопроизвольному спонтанному разрешению. Для взрослых характерно хроническое течение ИТП с постепенным началом. У одной трети взрослых больных отмечается вялотекущая форма тромбоцитопении с относительной устойчивостью к большинству методов лечения [1]. Поскольку у взрослых с тяжелой или среднетяжелой формой ИТП лечение обычно начинают сразу после установления диагноза, данных о ее естественном течении (в отсутствие лечения) нет. То же касается и естественного течения легкой формы ИТП у взрослых, обнаруженной случайно и не леченой. Имеющиеся данные позволяют предположить, что только у 5% взрослых больных с хронической ИТП ремиссия наступает спонтанно [1].

В случае значительного снижения числа тромбоцитов при ИТП возрастает риск клинически значимых кровотечений, представляющих угрозу для жизни больного. Основная причина смерти при ИТП — внутричерепные кровоизлияния. У пожилых больных геморрагические осложнения встречаются чаще, чем у молодых с тем же числом тромбоцитов [5, 6]. По некоторым данным, от подобных осложнений могут умереть около 5% больных с ИТП [1], однако эти данные были получены еще до внедрения современных методов неотложной терапии.

При тромбоцитопении во время беременности редко наблюдается истинная ИТП. Примерно в 75% случаев это тромбоцитопения беременных (обычно незначительное снижение числа тромбоцитов в поздние сроки беременности, спонтанно исчезающее после родов), а в большинстве оставшихся случаев снижение числа тромбоцитов связано с преэклампсией [7]. У новорожденных, чьи матери больны ИТП (в отличие от детей, родившихся у женщин с тромбоцитопенией беременных) может также наблюдаться тромбоцитопения и повышенный риск развития внутричерепных кровоизлияний во время родов или после них. У 10—13% таких новорожденных число тромбоцитов может быть <50 тыс/мкл; риск развития внутричерепных кровоизлияний или смерти составляет 1% [1, 8]. Число тромбоцитов может снижаться и дальше в первую неделю жизни, обычно достигая минимальных значений на 1—2-й день после родов [9].

Диагностические тесты

Научно обоснованных данных о точности и достоверности диагностических тестов, применяемых при ИТП, мало. Как правило, для постановки окончательного клинического диагноза необходимо подтвердить наличие изолированной тромбоцитопении и исключить другие возможные ее причины, анализируя данные анамнеза, объективного обследования, результаты полного клинического анализа крови и мазка периферической крови. Иногда врачи назначают дополнительные анализы для исключения иных причин тромбоцитопении (ВИЧ-инфекции, нарушения функции щитовидной железы и системной красной волчанки); пункцию костного мозга; обследование с помощью различных визуализирующих методов; тесты для выявления антител к тромбоцитам, волчаночного антикоагулянта; определяют содержание иммуноглобулинов. Однако данных о прогностической значимости или эффективности этих методов в типичных случаях ИТП практически нет.

Нет также данных, свидетельствующих о необходимости специального лабораторного обследования беременных. Прямой связи между числом тромбоцитов у матери и плода или новорожденного не существует [1], определить число тромбоцитов непосредственно в крови плода весьма сложно. Чрескожный забор крови из сосудов пуповины (кордоцентез) выполняется только в специализированных центрах и чреват осложнениями у плода [10, 11]. Забор крови из вен волосистой части головы плода можно выполнить только после расширения шейки матки; он менее точен, чем кордоцентез [1, 9].

Лечение

Основные методы лечения ИТП — назначение глюкокортикоидов, в/в введение иммуноглобулина и моноклонального анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина G, спленэктомия. Другие методы используются лишь при неэффективности основных; к ним относятся лечение азатиоприном, циклофосфамидом, даназолом, алкалоидами Vinca, аскорбиновой кислотой, колхицином, интерфероном- a, комбинированная химиотерапия, иммуносорбция с использованием антигена стафилококка А, назначение циклоспорина, e-аминокапроновой кислоты, плазмаферез и удаление добавочной селезенки. Прямые доказательства того, что данные методы лечения снижают частоту кровотечений или смертность при ИТП, отсутствуют. В большинстве исследований эффективность лечения оценивается по косвенному критерию — увеличению или нормализации числа тромбоцитов. Члены комиссии признали достаточно обоснованным использование низкого числа тромбоцитов в качестве косвенного критерия оценки, поскольку в ряде исследований продемонстрирована корреляция между тяжелой тромбоцитопенией и развитием клинически значимых кровотечений [12]. Комиссия, однако, признала возможность ошибки при таком подходе.

