А.Х. Малик и У.М. Ли
Хроническое носительство вируса гепатита В: подходы к лечению в новом тысячелетии

Translated, with permission of ACP—ASIM, from: Malik A.H. and Lee W.M. Chronic hepatitis B virus infection: treatment strategies for the next millennium. Ann Intern Med 2000;132:723—31.

Хроническое носительство вируса гепатита В (ВГВ) — основная причина развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы во всем мире. Его распространенность в наиболее неблагополучных регионах (Африка, Китай и юг Азии) составляет примерно 10%. В Северной Америке и Европе хроническая ВГВ-инфекция выявляется реже, однако установлено, что этим вирусом инфицированы примерно 1,25 млн жителей США. В течение последнего десятилетия были разработаны новые, поистине революционные подходы к лечению данного заболевания. Сначала для этой цели стали применять интерферон-a, затем и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, из которых наиболее изучен ламивудин. Интерферон можно назначать далеко не всем больным. Показания к применению ламивудина гораздо шире; этот препарат существенно снижал уровень ДНК ВГВ в крови практически у всех принимавших его больных, в 17—33% случаев переставал выявляться е-антиген гепатита В, в 53—56% случаев положительная динамика наблюдалась при гистологическом исследовании биоптатов печени. Однако длительное применение ламивудина приводит к появлению резистентного к этому препарату штамма ВГВ, для которого характерно наличие парных нуклеотидных замен в локусе YMDD ДНК-полимеразы. В настоящее время проводятся испытания новых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и других видов иммуномодулирующий терапии. Возможно, сочетанное применение препаратов различных классов позволит повысить эффективность лечения и замедлить развитие резистентности ВГВ.

В США от 5 до 10% случаев цирроза и других хронических заболеваний печени обусловлены хроническим носительством вируса гепатита В (ВГВ) [1, 2]. Предполагается, что к 2000 г. число таких инфицированных во всем мире должно достичь 400 миллионов [3]. Молниеносная форма ВГВ-инфекции — одна из основных причин развития острой печеночной недостаточности, ежегодно от этого умирают от 100 до 200 жителей США. Распространенность ВГВ в разных регионах мира существенно различается. Наиболее неблагополучными в этом отношении считаются юг Азии, Африка и Китай, где примерно 10% жителей являются хроническими носителями ВГВ. В Северной Америке, Западной Европе и Австралии распространенность этой инфекции низка [4]. Уровень заболеваемости и смертности среди лиц, инфицированных ВГВ, существенно повышается, когда на фоне воспалительного процесса в печени начинается развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

Эффективные вакцины против ВГВ появились в 1981 г. Сначала вакцинацию проводили лишь в группах наиболее высокого риска инфицирования (наркоманы; лица, обращающиеся в клиники по лечению заболеваний, передающихся половым путем; заключенные; гомосексуалисты; больные, находящиеся на гемодиализе; медицинские работники), однако такой подход не оправдал себя. После перехода к более широкой вакцинации стало наблюдаться существенное снижение распространенности ВГВ-инфекции, частоты выявления носительства ВГВ и развития гепатоцеллюлярной карциномы [5]. В 1991 г. в США было принято решение об обязательной вакцинации всех детей [6].

Изучение молекулярной биологии ВГВ сопровождалось значительными достижениями в лечении ВГВ-инфекции. В данном обзоре особое внимание уделено различным видам современной специфической и неспецифической терапии хронической ВГВ-инфекции (табл. 1); для лучшего понимания механизма действия нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) подробно обсуждается процесс репликации ВГВ.

Вирусологические характеристики

ВГВ принадлежит к семейству ДНК-вирусов, называемых гепаднавирусами. ДНК ВГВ имеет неполную двухцепочечную циркулярную структуру (состоящую примерно из 3200 основных пар нуклеотидов) и четыре перекрывающие друг друга рамки считывания (S кодирует поверхностный ген ВГВ, С — ядерный ген, X — х-ген, P — ДНК-полимеразу). Рамка считывания, ответственная за кодирование ДНК-полимеразы, самая большая и состоит примерно из 2500 нуклеотидных пар; обычно она действует как ДНК-полимераза, но при образовании промежуточных РНК может обеспечивать обратную транскрипцию (рис. 1).

При попадании ВГВ в гепатоцит его геном движется в сторону клеточного ядра и трансформируется в ковалентно замкнутую циркулярную ДНК. Затем происходит ее транскрипция и образуется промежуточная РНК, которая может выходить в цитоплазму, где полимераза вируса обеспечивает процесс обратной транскрипции и трансформации этой РНК в новую циркулярную ДНК. Новые ингибиторы обратной транскриптазы, применяемые для лечения хронической ВГВ-инфекции, воздействуют именно на вирусную полимеразу (рис. 2).

