Сравнить эффективность гепарина и рекомбинантного гирудина при различных острых коронарных синдромах.

Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование двойным слепым методом. Продолжительность наблюдения — 30 дней.

373 медицинских центра в 13 странах.

12 142 больных с различными формами острой коронарной недостаточности — приступ стенокардии в течение ?12, сопровождающийся преходящим или постоянным подъемом сегмента ST >0,5 мм (4131 больной, 24% женщины, средний возраст 63 года), преходящей или постоянной депрессией сегмента ST >0,5 мм или постоянной инверсией зубца Т >1,0 мм (8011 больных, 33% женщины, средний возраст 66 лет). Критерии исключения: прием варфарина или острое кровотечение на момент рандомизации; инсульт в анамнезе; почечная недостаточность (уровень креатинина плазмы >177 мкмоль/л); АД >200/110 мм рт. ст; сохраненная репродуктивная функция у женщин.

В течение 3—5 сут больным назначали либо гепарин (5000 ЕД в/в болюсно с последующей постоянной инфузией 1000 МЕ/ч; n=6073), либо гирудин (0,1 мг/кг в/в болюсно с последующей постоянной инфузией 0,1 мг/кг/ч; n=6069). Активированное частичное тромбопластиновое время поддерживалось на уровне 60—85 с. У 74% больных с подъемом сегмента ST проводился тромболизис. При необходимости проведения коронарного шунтирования назначение исследуемых препаратов прекращалось за 6—8 ч; всем больным назначался гепарин. В случае срочной хирургической операции рандомизационные коды открывались.

Основной — смерть, первичный или повторный несмертельный инфаркт миокарда (ИМ) в течение 30 дней. Дополнительный — геморрагические осложнения различной тяжести.

Смерть или ИМ в первые 24 ч лечения отмечались у 1,3% больных, получавших гирудин, и у 2,1% больных, получавших гепарин. Отношение шансов этих неблагоприятных исходов в двух группах составило 0,61; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,46 до 0,81; р=0,001. Разница в частоте неблагоприятных исходов оставалась статистически достоверной при анализе результатов за 48 ч лечения. Смерть или ИМ в течение 30 дней отмечались у 8,9% больных, получавших гирудин, и у 9,8% больных, получавших гепарин; отношение шансов составило 0,89 при ДИ от 0,79 до 1,00; р=0,06. Эффект гирудина не зависел от наличия подъема сегмента ST и был более выражен в отношении профилактики ИМ. Частота угрожающих жизни кровотечений не зависела от вида назначаемой терапии, а умеренные кровотечения у получавших гирудин наблюдались чаще, чем у получавших гепарин (8,8 и 7,7%, соотв.; р=0,03).

При различных формах острой коронарной недостаточности гирудин обладает несколько большей эффективностью, чем гепарин, в основном за счет снижения частоты несмертельных инфарктов миокарда. Относительная эффективность гирудина наиболее выражена в первые 24 ч и со временем нивелируется. Гирудин в использованной дозе не увеличивает существенно риск тяжелых геморрагических осложнений.