Даже если принять число тромбоцитов в качестве косвенного критерия оценки исходов заболевания, научно обоснованных результатов, подтверждающих эффективность лечения ИТП, сравнитель но немного. В исследовании II уровня доказательности, проведенном на взрослых больных, не выявлено различий в клинических исходах между лечением глюкокортикоидами и в/в введением иммуноглобулина; однако вполне возможно, что исследование не обладало достаточной статистической силой, чтобы выявить различие [13]. Прямых доказательств эффективности госпитализации и неотложной терапии при тяжелых проявлениях ИТП, не найдено. Данные об эффективности других методов лечения (спленэктомии, удаления добавочной селезенки, назначения моноклонального анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина G, азатиоприна, циклофосфамида, алкалоидов Vinca, даназола, аскорбиновой кислоты, интерферона- a или плазмафереза) были получены лишь в ходе исследований V уровня доказательности [1]. Отсутствие контрольных групп в данных исследованиях оставляет нерешенным вопрос, были бы получены аналогичные исходы при использовании других схем лечения и в отсутствие терапии. Однако в 36 исследованиях V уровня доказательности показано, что у взрослых больных с рефрактерной ИТП, которым до этого в течение многих недель или лет не помогало медикаментозное лечение, спленэктомия привела к стойкой нормализации числа тромбоцитов более чем в половине случаев [1]. Любое лекарственное или хирургическое лечение связано с риском развития побочных эффектов, однако степень риска и их тяжесть различны [1].

Особые вопросы возникают при лечении ИТП у беременных, однако информации по данной проблеме немного. Некоторые лекарственные препараты, назначаемые при ИТП, могут нанести вред плоду, но проведено лишь несколько исследований по изучению этой проблемы. Спленэктомия, выполняемая в I триместре беременности, повышает риск преждевременных родов, а в III триместре становится технически сложной, однако данных о степени риска не найдено. Теоретически у беременных женщин с тромбоцитопенией повышен риск кровотечения во время родов и геморрагических осложнений при выполнении эпидуральной анестезии, но прямых доказательств степени этого риска, необходимости или эффективности профилактических мероприятий очень мало [14]. Мало данных и о критической величине числа тромбоцитов у плода, при которой риск развития травматических внутричерепных кровоизлияний резко возрастает. Считается, что этот риск снижается при кесаревом сечении, однако информации, подтверждающей подобное мнение, нет.

Рекомендации

Представленные рекомендации основаны на мнении членов комиссии, а не на достоверных данных о клинических исходах ИТП. Участники сознают неизбежную слабость рекомендаций, основанных на мнении экспертов; на эти рекомендации не следует опираться при выработке конкретных решений в области политики здравоохранения или жестких правил лечения больных. Кроме того, в рекомендации включены не все возможные методы лечения или не все методы лечения, которые, возможно, могут привести к тем же результатам. Рекомендации имеют отношение к диагностике и лечению больных без атипичных проявлений ИТП или сопутствующих заболеваний.

Диагностика

Для диагностики ИТП необходимы данные анамнеза, физикального обследования, анализ крови с подсчетом всех форменных элементов и мазок периферической крови. Если при плановом обследовании симптомы, не свойственные ИТП или позволяющие предположить наличие других заболеваний, отсутствуют, то в дальнейшем диагностиче ском поиске необходимости нет (табл. 3). Если у больного имеются факторы риска ВИЧ-инфекции, он должен быть обследован на наличие соответст вующих антител. У больных старше 60 лет и у тех, кому планируют удалить селезенку, рекомендуется проводить пункционную биопсию костного мозга. По мнению членов комиссии, исследование пунктата костного мозга поможет исключить миелодисплазию, часто встречающуюся в пожилом возрасте. Они также сочли важным подтвердить диагноз ИТП с помощью пункционной биопсии костного мозга перед тем, как рекомендовать больному спленэктомию. Исследование функции щитовидной железы до проведения плановой спленэктомии поможет исключить скрытый гипер- или гипотиреоз. Дополнительные диагностические исследования обычно не нужны, а иногда и вовсе нецелесообразны.