Основные критерии эффективности лечения

Лечение больных с хронической ВГВ-инфекцией должно быть направлено на предотвращение прогрессирования поражения печени (за счет подавления репликации ВГВ или полного излечения инфекции). Стойкое отсутствие маркеров активной репликации ВГВ — е-антигена гепатита В (HBeAg) и ДНК ВГВ — приводит к ремиссии, подтверждаемой биохимически, клинически и гистологически. Обычно сероконверсия (выявление вместо HBeAg антител к HBeAg) связана с исчезновением ДНК ВГВ в сыворотке крови и наступлением ремиссии [7]. Однако из-за мутации генома ВГВ в участке preC (см. рис. 1) у части больных и после появления антител к HBeAg активный процесс в печени не прекращается, а применение методов, основанных на неполимеразной цепной реакции, позволяет выявить наличие в сыворотке крови ДНК ВГВ (свидетельствующее о продолжающейся репликации ВГВ) [8].

Поражение печени, приводящее к развитию цирроза, происходит при активной репликации ВГВ, но оно минимально в тех случаях, когда на фоне выявления HBeAg уровень ДНК ВГВ не удается определить. Поэтому лечение особенно показано больным с активной репликацией ВГВ. Хотя у многих таких больных признаки воспалительного процесса в печени могут быть минимальными, наличие стойкой вирусемии позволяет прогнозировать поражение печени (если не в ближайшее время, то несколько позже).

Рис. 1. Геном вируса гепатита В.

Геном ВГВ имеет неполную двухцепочечную циркулярную структуру. Продукция вирусных белков кодируется четырьмя перекрывающими друг друга рамками считывания (S — поверхностный ген, C — ядерный ген, P — ген полимеразы, X — х-ген). Кроме того, указано расположение трех особых пептидных участков генома (preC, preS1 и preS2). Размер каждого сегмента (т.е. количество составляющих его аминокислот — aa) указан в скобках. Приводится по [3].

Рис. 2. Механизм репликации вируса гепатита В (ВГВ) и место действия различных лекарственных препаратов.

После попадания ВГВ в гепатоцит (с помощью эндоцитоза) геном ВГВ перемещается к ядру клетки и трансформируется в ковалентно замкнутую циркулярную ДНК (кзцДНК). После ее транскрипции образуется промежуточная РНК. Интерферон- a может подавлять перемещение прегеномной РНК, а нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в частности, ламивудин) предотвращают обусловленный действием полимеразы процесс обратной транскрипции прегеномной РНК и ее трансформации в ДНК ВГВ. Последующее связывание неполной двухцепочечной ДНК с белками, образующими оболочку вируса, приводит к формированию зрелых частиц ВГВ, которые начинают высвобождаться из гепатоцита и способны поражать другие клетки. Приводится с разрешения Glaxo-Wellcome Pharmaceuticals.

Показаниями к проведению терапии следует считать наличие маркеров активной репликации ВГВ (выявление HBeAg и ДНК ВГВ в течение предшествующих 6 мес), стойкое повышение активности аминотрансфераз и обнаружение признаков хронической ВГВ-инфекции при гистологическом исследовании биоптатов печени [9]. Предварительное выполнение биопсии не обязательно, но весьма желательно, поскольку позволяет исключить иные причины поражения печени и оценить его тяжесть. Во время наблюдения за такими больными следует ежемесячно определять в сыворотке крови уровень ДНК ВГВ, HBeAg, титр антител к HBeAg и активность аланинаминотрансферазы (АЛТ)

Интерферон-a

В 1992 г. Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрила применение интерферона-a2b при лечении хронической ВГВ-инфекции. До недавнего времени он оставался единственным препаратом, официально признанным в качестве способа лечения данного заболевания. В настоящее время рекомендуется подкожное введение интерферона в дозе 5 млн МЕ (1 раз в сутки) или 10 млн МЕ (3 раза в неделю) в течение 16 нед. Ответная реакция на терапию интерфероном может быть либо стойкой, либо преходящей. В первом случае уровень ДНК ВГВ, измеряемый с помощью обычных методов гибридизации, существенно снижается или даже перестает определяться. У ²/₃ больных со стойкой ответной реакцией отмечается временное повышение активности аминотрансфераз. Кроме того, при серологическом исследовании перестает выявляться HBeAg, но начинают обнаруживаться антитела к HBeAg (рис. 3) [10]. Предполагается, что временное повышение активности аминотранс фераз обусловлено усилением иммунных механизмов уничтожения инфицированных гепатоцитов. Обычно такое повышение наблюдается во время курса лечения, однако оно может происходить и после его завершения. Для преходящей ответной реакции на терапию интерфероном характерно временное снижение активности аминотрасфераз и ДНК ВГВ; при этом постоянно выявляется HBeAg (см. рис. 3) [10].