Рассматриваемые три статьи посвящены антитромботической терапии острых коронарных синдромов. Таким термином в настоящее время объединяют инфаркт миокарда (ИМ), ИМ без зубца Q (практически — эквивалент мелкоочагового ИМ) и нестабильную стенокардию. Эти состояния имеют общую морфологическую основу — тромбоз на разрыве “ранимой” атеросклеротической бляшки, но различаются степенью тромботической окклюзии коронарной артерии, прогрессирующей от пристеночного тромбоза до полного закрытия просвета сосуда (клинически — от нестабильной стенокардии до ИМ).
Диагноз каждого из этих состояний ретроспективен и требуется несколько часов, чтобы выяснить, есть ли крупные очаги некроза в миокарде. Вместе с тем эффективность общепринятого метода лечения ИМ с помощью тромболизиса зависит от времени, прошедшего с начала заболевания. Ожидание окончательного диагноза — доказательства наличия или отсутствия крупноочагового некроза миокарда — приводит к недопустимой потере времени. Поэтому, во всяком случае в крупных исследованиях за рубежом, экстренную терапию применяют (и изучают) уже при подозрении на ИМ. С другой стороны, установлено, что необходимость срочного введения тромболитика определяется состоянием сегмента ST при поступлении — наличием или отсутствием их смещений вверх. У больных с подъемом ST, как правило, имеется полная закупорка коронарной артерии, при которой эффективны тромболитические препараты, у больных без подъемов ST — только пристеночный тромбоз, при котором эти средства почему-то неэффективны. В связи с этим для практических целей целесообразно выделять острые коронарные синдромы с подъемом ST и без него. Первый обычно соответствует развивающемуся крупноочаговому ИМ, а второй — нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q.
Понятие “подозрение на ИМ” подразумевает значительную длительность болевого приступа, поэтому у большинства таких больных через некоторое время выявляются признаки крупноочагового ИМ. “Острый коронарный синдром” включает как ИМ, так и нестабильную стенокардию.
Эти вводные замечания необходимы, поскольку в двух из рассматриваемых публикаций группа обследования обозначена как больные с “подозрением на ИМ” и больные с “острыми коронарными синдромами”.
Широкое применение гепарина при инфаркте миокарда, когда-то казавшееся бесспорным, уже сравнительно давно поставлено под сомнение. Это прежде всего связано с обнаружением высокой эффективности такого простого средства, как аспирин, который примерно на 50% уменьшает вероятность возникновения ИМ при нестабильной стенокардии и значительно снижает летальность при ИМ. Так, по данным исследования ISIS-2, аспирин у больных с подозрением на ИМ оказался столь же эффективен, как и стрептокиназа.
Теперь практически все больные как с ИМ, так и с острыми коронарными синдромами в целом получают аспирин. Данные более ранних исследований, в которых применение гепарина без аспирина ощутимо уменьшило летальность и число повторных ИМ, в настоящее время приложимы только к единичным больным, имеющим противопоказания к аспирину.
В то же время эффект назначения гепарина (всем больным без противопоказаний, вне зависимости от степени риска тромботических и эмболических осложнений) в сочетании с аспирином оказался незначительным (летальность уменьшилась на 6%, т.е. добавление гепарина к аспирину позволит предотвратить 5 случаев смерти на 1000 леченых таким способом больных). Учитывая реальное увеличение опасности кровотечений в связи с применением гепарина, делается заключение, что “данные рандомизированных исследований не оправдывают широкое добавление ни внутривенного, ни подкожного введения гепарина к аспирину при лечении ИМ, независимо от используемого тромболитика”.
Различия в режимах введения и дозировании гепарина, в длительности его введения, в применявшихся тромболитических средствах затруднили анализ результатов исследований. Кроме того, все исследования эффективности высоких доз гепарина проводились открытым методом. Следует учитывать и то, что авторы ограничиваются анализом событий за первые 10 дней после начала лечения. А как известно, со временем положительные эффекты гепарина (и, очевидно, антитромбинов вообще) сходят на нет (например, в ISIS-3 — к 35-му дню). Как повлияли эти факторы на конечные результаты, сказать трудно, но наиболее вероятно, что к 30-му дню действие гепарина было бы меньше, чем через 10 дней.
Необходимо подчеркнуть, что данные “систематического обзора рандомизированных исследований антикоагулянтной терапии при подозрении на ИМ” (именно так определили свою работу R. Collins et al.) касаются только обычного применения гепарина. Они не относятся к случаям, когда повышен риск возникновения тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Кроме того, наиболее крупные из исследований (GISSI-2 и ISIS-3), давшие основной материал для вывода о нецелесообразности широкого добавления гепарина к аспирину, выполнены на больных, получавших тромболитическую терапию, и их результаты не распространяются на применение гепарина и аспирина без тромболитика.
Положения недавно опубликованных Американской Ассоциацией Сердца и Американской Коллегией Кардиологов рекомендаций по лечению острого ИМ [1] во многом совпадают с заключением статьи R. Collins et al. Эксперты этих организаций не рекомендуют широкое, т.е. не зависящее от степени риска системных эмболий внутривенное введение гепарина всем больным, получающим неселективный тромболитический препарат (в частности стрептокиназу, наиболее распространенную в России).
Создается впечатление, что при разных вариантах острого коронарного синдрома различны и эффекты гепарина. В мета-анализе А. Оler et al. показано, что у больных с нестабильной стенокардией при добавлении к аспирину длительной (2—7 дней) терапии гепарином, преимущественно внутривенно в виде постоянной инфузии, риск смерти и развития ИМ в период инфузии был на 33% ниже, чем при использовании одного аспирина.