Примечание. * — цифры и буквы, указанные в скобках, соответствуют средним значениям балла целесообразности или необходимости метода и степени согласованности мнений экспертов (табл. 2). Данный способ оценки основан на мнении экспертов; он был применен к анализам, обычно назначаемым для постановки диагноза всем больным при поступлении; предполагается, что данные анамнеза, физикального обследования, клинического анализа крови и мазка периферической крови соответствуют диагнозу ИТП, а результаты, не характерные для ИТП и позволяющие предположить другую причину болезни, отсутствуют. Целесообразность и необходимость диагностических методов оценивались раздельно. Если метод набирал <3,01 балла по обеим шкалам (целесообразности и необходимости), он считался нецелесообразным и ненужным (в средней колонке таблицы представленны баллы целесообразности). Если метод набирал <3,01 балла по шкале необходимости, но >3,0 по шкале целесообразности, он считался ненужным, но, возможно, целесообразным (в правой колонке представлены баллы необходимости). Методы, в отношении целесообразности которых мнения экспертов разделились, перечислены в полном отчете [1].

Лечение

Рекомендации по начальному лечению больных с ИТП изложены в табл. 4. Больных с числом тромбоцитов >20 тыс/мкл не следует госпитализировать, если симптомы ИТП отсутствуют или наблюдается слабо выраженная пурпура. Больным с числом тромбоцитов >50 тыс/мкл лечение обычно не требуется; им не следует обязательно назначать глюкокортикои ды или в/в введение иммуноглобулина в качестве начальной терапии. В/в введение иммуноглобулина также нецелесообразно назначать в качестве начальной терапии при числе тромбоцитов >30 тыс/мкл, отсутствии клинической симптоматики или минимальных признаках пурпуры.

Примечание. * — к методам начального лечения относятся наблюдение (отсутствие специального лечения), прием глюкокорти коидов (ГК) в обычных дозах (например, преднизона в суточной дозе 1—2 мг/кг), в/в введение IgG (1—2 мг/кг в течение 1—5 дней), спленэктомия и госпитализация. Кровотечения из слизистых включают в себя влагалищные кровотечения и прочие формы кровопотери, требующие вмешательства врача. Под тяжелым кровотечением подразумевается кровотечение, угрожающее жизни больного (оно не рассматривается при числе тромбоцитов от 50 до 100 тыс/мкл, так как в данном случае такое кровотечение вряд ли обусловлено ИТП). Методы лечения оценивались как целесообразные или нецелесообразные при средних баллах (по мнению экспертов) соответственно от 7,0 до 9,0 или от 1,0 до 3,0. Целесообразные методы могут быть или не быть необходимыми, но их применение нельзя считать неправильным. Нецелесообразные методы лечения использоваться не должны. Цифры и буквы, приведенные в скобках, обозначают средний балл по шкалам целесообразности и необходимости и код согласованности мнений (табл. 2). ** — при числе тромбоцитов от 20 до 30 тыс/мкл нецелесообразно оставлять без лечения больных і60 лет и больных с высоким риском кровотечений (с гипертонией, язвенной болезнью или очень активным образом жизни) (1,6; В). ^ — при числе тромбоцитов от 30 до 50 тыс/мкл нецелесообразно оставлять без лечения больных с высоким риском кровотечений (с гипертони ей, язвенной болезнью или очень активным образом жизни) (2,9; С). ^^ — спленэктомию нецелесообразно проводить у больных, не имеющих факторов риска кровотечений (1,1;А).

Больным с числом тромбоцитов <20—30 тыс/мкл и больным, у которых оно <50 тыс/мкл и при этом отмечается выраженное кровотечение из слизистых (или имеются факторы риска его развития, такие как гипертония, язвенная болезнь или повышенная вероятность травм), необходимо назначать лечение. В качестве начальной терапии целесообразно применять глюкокортикоиды (например, преднизон). Больных с числом тромбоцитов <20 тыс/мкл и кровотечением из слизистых нужно госпитализировать. То же касается и больных с массивным или угрожающим жизни кровотечением; наряду с лечением ИТП им необходимо проводить традиционную неотложную терапию. Лечение ИТП у таких больных должно включать в себя в/в введение высоких доз глюкокортикоидов (например, метилпреднизолона по 1 г/сут в течение 3 дней), иммуноглобулина и трансфузии тромбоцитарной массы.