Считается, что механизм действия интерферона включает в себя как противовирусные, так и иммуномодулирующие эффекты [11—15]. Препараты интерферона весьма эффективны при хронической ВГВ-инфекции, особенно при тщательном отборе больных [16—20]. В одном из небольших испытаний [17] было показано, что после 16 нед такой терапии HBeAg перестает выявлять примерно у ¹/₃ больных. В ходе более крупного исследования [20] эффективность 16-недельного курса терапии интерфероном (в дозе 5 млн ед/сут) сравнивалась с эффективностью более сложной, комбинированной схемы, когда перед применением интерферона назначали 6-недельный вводный курс преднизона [21, 22]. Показано, что HBeAg и ДНК ВГВ переставали выявляться в крови у 37% больных в группе монотерапии интерфероном, у 36% больных в группе комбинированной терапии и у 7% больных в контрольной группе (р<0,001). Исчезновение поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) было отмечено соответственно у 12, 11 и 0% больных (р=0,024). В обеих группах, где больные получали интерферон (в виде монотерапии или комбинированной терапии), нормализация активности аминотрансфераз и улучшение гистологической картины (совпадавшее с исчезновением из крови HBeAg и ДНК ВГВ) наблюдались чаще, чем в контрольной группе. Мета-анализ данных дополнительных 7 исследований подтвердил неэффективность применения вводного курса преднизона [23].

При мета-анализе 16 рандомизированных контролируемых испытаний [19] было показано, что HBeAg переставал выявляться в крови у 33% больных, получавших интерферон, и только у 12% больных в контрольной группе; при этом ДНК ВГВ переставал выявляться соответственно у 37 и 17% больных (р<0,001 в обоих случаях). Число больных, которых нужно лечить интерфероном для исчезновения HBeAg и ДНК ВГВ у 1 больного, составило 5 (ЧБНЛ=5). Наблюдавшаяся частота исчезновения HBeAg оказалась на 6% выше ожидаемой (для этого показателя ЧБНЛ=18).

Лишь длительное наблюдение за больными позволяет оценить повышение выживаемости или снижение частоты развития цирроза печени; таких исследований было проведено немного. Так, в ходе одного из них [24] терапию интерфероном получили 103 больных; при этом уровень 5-летней выживаемости без развития осложнений составил 95% среди больных, у которых HBeAg перестал определяться в крови, и менее 50% среди больных, у которых этого не произошло.

Рис. 3. Разновидности ответных реакций на терапию интерфероном при хронической ВГВ-инфекции.

А — стойкая ответная реакция. "Всплеск" активности аланинаминотрансферазы (АЛТ; непрерывная линия) по времени связан с исчезновением е-антигена гепатита В (HBeAg). Б — преходящая ответная реакция. Активность АЛТ и уровень ДНК ВГВ (пунктирная линия) сначала снижаются, а затем снова начинают повышаться и после завершения курса терапии возвращаются к исходным значениям; при этом результаты определения HBeAg все время положительны (+). Приводится с разрешения автора по [10].

Применение интерферона может сопровождаться развитием тяжелых побочных эффектов: появляются симптомы, напоминающие грипп, лихорадка, миалгия, выявляется умеренное подавление функции костного мозга, у 2—5% больных нарушается функция щитовидной железы, у 15% больных возникают психические расстройства (например, депрессия) [25]. Из-за развития тромбоцитопении, гранулоци топении, тяжелых эмоциональных расстройств и чрезмерной утомляемости порой приходится уменьшать дозу препарата или вообще отменять лечение. С особой осторожностью интерферон следует применять у больных с циррозом печени, поскольку во время лечения не исключены обострение гепатита и развитие декомпенсации. Таким больным целесообразно назначать очень низкие дозы интерферона [26].

Применение интерферона эффективно далеко не во всех случаях. Даже при тщательном отборе больных стойкая ответная реакция наблюдается лишь у 30—40% из них. Прогностическими критериями эффективности лечения можно считать низкий исходный уровень ДНК ВГВ (<200 пг/мл), высокую активность аминотрансфераз в сыворотке крови (>100 ед./л) и выявление признаков активного некротизирующего воспаления при гистологическом исследовании биоптатов печени [17, 18, 27]. Иногда к таким благоприятным факторам относят также отсутствие признаков снижения иммунитета, женский пол, наличие в анамнезе острой желтушной формы гепатита, небольшую продолжительность воспалительного процесса в печени, наличие природного ("дикого") типа ВГВ с положительной реакцией на HBeAg и любой путь инфицирования, кроме перинатального. У больных, не отвечающих всем этим критериям, частота возникновения ответной реакции на терапию интерфероном не достигает даже 5% [28].