Однако после прекращения введения гепарина выраженность снижения риска быстро уменьшалась. В период от момента прекращения инфузии до конца 12 нед после рандомизации относительный риск ИМ или смерти в группе получавших аспирин и гепарин по отношению к группе получавших только аспирин составил 0,82 и снижение риска утратило статистическую достоверность (р=0,76).
Читатель легко заметит разницу в объеме материала исследований между первыми двумя статьями. Если в первой количество больных исчисляется десятками тысяч, то во второй — только сотнями. Ни в одном из включенных исследований разница в исходах между группами гепарина и аспирина или только аспирина не была достоверной. Только два исследования выполнены двойным слепым методом. Поэтому вполне возможно, что с накоплением более однородного материала изменится отношение к сочетанию аспирина с внутривенной инфузией гепарина и при нестабильной стенокардии.
Тем не менее в настоящее время при этом варианте острого коронарного синдрома обычно рекомендуется именно такое сочетание [2]. После прекращения введения гепарина прием аспирина необходимо продолжать.
Однако аспирин и гепарин — далеко не идеальное, соответственно, антитромбоцитарное и антитромбиновое средство. Если аспирин блокирует только один путь, ведущий к агрегации тромбоцитов, то гепарин тоже обладает рядом недостатков. Важнейший из них — отсутствие влияния на тромбин, катализирующий образование фибрина.
Считается, что «тромбогенность» тромбина обусловливает процессы, способствующие прогрессированию от нестабильной стенокардии до ИМ. Поэтому именно нейтрализация тромбина должна приводить к выраженному клиническому эффекту, в частности предупреждать развитие крупноочагового ИМ. Эти положения называют “тромбиновой гипотезой”. Согласно ей, эффективными средствами лечения острых коронарных синдромов должны быть прямые антитромбины, действие которых не зависит от антитромбина III.
Прототип антитромбинов прямого действия — гирудин. Выделенный сначала из медицинских пиявок, этот препарат сейчас производится по рекомбинантной технологии. Гирудин в отличие от гепарина не требует для проявления своей активности антитромбина III и способен влиять на тромбин, содержащийся в тромбе. Кроме того, гирудин не связывается белками плазмы и зависимость между его дозой и вызываемыми изменениями активированного частичного тромбопластинового времени постоянна.
На предварительных фазах изучения гирудина выяснилось, что его применение в дозах, которые сначала рассматривались как терапевтические, связано с повышенной опасностью серьезных кровотечений. В связи с этим два крупных исследования его эффективности при острых коронарных синдромах (GUSTO—IIа и TIMI 9а) были прекращены досрочно. В GUSTO—IIb, крупнейшем из законченных к настоящему времени сравнительных исследований эффективности гирудина (дезирудина) и гепарина, доза препарата была существенно уменьшена.
GUSTO—IIb — пример исследования, выполненного при острых коронарных синдромах, его данные могут быть распространены как на ИМ (группа больных с подъемом ST на момент рандомизации, большинство больных получали тромболитики), так и на нестабильную стенокардию (группа без подъема ST). Кстати, результаты для обеих групп оказались практически одинаковыми.
Вопреки ожиданиям авторов, эффективность гирудина в исследовании GUSTO—IIb практически не превосходила эффект гепарина. Наблюдавшееся в первые и вторые сутки после начала лечения уменьшение суммарного числа ИМ и случаев смерти в группе гирудина по сравнению с группой гепарина исчезало (разница между группами стала недостоверной) к 30-му дню. А ведь именно этот показатель — сумма несмертельных ИМ и случаев смерти — был единственным запланированным заранее первичным критерием оценки исследования.
Относительная неудача применения гирудина может иметь несколько причин. Не исключено, что стремление избежать геморрагического эффекта лишило организаторов GUSTO—IIb возможности использовать клинически значимую (с точки зрения предупреждения ИМ) дозу гирудина. Но более вероятное объяснение дал фрагмент исследования [3], показавший, что гирудин не влиял на показатели, характеризующие образование тромбина. Учитывая этот факт, высказано предположение, что терапевтическое воздействие следует направлять на более ранние стадии внешнего пути свертывания крови — на факторы VII, Xa, чтобы повлиять на процесс образования тромбина.
Любопытно, как эволюционировала интерпретация результатов исследования его авторами. Выступая на сессии Американской Коллегии Кардиологов (март 1996), E. Topol заявил, что результаты GUSTO—IIb доказали тромбиновую гипотезу происхождения острых коронарных синдромов, тогда как в публикации результатов (сентябрь 1996) написано: “Наши данные подвергают сомнению центральную роль тромбина при острых коронарных синдромах”(!).
В условиях России результат исследования может вызвать даже некоторое чувство облегчения — не получено данных, позволяющих объявить “спасающим жизни” препарат, который, безусловно, недоступен для большей части больных.
В заключение следует обратить внимание на такое замечание авторов публикации GUSTO—IIb: “В этом исследовании гепарин (который, так же как и гирудин, использовался в сочетании с аспирином) достаточно хорошо проявил себя в качестве антитромбинового средства, и его применение все еще должно рассматриваться в качестве стандартной терапии”. Эта фраза не противоречит данным R. Collins et al., в исследовании GUSTO—IIb у большинства больных был острый коронарный синдром без подъема ST, т.е. состояние, при котором целесообразность введения гепарина в сочетании с аспирином не оспаривается.

Литература

1. Ryan et al. Management of acute myocardial infarction. JACC 1996;28:1328—428.

2. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B., et al. Diagnosing and managing unstable angina. Circulation 1994;90:613—22.

3. Kottke-Marchant K., Zoldhelyi P., Brooks L., et al. The effect of desirudin vs. heparin on hemostatic parameters in acute coronary syndromes: the GUSTO IIb hemostasis substudy (abstract). Circulation 1996;94(Suppl.1):I—742.