Спленэктомию в качестве начальной терапии не следует рекомендовать больным без признаков кровотечения, с минимальными симптомами пурпуры, а также больным с кровотечениями из слизистых или влагалищными кровотечениями. Спленэктомия часто показана при кровотечении (например, носовом или маточном), если после 4—6 нед лекарственной терапии число тромбоцитов по-прежнему <30 тыс/мкл. Когда планируется проводить спленэктомию, больным с числом тромбоцитов <20 тыс/мкл до операции целесообразно назначать с профилактической целью иммуноглобулин (в/в) или глюкокортикоиды (внутрь), если больные не рефрактерны к этим препаратам. В предоперационный период нецелесообразно назначать иммуноглобулин (в/в), глюкокортикоиды (внутрь или парентераль но), моноклональный анти-Rh₀(D)-иммуноглобулин G (в/в) при числе тромбоцитов >50 тыс/мкл или трансфузии тромбоцитарной массы при числе тромбоцитов >10 тыс/мкл. Члены комиссии признали, что до проведения спленэктомии хирурги могут потребовать, чтобы число тромбоцитов было >10 тыс/мкл, но, тем не менее, предпочтение следует отдавать в/в введению иммуноглобулина, моноклонального анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина G или глюкокортикоидов, а не переливанию тромбоцитарной массы, поскольку геморрагические осложнения после спленэктомии минимальны. (Комиссия одобрила рекомендацию Консультативного комитета по практической иммунизации, в соответствии с которой по меньшей мере за 2 недели до плановой спленэктомии больным следует провести вакцинацию конъюгированной вакциной Haemophilus influenza типа В, поливалентной пневмококковой вакциной и четырехвалентной менингококковой полисахаридной вакциной [15].)

Если симптомы ИТП сохраняются после проведения начальной терапии глюкокортикоидами и спленэктомии, больным с числом тромбоцитов <30 тыс/мкл и активным кровотечением следует проводить дальнейшее лечение. Когда членам комиссии был задан вопрос, что бы они предпочли для лечения 5 категорий больных с частичной ответной реакцией на преднизон и спленэктомию (с числом тромбоцитов от <10 до 30—50 тыс/мкл, с кровотечением или без него), большинство высказалось только за в/в введение иммуноглобулина, назначение глюкокортикоидов и удаление добавочной селезенки; однако в полном отчете [1] обсуждаются и другие лекарственные препараты, назначение которых может быть целесообразным. Эта сложная проблема не была снята с обсуждения, однако доказательства, на основе которых можно было бы разработать рекомендации, отсутствова ли. Кроме того, мнения членов комиссии слишком отличались друг от друга для того, чтобы можно было прийти к единому выводу. Женщин детородного возраста с ИТП, числом тромбоцитов <10 тыс/мкл после спленэктомии и отсутствием эффекта от другого лечения следует отговорить от решения забеременеть.

Диагностика ИТП при беременности

Поставить диагноз ИТП во время беременности сложнее, так как порой это заболевание трудно отличить от тромбоцитопении беременных, но при этом не требуется проводить специальные лабораторные анализы (табл. 3). Для исключения преэклампсии необходимо измерять артериальное давление. Целесообразно также определить функциональное состояние печени, а больных с факторами риска ВИЧ-инфекции надо обследовать на наличие соответствующих антител.

Лечение беременных женщин

Беременным с ИТП и числом тромбоцитов >50 тыс/мкл лечение обычно не требуется; им не следует назначать глюкокортикоиды или в/в введение иммуноглобулина в качестве начальной терапии. Если число тромбоцитов равно 30—50 тыс/мкл на протяжении I или II триместра беременности, эти препараты также не стоит назначать. Лечение показано всем беременным с числом тромбоцитов <10 тыс/мкл, а также тем, у кого оно равно 10—30 тыс/мкл во II или III триместре беременности или имеется кровотечение. В/в введение иммуноглобу лина целесообразно назначать в качестве начальной терапии, когда число тромбоцитов <10 тыс/мкл на протяжении III триместра беременности или когда оно равно 10—30 тыс/мкл и имеется кровотечение. Если у беременной, несмотря на лечение глюкокортикоидами или иммуноглобулином, число тромбоцитов остается <10 тыс/мкл и продолжается кровотечение, то во II триместре беременности можно провести спленэктомию. Спленэктомию не следует проводить беременным без клинических симптомов ИТП с числом тромбоцитов >10 тыс/мкл.