Больным, у которых такая терапия оказалась неэффективной или которым она изначально противопоказана, необходимы другие методы лечения. Это же относится к больным со сниженным иммунитетом, с нормальной активностью аминотрансфераз (на фоне репликации ВГВ), с декомпенсированным циррозом [29] и к тем, кто был инфициро ван мутантным ВГВ (с мутациями в участке preC) и имеет исходную отрицательную реакцию на HBeAg.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Первые испытания различных НИОТ начались еще 20 лет назад (табл. 2). Однако препараты первого поколения лишь незначительно подавляли репликацию ВГВ, их применение сопровождалось развитием тяжелых побочных эффектов. Затем было показано, что способностью существенно подавлять уровень РНК ВГВ обладает фиалуридин (фторйодарабинофуранозилурацилнуклеозид) [30, 31]; но у больных, принимавших его более 2 мес, развились тяжелые поражения многих органов и систем организма. Было установлено, что применявшийся препарат нарушал функцию митохондрий [32]. Этот трагический опыт заставил в дальнейшем более тщательно оценивать влияние новых препаратов из группы НИОТ на функцию митохондрий еще на этапе доклинических исследований.

Ламивудин

Ламивудин (Epivir-HBV, Glaxo Wellcome, Research Triangle Park, NC, USA) — первый препарат из группы НИОТ, который был одобрен Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (декабрь 1998 г.) для лечения хронической ВГВ-инфек ции [33]; это единственный из всех препаратов данной группы, прошедший длительные клинические испытания. Ламивудин конкурентно подавляет активность обратной транскриптазы ВГВ и препятствует процессу трансформации прегеномной РНК в новую ДНК (см. рис. 2). У большинства больных прием ламивудина приводит к существенному (примерно на 3—4 log) снижению репликации ВГВ [36]. После приема внутрь препарат быстро всасывается, а выводится практически в неизмененном виде с мочой [37]. Поэтому при выраженном нарушении функции почек ламивудин следует назначать в более низких дозах.

В ходе предварительных испытаний [38, 39] применение оптимальной дозы ламивудина (100 мг/сут) в течение 12 или 24 нед редко сопровождалось развитием побочных эффектов. Содержание ДНК ВГВ в крови снижалось до неопределяемого уровня у 93—100% больных. После прекращения терапии в большинстве случаев уровень ДНК ВГВ снова повышался.

Затем были проведены 3 крупномасштабных плацебо-контролируемых испытания, в ходе которых прием ламивудина (по 100 мг/сут) продолжался в течение 1 года. В этих испытаниях участвовали около 700 больных; некоторые из них ранее вообще не получали лечения [40, 41], другим ламивудин назначали после предшествующей терапии интерфероном, которая оказалась неэффективной [42]. Основным критерием эффективности в этих испытаниях было улучшение гистологической картины при исследовании биоптатов печени (снижение более чем на 2 балла индекса гистологической активности, при определении которого учитывались наличие и выраженность перипортального и ступенчатого некроза, внутридольковой дегенерации и очагового некроза, портального воспаления, фиброза или цирроза [34]).

Улучшение гистологической картины наблюдалось у 52—56% больных в группе ламивудина и у 23—25% больных в группе плацебо (р<0,001 для всех исследований; ЧБНЛ=3 для ранее нелеченных больных, ЧБНЛ=4 для больных, у которых отсутствовала ответная реакция на предшествующую терапию интерфероном). В группе ламивудина медиана снижения индекса гистологической активности составила 3—4 балла, а в группе плацебо этот показатель практически не изменился. Прогрессирование фиброза печени замедлялось у всех получавших ламивудин, этот эффект не зависел от выраженности серологических ответных реакций. Через 52 нед HBeAg не выявлялся в крови у 17—33% больных в группе ламивудина и у 11—13% больных в группе плацебо (р<0,005; для ранее нелеченных больных ЧБНЛ составило от 5 до 9, а для больных, у которых отсутствовала ответная реакция на предшествующую терапию интерфероном, — 20). Стойкая нормализация активности АЛТ отмечалась у 41—72% больных в группе ламивудина и у 7—24% больных в группе плацебо (р<0,001 для всех исследований). Активность АЛТ начинала изменяться уже через 2 нед после начала лечения, но максимальная ответная реакция наблюдалась через 6 мес.

