На ранних стадиях ревматоидного артрита применение этанерсепта замедляет прогрессирование заболевания и превосходит по эффективности и безопасности прием метотрексата

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from "Etanercept was more effective and safer than methotrexate in reducing disease progression in early rheumatoid arthritis". ACP J Club 2001;135:2. Abstract of: Bathon J.M., Martin R.W., Fleischmann R.M., et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586—93, and from the accompanying Commentary by A.M. Denman.

Цель

Сравнить эффективность и безопасность применения этанерсепта и метотрексата на ранних стадиях ревматоидного артрита (РА).

Структура исследования

Рандомизированное (со скрытым отнесением участников к той или иной группе)* слепое (для больных и исследователей, оценивающих клинические исходы) плацебо-контролируемое испытание; продолжительность наблюдения — 12 мес.

Клиническая база

Медицинские центры в Северной Америке*.

Больные

632 больных (средний возраст 50 лет, 75% женщины, 86% представи тели европеоидной расы) в возрасте і18 лет с РА длительностью Ј3 лет, без других тяжелых заболеваний и не получавшие ранее терапию метотрексатом. Дополнительные критерии включения: наличие ревматоидного фактора в сыворотке; і3 очагов эрозии суставных поверхностей костей, выявляемых при рентгенографии; отек в области і10 суставов; болезненность в области і12 суставов; скорость оседания эритроцитов і28 мм/ч; уровень С-реактивного белка в сыворотке і2 мг%; утренняя скованность суставов длительностью і45 мин. До конца исследования наблюдались 100% больных.

Лечение

Больные самостоятельно вводили этанерсепт 2 раза в неделю по 10 мг (n=208) или по 25 мг (n=207) либо принимали метотрексат по 2,5 мг 3 раза в неделю (n=217). Через 4 нед суммарную дозу метотрексата повышали до 15 мг/нед, а через 8 нед — до 20 мг/нед. Если активность аминотрансфераз в сыворотке превышала норму в 2,5 раза и более, дозу метотрексата или плацебо однократно снижали на 5 мг/нед.

Критерии оценки

Степень активности РА (согласно критериям Американской коллегии ревматологов); изменения в суставах кистей, стоп, а также лучезапястном суставе (оценивавшиеся по шкале Шарпа с диапазоном значений от 0 до 398 баллов); побочные эффекты лечения (оценивавшиеся с помощью общих критериев токсичности, разработанных Национальным институтом рака).

Основные результаты

Анализ проводили исходя из допущения, что все больные получали предписанное лечение. При сравнении площади под кривыми активности заболевания, которую оценивали с помощью критериев Американской коллегии ревматологов, оказалось, что этанерсепт в дозе 25 мг более эффективен, чем в дозе 10 мг (p<0,03). По сравнению с группой метотрексата в группе этанерсепта (в дозе 25 мг) у большего числа больных эрозии суставных поверхностей костей (ЭСПК) не прогрессировали (60 и 72% соотв.; p=0,007). Через 6 мес показатель выраженности ЭСПК увеличился в среднем на 0,30 балла в группе этанерсепта (в дозе 25 мг) и на 0,68 балла в группе метотрексата (p=0,001), а через 12 мес на 0,47 и 1,03 балла соотв. (p=0,002). Через 6 мес увеличение средней оценки по шкале Шарпа было более выраженным в группе метотрекса та, чем в группе этанерсепта (в дозе 25 мг), причем это различие было статистически значимым (1,06 и 0,57 балла соотв.; p=0,001). Частота развития побочных эффектов в группе метотрексата была выше, чем в группах этанерсепта в дозе 10 мг (p=0,04) и 25 мг (p=0,02).

Выводы

На ранних стадиях ревматоидного артрита введение этанерсепта по 25 мг 2 раза в неделю в большей степени замедляет прогрессирование эрозий суставных поверхностей кости, чем прием метотрексата. Независимо от дозы (10 или 25 мг), введение этанерсепта сопровождается меньшим числом побочных эффектов, чем прием метотрексата.

Адрес для корреспонденции: Dr. J.M. Bathon, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Johns Hopkins University, 5501 Hopkins Bayview Circle, Room 5A24, Baltimore, MD 21224, USA. FAX 410-550-2625.

*Информация предоставлена авторами.