В конце беременности у женщин с ИТП определять наличие антитромбоцитарных антител нецелесообразно. Не всегда требуется проводить кордоцентез или забор крови из вен волосистой части головы плода для определения у него числа тромбоцитов и прогнозирования риска кровотечения у новорожденного. Эти процедуры не нужны, когда диагноз ИТП у беременной исключен, даже если число тромбоцитов непосредственно перед родами составляет от 40 до 75 тыс/мкл. В некоторых ситуациях (в общих чертах они представлены в полном отчете [1]) беременным с ИТП следует проводить кесарево сечение. В целом, когда число тромбоцитов у плода (и у детей, рожденных ранее) неизвестно, то кесарево сечение не показано женщинам с числом тромбоцитов >50 тыс/мкл. Если число тромбоцитов у плода <20 тыс/мкл, то проведение кесарева сечения целесообразно. Считается, что если число тромбоцитов у женщины >50 тыс/мкл, то этого достаточно, чтобы предотвратить осложнения, обусловленные повышенной кровоточивостью во время естественных родов или при выполнении кесарева сечения. Профилактические трансфузии тромбоцитной массы перед родами целесообразно назначать беременным с числом тромбоцитов <10 тыс/мкл, которым планируется провести кесарево сечение, а также беременным с обильными носовыми кровотечениями или другими кровотечениями из слизистых, которым планируется провести влагалищное родоразрешение. Трансфузии не нужно назначать, если число тромбоцитов >30 тыс/мкл и нет кровотечений. Женщин с ИТП не стоит отговаривать от кормления грудью.

Приоритетные направления дальнейших исследований

Всесторонний обзор литературы, выполненный в рамках этого проекта, подчеркнул нехватку научно обоснованных данных, полученных в результате точных клинических исследований, на основании которых можно было бы разработать рекомендации по лечению больных с ИТП. Этот факт влияет практически на каждое решение, принимаемое врачами и больными. Наименее полно в современной литературе представлены сведения о течении заболевания (риске возникновения клинически значимых кровотечений или случаях спонтанной ремиссии) у нелеченых больных, включая больных с небольшой или умеренно выраженной тромбоцитопенией без клинически значимых кровотечений; о показаниях к лечению ИТП; о клиническом течении хронической рефрактерной ИТП у взрослых; о взаимосвязи между числом тромбоцитов и клиническими исходами ИТП (такими как кровотечения и смерть); о корреляции между эффективностью лечения и исходами заболевания; о соотношении стоимости и эффективности диагностических и лечебных методов. Эти проблемы необходимо решать с помощью проспективных исследований, в которых размеры выборки и продолжительность наблюдения будут достаточными для оценки эффектов и в которых критериями оценки будут клинические исходы заболевания (развитие кровотечений, смертность), а не только число тромбоцитов.

Литература

1. George J.N., Woolf S.H., Raskob G.E., Wasser J.S., Aledort L.M., Ballem P.J., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88:3—40.

2. Brook R.H., Chassin M., Fink A., Solomon D. A method for the detailed assessment of the appropriateness of medical technologies. A RAND note. Santa Monica, CA: RAND; 1991:N-3376-HHS.

3. George J.N., El-Harake M.A., Raskob G.E. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1995;331:1207—11.

4. George J.N., El-Harake M.A., Aster R.H. Thrombocytopenia due to enhanced platelet destruction by immunologic mechanisms. In: Beutler E., Lichtman M.A., Coller B.S., Kipps T.J., eds. Williams Hematology. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 1995:1315—55.

5. Cortelazzo S., Finazzi G., Buelli M., Molteni A., Viero P., Barbui T. High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1991;77:31—3.

6. Guthrie T.H. Jr, Brannan D.P., Prisant L.M. Idiopathic thrombocytopenic purpura in the older adult patient. Am J Med Sci 1988;296:17—21.

7. Burrows R.F., Kelton J.G. Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia. N Engl J Med 1993;329: 1463—6.

8. Burrows R.F., Kelton J.G. Pregnancy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: assessing the risks for the infant at delivery. Obstet Gynecol Surv 1993;48:781—8.