При приеме ламивудина ответная реакция на лечение развивается гораздо быстрее, чем при введении интерферона: медиана снижения уровня ДНК ВГВ в крови через 2 нед составила 97%, через 1 год — 98%. Это снижение было стойким на протяжении всего периода приема ламивудина. В многоцентровом испытании, проведенном в США и включавшем больных, которые ранее не получали никакого лечения [41], после окончания приема ламивудина наблюдалось ступенчатое повышение уровня ДНК ВГВ, однако он все равно был ниже исходных значений. Если лечение продолжалось от 3 до 6 мес, то после его окончания этот показатель возвращался к исходному уровню достаточно быстро (в течение 2 мес); если продолжительность лечения составляла 12 мес, этот обратный процесс протекал гораздо медленнее (через 4 мес после окончания лечения медиана уровня ДНК ВГВ оставалась примерно на 55% ниже исходных значений).

Особенно впечатляют результаты многоцентрового испытания, проведенного в Азии, поскольку в него были включены больные, у которых предшествующая терапия интерфероном оказалась неэффективной [44]. В этом испытании прием ламивудина продолжался более 1 года и сопровождался постоянным уменьшением выраженности некротизирующего воспаления в печени [45]. В течение второго года лечения частота выявления сероконверсии (исчезновения HBeAg и появления антител к HBeAg) увеличилась с 17 до 27% [46]. Однако через 2 года частота выявления ДНК ВГВ в крови больных, принимавших ламивудин, возросла до 48%, что свидетельствует о появлении штаммов ВГВ, резистентных к этому препарату.

В группе ламивудина среди больных, у которых через 52 нед наблюдалась сероконверсия (или исчезновение HBeAg), эта реакция была стойкой еще в течение 16—24 нед после окончания лечения в 70—90% случаев (в зависимости от ее продолжительности) [41, 47]. Поэтому у больных с хронической ВГВ-инфекцией на фоне сохраненного иммунитета представляется целесообразным продолжать лечение ламивудином до тех пор, пока не будет подтверждено наступление сероконверсии; скорее всего, такое лечение вряд ли будет пожизненным.

В ходе испытаний интерферона было показано, что его применение неэффективно у больных, которые были инфицированы штаммами ВГВ с мутациями генома в участке preC [48, 49], однако прием ламивудина подавлял репликацию ВГВ у таких больных [50]. В этих случаях ответные реакции на лечение были такими же, как и у больных с положительной реакцией на HBeAg. В отличие от интерферона ламивудин подавлял репликацию ВГВ одинаково эффективно вне зависимости от исходных показателей. Однако, как и при использовании интерферона, была отмечена выраженная корреляция между высокой исходной активностью АЛТ и наступлением сероконверсии [51].

В дозах, которые применялись для лечения хронической ВГВ-инфекции, прием ламивудина вполне безопасен [52]. В ходе лечения не было отмечено токсического влияния на митохондрии или каких-либо иных проявлений токсичности этого препарата. После прекращения терапии ламивудином активность АЛТ может повыситься в 2—3 раза (такое повышение наблюдалось у 21% больных в группе ламивудина и у 11% больных в контрольной группе). Ни желтухи, ни других признаков печеночной декомпенсации не было отмечено; однако в течение нескольких месяцев после окончания приема ламивудина за такими больными следует тщательно наблюдать. Возобновление терапии обычно приводит к исчезновению "всплеска" активности АЛТ. Прием ламивудина вполне безопасен при наличии печеночной недостаточности.

Ламивудин: мутации YMDD

Все обратные транскриптазы имеют высоко устойчивый к различным воздействиям домен (YMDD), крайне важный для активации полимеразы ВГВ. У больных, получающих длительную терапию ламивудином, отмечено развитие резистентности ВГВ, обусловленной возникновением мутаций именно в локусе YMDD [53—57]. К настоящему времени чаще всего выявляется замена метионина валином или изолейцином в аминокислотном остатке 552 [53]. Кроме того, описано возникновение такой мутации, как замена лейцина метионином в положении 528 [54], еще реже встречаются замены лейцина фенилаланином в положении 501 и метионина лейцином в положении 515; однако клиническая значимость этих редких мутаций менее ясна [55, 56].

В ходе испытания ламивудина, проведенного в Азии и относящегося к испытаниям III фазы [40], появление мутаций в локусе YMDD гена полимеразы ВГВ отмечалось только через 6 мес после начала лечения, по мере дальнейшего увеличения длительности приема этого препарата частота выявления подобных мутаций постоянно нарастала. В четырех международных многоцентровых испытаниях ламивудина число больных, у которых после 1 года лечения была обнаружена мутация YMDD, составило от 16 до 32%. В этих случаях сохранялось частичное подавление продукции ДНК ВГВ, а степень снижения уровня АЛТ и улучшения гистологической картины нередко была такой же, как у больных без резистентности к лечению (что свидетельствует о целесообразности продолжения терапии на фоне появления мутаций YMDD). Кроме того, у 99% больных с положительной реакцией на HBeAg, увеличением активности АЛТ (превышающей верхний предел нормы более чем в 1,3 раза) и повышением уровня ДНК ВГВ (>20 пг/мл при использовании методов гибридизации) появляются аналогичные мутации ВГВ в локусе YVDD или YIDD [56]. У мутантных штаммов ВГВ, резистентных к ламивудину, способность к репликации гораздо ниже, чем у природных ("диких") штаммов ВГВ [58]; после отмены лечения последние быстро вытесняют мутантные штаммы [59]. Поэтому прекращение приема ламивудина чревато обострением гепатита В.