Комментарий

Клинические испытания 2 препаратов — антагонистов фактора некроза опухолей (ФНО) — убедительно доказали, что этот фактор играет важную роль в развитии РА. Рекомбинантный белковый препарат этанерсепт представляет собой конкурентный блокатор рецепторов ФНО, а инфликсимаб — моноклональные антитела против самого ФНО [1]. После того как была доказана эффективность этих препаратов, исследователи заинтересовались более узкими вопросами о их месте в терапии РА. Превосходят ли антагонисты ФНО по эффективности традиционные лекарственные средства? На какой стадии заболевания их следует назначать? Приводит ли вызываемое ими замедление повреждения суставов к коренному изменению течения РА? Безопасно ли их применение? Доступны ли они? Применение какого из этих препаратов предпочтительнее?

Эти вопросы были затронуты в достаточно сложных по структуре испытаниях J.M. Bathon et al. и P.E. Lipsky et al. J.M. Bathon et al. сравнивали эффективность этанерсепта и метотрексата (который в настоящее время широко используется в качестве базового противоревматического средства) на ранних стадиях РА (длительность заболевания не более 3 лет). Хотя другие базовые противоревматические препараты были отменены, около 40% больных продолжали лечение кортикостероидными препаратами. В первые 6 мес лечения введение этанерсепта в дозе 25 мг п/к 2 раза в неделю снижало активность РА быстрее, чем прием метотрексата.

Несмотря на то что через 12 мес активность заболевания в обеих группах различалась незначительно, рентгенологические исследования показали, что этанерсепт (вводимый в дозе 25 мг) в большей степени замедляет прогрессирование ЭСПК, чем метотрексат. Применение этанерсепта в более низкой дозе (по 10 мг 2 раза в неделю) реже приводило к статистически значимому улучшению через 12 мес и не замедляло разрушение суставных поверхностей по сравнению с приемом метотрексата. Самым неприятным осложнением введения этанерсепта стало развитие местной реакции.

P.E. Lipsky et al. оценивали эффективность инфликсимаба у больных с длительным течением РА (средняя продолжительность заболевания превышала 10 лет), у которых другие препараты оказались неэффективными. Все больные продолжали получать метотрексат (другие базовые противоревматические средства отменяли). В дополнение к нему назначали инфликсимаб (по различным схемам) и плацебо; клинические исходы оценивали через 54 нед. Независимо от схемы лечения введение инфликсимаба в большей степени снижало активность РА и улучшало функцию суставов, чем монотерапия метотрексатом. Более того, введение инфликсимаба в любой дозе предотвращало дальнейшее разрушение суставов даже у больных с выраженными изменениями в суставах. Терапия инфликсимабом не повышала частоту развития тяжелых инфекционных осложнений; примерно у 10% больных появились антитела к двухцепочечной ДНК.

Результаты исследований J.M. Bathon et al. и P.E. Lipsky et al. показали, что у некоторых больных антагонисты ФНО снижают активность РА. Более того, эти препараты замедляют образование ЭСПК (и, возможно, способствуют их обратному развитию) на поздних стадиях заболевания. Отсутствие подобного эффекта у больных с ранними стадиями РА, по-видимому, обусловлено одновременным приемом кортикостероидных препаратов, повлиявшим на исходы лечения [2]. Снижение активности РА на 50% было отмечено только у половины больных, получавших этанерсепт на ранних стадиях РА, и у 27% больных, получавших инфликсимаб на поздних стадиях болезни. Клинические рекомендации, позволяющие отобрать больных, у которых лечение будет наиболее эффективным, пока не разработаны. Кроме того, короткий период наблюдения не позволил оценить отдаленные клинические исходы, в том числе побочные эффекты лечения. Появление антител к двухцепочечной ДНК не имеет большого клинического значения в ранние сроки после лечения [3], но может повлиять на отдаленные исходы. Для оценки этого влияния необходимо провести более продолжительные исследования. Хотя подкожные инъекции этанерсепта больные способны выполнять самостоятельно, с медицинской и юридической точки зрения настораживает большая частота местных реакций. Тем не менее это осложнение редко становилось причиной отказа от лечения. Инфликсимаб вводят реже, чем этанерсепт, но эта процедура требует участия медицинских работников.

Учитывая полученные данные, ревматологи вряд ли станут назначать инфликсимаб или этанерсепт на ранних стадиях РА, а будут использовать их в качестве резервных препаратов для тех случаев, когда традиционное лечение неэффективно.

A. Michael Denman, MD

Middlesex, England, UK

Литература

1. Maini R.N., Taylor P.C. Annu Rev Med 2000;51:207—29.

2. Hickling P., Jacoby R.K., Kirwan J.R., and the Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. Br J Rheumatol 1998;37:930—6.

3. Charles P.J., Smeenk R.J., De Jong J., Feldmann M., Maini R.N. Arthritis Rheum 2000;43:2383—90.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"