9. Burrows R.F., Kelton J.G. Low fetal risks in pregnancies associated with idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Obstet Gynecol 1990;163:1147—50.

10. Daffos F., Capella-Pavlovsky M., Forestier F. Fetal blood sampling during pregnancy with use of a needle guided by ultrasound: a study of 606 consecutive cases. Am J Obstet Gynecol 1985;153:655—60.

11. Garmel S.H., Craigo S.D., Morin L.M., Crowley J.M., D'Alton M.E. The role of percutaneous umbilical blood sampling in the management of immune thrombocytopenic purpura. Prenat Diagn 1995;15:439—45.

12. Lacey J.V., Penner J.A. Management of idiopathic thrombocytopenic purpura in the adult. Semin Thromb Hemost 1977;3:160—74.

13. Jacobs P., Wood L., Novitzky N. Intravenous gammaglobulin has no advantages over oral corticosteroids as primary therapy for adults with immune thrombocytopenia: a prospective randomized clinical trial. Am J Med 1994;97:55—9.

14. Rasmus K.T., Rottman R.L., Kotelko D.M., Wright W.C., Stone J.J., Rosenblatt R.M. Unrecognized thrombocytopenia and regional anesthesia in parturients: a retrospective review. Obstet Gynecol 1989;73:943—6.

15. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices: use of vaccine and immune globulins for persons with altered immunocompetence. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993;42(RR-4):1—18.

КОММЕНТАРИЙ (печатается с небольшими сокращениями)

Translated, with permission of the American College of Physicians, from James N. George and Frank Davidoff. Idiopathic thrombocytopenic purpura: lessons from a guideline. Ann Intern Med 1997;126:317—318.

То, что рекомендации публикуются именно сейчас, отражает сближение нескольких современных тенденций в медицине. Во-первых, клинические рекомендации по диагностике и лечению и связанные с ними материалы становятся все более универсальными, поскольку врачи стремятся выработать определенные стандарты своей практической деятельности для повышения качества лечения [2]. Во-вторых, различные медицинские общества все больше осознают свою инициативную роль в разработке практических рекомендаций по оказанию медицинской помощи. Подобный подход уже оказал положительное влияние, так как клинические рекомендации, изданные конкретным медицинским обществом, принимаются членами этого общества лучше, чем рекомендации, полученные из других источников [3]. В-третьих, интерес к клиническим рекомендациям возрастает по мере развития научного подхода к оценке, представлению и применению клинической информации. Тщательно спланированные клинические испытания приходят на смену отдельным наблюдениям и описаниям серии клинических случаев [4], сообщения о клинических испытаниях становятся более стандартизированными [5], а аналитические обзоры, проводимые с использованием сложных методов поиска и синтеза опубликованных данных, начинают вытеснять обзорные статьи, отражающие личное мнение авторов [6].

Процесс разработки практических рекомендаций по ИПТ и критика, которой они подверглись, так же важны и поучительны, как и сами рекомендации. Выбор идиопатической тромбоцитопенической пурпуры был обусловлен тем, что это гематологическое заболевание встречается сравнительно часто, поражает как детей, так и взрослых, а целый ряд вопросов его диагностики и лечения, очень важных с экономической точки зрения, до сих пор не решен. Не известна точно диагностическая значимость таких методов как определение антитромбоцитарных антител и пункционная биопсия костного мозга, не ясны показания для госпитализации и специального лечения, не определены даже цели лечения. Для решения этих вопросов была создана комиссия из гематологов-терапевтов и гематологов-педиатров, как работающих в университетских клиниках, так и частнопрактикующих. Такой состав комиссии позволил учесть мнение и тех, кто посвятил свою научную деятельность изучению ИТП, и тех, кто приобрел опыт, занимаясь клинической практикой. По мере работы комиссии ценность такого разностороннего подхода становилась все более очевидной.