Схема развития резистентности ВГВ к ламивудину может выглядеть следующим образом. Способность ламивудина ингибировать активность обратной транскриптазы ВГВ коррелирует с длиной аминокислотной боковой цепи в положении 552. Связывание препарата с обратной транскриптазой происходит в углублении на поверхности этого фермента, которое отчасти образовано аминокислотным остатком 552. Замена метионина изолейцином, а затем валином приводит к постепенному укорочению боковой цепи. По мере ее укорочения увеличивается размер углубления на поверхности обратной транскриптазы, связывание ламивудина с этим участком фермента затрудняется, в результате чего ВГВ становится резистентным к действию данного препарата [53].

Лобукавир

Лобукавир (нуклеозидный аналог гуанозина) обладает широким спектром противовирусной активности. В ходе многоцентрового испытания II фазы [60] у больных (n=81), принимавших этот препарат по 200—800 мг/сут в течение 12 нед, медиана снижения уровня ДНК ВГВ в крови составила 3,5 log, в то время как в группе плацебо данный показатель был равен 0,5 log (р<0,001); при этом содержание ДНК ВГВ снизилось до неопределяемого уровня у 68 и 9% больных соответственно. Частота исчезновения HBeAg из крови находилась в обратной зависимости от принимаемой дозы лобукавира и составила 23% при дозе 200 мг/сут, 9% при дозе 400 мг/сут, 5% при дозе 800 мг/сут. Было показано [61], что длительное применение этого препарата вполне эффективно и безопасно. При его приеме отмечались такие побочные эффекты, как слабая анорексия, головокружение и боль в животе. Хотя предварительные результаты применения лобукавира были многообещающими, недавно фирма-производитель (Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA) прекратила его испытания, поскольку в ходе экспериментов на мышах и крысах возникло опасение, что при длительном использовании этот препарат может повышать частоту развития опухолей. Будущее лобукавира пока представляется неясным.

Фамцикловир

Фамцикловир — это хорошо всасывающаяся форма пенцикловира (нецикличного производного гуанина), тоже способного ингибировать активность полимеразы ДНК ВГВ [62—64]. В ходе предварительного испытания [64] было показано, что прием фамцикловира (по 500 мг 3 раза в сутки) снижал уровень ДНК ВГВ во всех случаях, при этом сероконверсия наблюдалась лишь у незначительной части больных. Фамцикловир подавляет репликацию ВГВ более медленно и в меньшей степени, чем ламивудин; именно этим и обусловлено более редкое выявление сероконверсии [65]. Возникновение резистентности к фамцикловиру связано с появлением мутаций в аминокислотном остатке 528 (домен В) полимеразы ДНК ВГВ. Поэтому применение этого препарата неэффективно в случаях развития резистентности ВГВ к ламивудину [66]. Из-за всех вышеуказанных особенностей фамцикловир представляется менее привлекательным, чем другие препараты из группы НИОТ.

Адефовир

Адефовир (нуклеотидный аналог аденина) обладает широким спектром противовирусной активности [67] и назначается в виде пропрепарата (адефовир дипивоксил; неактивная форма, превращающаяся в активную в процессе метаболизма в организме больного). Результаты клинических испытаний [68—71] указывают на то, что монотерапия адефовиром может стать методом выбора при лечении больных с хронической ВГВ-инфекцией. В ходе двух испытаний II фазы [72] 12-недельный прием адефовира (по 30 мг/сут или более) сопровождался существенным (на 4 log) снижением уровня ДНК ВГВ (р<0,001 при сравнении с контрольной группой). Исчезновение HBeAg или сероконверсия (исчезновение HBeAg и появление антител к HBeAg) наблюдались у 20—27% больных в группе адефовира, но вообще не были выявлены в контрольной группе. Если в процессе лечения сероконверсия не возникала, то после его окончания уровень ДНК ВГВ возвращался к исходным значениям. Адефовир хорошо переносился больными, однако наблюдавшееся ухудшение функции почек указывает на необходимость изучения эффективности более низких доз этого препарата и более тщательной оценки безопасности его применения [73].

В настоящее время сообщений о случаях развития резистентности к адефовиру пока нет. В экспериментах in vitro штаммы ВГВ, резистентные к ламивудину, оказались чувствительны к адефовиру [74, 75], хотя для подавления основной мутации генома ВГВ (замена метионина валином в положении 552) необходимо применять более высокие дозы этого препарата. Сообщается, что мутантные штаммы ВГВ, резистентные к фамцикловиру, также чувствительны к адефовиру [76]. В одном из недавних клинических исследований [77] была подтверждена эффективность применения адефовира in vivo.

Иммуномодуляторы

Поражение печени при хронической ВГВ-инфекции обусловлено развитием иммунных ответных реакций в организме инфицированного. Иммунная атака на ВГВ опосредуется механизмами клеточного иммунитета [78]. После распознавания вирусных детерминант на поверхности гепатоцитов эти пораженные клетки уничтожаются, в итоге репликация ВГВ прерывается. Когда иммунные механизмы обеспечивают достаточно эффективное связывание вирусных антигенов и их распознавание Т-лимфоцитами, происходит успешное очищение организма от ВГВ; в противном случае носительство становится хроническим.

Выше были перечислены различные виды иммуномоду лирующей терапии, которые используются при лечении хронической ВГВ-инфекции (табл. 1). Применение неспецифических иммуномодуляторов в целом оказалось неэффективным. Хотя в ряде испытаний [79—81] было показано, что терапия тимозином в течение 6—12 мес способствует снижению уровня ДНК ВГВ и HBeAg, результаты других исследований [82—84] не подтверждают этого. Кроме того, после применения тимозина также возникают мутации ВГВ [85]. В последние годы началась разработка способов специфической иммунотерапии при хронической ВГВ-инфек ции; предварительные результаты исследований весьма обнадеживают [86—92]. Однако окончательные выводы можно будет сделать только после проведения крупномасштабных рандомизированных клинических испытаний.

Комбинированная терапия

Любые препараты, применяемые при лечении ВГВ-инфекции, не лишены определенных недостатков. Некоторым больным можно назначать интерферон, поскольку его введение позволяет достичь желаемой цели (стойкая сероконверсия) хотя бы в период лечения. Применение ламивудина в течение 1 года способствует достижению сероконверсии примерно у ¹/₃ больных, но может сопровождаться развитием резистентности. В большинстве случаев монотерапия препаратами из группы НИОТ не позволяет добиться полного излечения ВГВ-инфекции. Опыт лечения ВИЧ-инфи цированных показал, что наиболее выраженные ответные реакции наблюдаются при использовании комбинированной терапии. Возможно, и при лечении хронической ВГВ-инфекции в дальнейшем будет применяться подобная комбинированная схема терапии, включающая в себя один или несколько противовирусных препаратов (для снижения содержания ВГВ в крови), иммуномодуляторы (для уничтожения ВГВ, остающихся внутри гепатоцитов), а также лечебную иммунизацию (для прекращения носительства ВГВ).

Комбинированная терапия, применяемая в настоящее время, неэффективна. Международное испытание ламивудина и интерферона, проведенное в медицинских центрах США, Канады и Европы [42], не выявило положительного эффекта такой комбинированной терапии у больных, которые ранее не реагировали на монотерапию интерфероном. В ходе другого испытания [93] сочетанное применение ламивудина и интерферона у больных, которые ранее не получали никакого лечения, незначительно улучшало ответные серологические реакции. Не совсем утешительные результаты этих двух испытаний вовсе не исключают того, что другие подходы могут оказаться эффективными. В настоящее время изучается целесообразность использования нескольких новых схем комбинированной терапии, в частности сочетанного применения двух препаратов из группы НИОТ; одного иммуномодулятора и одного препарата из группы НИОТ; одного иммуномодулятора и двух препаратов из группы НИОТ [94—97].

Проведение противовирусной терапии при хронической ВГВ-инфекции требует немалых затрат. В 1999 г. оптовая цена интерферона, необходимого для 16-недельного курса лечения 1 больного, составляла в среднем около 5600 долларов США, а ламивудина, необходимого для лечения 1 больного в течение года (по 100 мг/сут), — 1600 долларов США [98, 99]. Однако было показано [100], что эффективность этих затрат гораздо выше, чем эффективность затрат на проведение симптоматического лечения.