Хотя первоначально комиссия была создана для разработки научно обоснованных клинических рекомендаций, очень скоро стало ясно, что доказательств для создания четких и определенных рекомендаций явно недостаточно. Это само по себе можно считать важным открытием и мощной критикой в адрес клинических исследований, проводившихся в течение нескольких десятилетий, и публикаций этих работ. Хотя данное заключение может быть расценено как "негативное", врачам важно понять, что сведения по диагностике и лечению ИТП, представленные в современных учебниках и научных обзорах, базируются не на точных данных, а в большей степени на сообщениях об отдельных случаях заболевания без сопоставления с контрольной группой, т.е. на наиболее слабой разновидности клинических доказательств. Как ни трудно в это поверить, не существует достоверных данных о заболеваемости ИТП, ее естественном течении, уровне смертности, частоте возникновения тяжелых кровотечений, об относительном риске и эффективности различных методов лечения. А ведь ИТП — сравнительно частое и легко распознаваемое заболевание! Как же такое возможно в 1997 году? Отчасти это может объясняться относительно доброкачественной природой заболевания. Несмотря на снижение числа тромбоцитов, часто до пугающе низких значений, уровень смертности при данном заболевании считается низким, многие методы лечения в той или иной мере эффективны и хотя бы на время повышают число тромбоцитов. Отсутствие достоверной информации обостряет интуицию и, как ни парадоксально, устраивает врачей, не совсем уверенных в правильности собственных решений по диагностике и лечению ИТП. Врачи должны осознавать, что в настоящее время не имеется ясных, правильных ответов на большинство важных вопросов, касающихся ведения больных с ИТП.

Поняв это, комиссия столкнулась с принципиальной проблемой: следует ли согласиться с тем, что задача по разработке клинических рекомендаций по ИПТ невыполнима, и воздержаться от любых рекомендаций до тех пор, пока не будут получены надежные данные? Смогут ли рекомендации, основанные только на мнении экспертов, иметь реальную клиническую ценность? Будут ли они ставить под сомнение решения тех врачей, чье мнение отличается от мнения членов комиссии? Комиссия постановила: описать состояние литературы; подчеркнуть факт отсутствия убедительных доказательств и ограниченности рекомендаций, основанных на мнении экспертов; издать рекомендации, базирующиеся на точном методе оценки мнений, отразив степень весомости и разброса мнений; определить приоритетные направления для дальнейших исследований. На этой стадии работы комиссия столкнулась с тем, что в действительности отсутствие достоверной информации никоим образом не влияет на убежденность экспертов в своей правоте; разнообразный клинический опыт способствовал формированию устойчивого мнения о тех или иных методах.

Первые положительные отклики на клинические рекомендации по ИПТ касались преимущественно объективности обзора и интерпретации литературных данных. Врачи смогли наконец отказаться от ненужных диагностических тестов и от попыток лечения при бессимптом ном течении заболевания. Первые отрицательные отклики касались рекомендаций, отличавшихся от практических наработок других опытных и уважаемых врачей, и недостаточного освещения вопроса о лечении тех больных, у кого стойкая тромбоцитопения с клиническими проявлениями сохранялась после спленэктомии. Однако в настоящее время ни доводы, приводимые членами комиссии, ни дискуссии не смогут разрешить эти вопросы. Тем не менее даже такие негативные отклики подчеркнули важность усилий, предпринятых для создания клинических рекомендаций. Проблемы ведения больных с ИТП могут быть решены только с помощью хорошо спланированных клинических испытаний, где в качестве критериев оценки должны использоваться наиболее важные исходы заболевания — кровотечение и смерть. Американское общество гематологов надеется, что данные клинические рекомендации стали первой попыткой сформулировать задачи будущих исследований и что эти исследования внесут большую ясность и достоверность в лечение ИТП.

James N. George

Philadelphia, PA 19106

Литература

1. George J.N., Woolf S.H., Raskob G.E., Wasser J.S., Aledort L.M., Ballem P.J., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88:3—40.

2. Woolf S.H. Practice guidelines: a new reality in medicine. III. Impact on patient care. Arch Intern Med 1996;153:2646—55.

3. Tunis S.R., Hayward R.S., Wilson M.C., Rubin H.R., Bass E.B., Johnston M., et al. Internists' attitudes about clinical practice guidelines. Ann Intern Med 1994;120:956—63.

4. Cook D.J., Guyatt G.H., Laupacis A., Sackett D.L. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 1992;102:305S—11S.

5. Begg C., Cho M., Eastwood S., Horton R., Moher D., Olkin I., et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996;276:637—9.

6. Mulrow C.D. The medical review article: state of the science. Ann Intern Med 1987;106:485—8.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"