Заключение

За последнее время подходы к лечению хронической ВГВ-инфекции начали быстро меняться. Интерферон отчасти был вытеснен более активными и более удобными для применения препаратами из группы НИОТ (рис. 4), хотя его по-прежнему можно назначать тем больным, у которых высока вероятность развития ответной реакции на введение интерферона, т.е. сохранен иммунитет, нет цирроза печени, повышена активность аминотрансфераз, выявляется природный ("дикий") штамм ВГВ с положительной реакцией на HBeAg , а путь инфицирования был любым, кроме перинатального. Терапия интерфероном непродолжительна и не исключает последующего применения ламивудина в тех случаях, когда сероконверсия не произошла. Кроме того, у больных, которым вводят интерферон, практически не возникают мутации YMDD. Прием ламивудина (по 100 мг 1 раз в сутки) вполне безопасен и эффективен у большинства больных с хронической ВГВ-инфекцией; при этом отмечаются подавление репликации ВГВ, улучшение результатов гистологического исследования биоптатов печени, у части больных наступает сероконверсия (исчезновение HBeAg и появление антител к HBeAg). В отличие от интерферона ламивудин можно назначать всем ВГВ-инфицированным, у которых выявляется активная репликация ВГВ, хотя сероконверсия чаще наступает при наиболее высокой исходной активности АЛТ. В настоящее время проводятся испытания и других препаратов из группы НИОТ. Основным недостатком монотерапии этими препаратам можно считать появление резистентных к ним штаммов ВГВ. Возможно, сочетанное применение нескольких препаратов из группы НИОТ или препаратов различных классов позволит повысить эффективность лечения и замедлить развитие резистентности.

Рис. 4. Алгоритм лечения больных с хронической ВГВ-инфекцией.

HBsAg — поверхностный антиген гепатита В; HBeAg — е-антиген гепатита В; ВГВ — вирус гепатита В; АЛТ — аланинаминотрансфераза.

Литература

1. Hoofnagle J.H. Chronic hepatitis B [Editorial]. N Engl J Med 1990;323:337—9.

2. Moyer L.A., Mast E.E. Hepatitis B: virology, epidemiology, disease, and prevention, and an overview of viral hepatitis. Am J Prev Med 1994;10(Suppl):45—55.

3. Lee W.M. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733—45.

4. Kane M. Global programme for control of hepatitis B infection. Vaccine 1995;13(Suppl 1):47—9.

5. Chen H.L., Chang M.H., Ni Y.H., Hsu H.Y., Lee P.I., Lee C.Y., et al. Seroepi-demiology of hepatitis B virus infection in children: ten years of mass vaccination in Taiwan. JAMA 1996;276:906—8.

6. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through childhood vaccination. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1991;40:1—25.

7. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B., Jones E.A., Waggoner J.G., Bales Z.B. Seroconversion from hepatitis B e antigen to antibody in chronic type B hepatitis. Ann Intern Med 1981;94:744—8.

8. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S., Karayiannis P., McGarvey M.J., Makris A., et al. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection. Lancet 1989;2:588—91.

9. Hoofnagle J.H., di Bisceglie A.M. The treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med 1997;336:347—56.

10. Fried M.W. Therapy of chronic viral hepatitis. Med Clin North Am 1996;80: 957—72.

11. Peters M. Mechanism of action of interferons. Semin Liver Dis 1989;9:235—9.

12. Tompkins W.A. Immunomodulation and therapeutic effects of the oral use of interferon-alpha: mechanism of action. J Interferon Cytokine Res 1999;19:817—28.

13. Kuhen K.L., Vessey J.W., Samuel C.E. Mechanism of interferon action: identification of essential positions within the novel 15-base-pair KCS element required for transcriptional activation of the RNA-dependent protein kinase pkr gene. J Virol 1998;72:9934—9.

14. Kuhen K.L., Samuel C.E. Mechanism of interferon action: functional characterization of positive and negative regulatory domains that modulate transcriptional activation of the human RNA-dependent protein kinase Pkr promoter. Virology 1999;254:182—95.

15. Taylor J.L., Grossberg S.E. The effects of interferon-alpha on the production and action of other cytokines. Semin Oncol 1998;25(Suppl 1):23—9.

16. Dooley J.S., Davis G.L., Peters M., Waggoner J.G., Goodman Z., Hoofnagle J.H. Pilot study of recombinant human alpha-interferon for chronic type B hepatitis. Gastroenterology 1986;90:150—7.

17. Hoofnagle J.H., Peters M., Mullen K.D., Jones D.B., Rustgi V., Di Bisceglie A., et al. Randomized, controlled trial of recombinant human a-interferon in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 1988;95:1318—25.

18. Perrillo R.P., Schiff E.R., Davis G.L., Bodenheimer H.C. Jr., Lindsay K., Payne J., et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1990;323:295—301.

19. Di Bisceglie A.M., Fong T.L., Fried M.W., Swain M.G., Baker B., Korenman J., et al. A randomized, controlled trial of recombinant alpha-interferon therapy for chronic hepatitis B. Am J Gastroenterol 1993;88:1887—92.

20. Wong D.K., Cheung A.M., O'Rourke K., Naylor C.D., Detsky A.S., Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med 1993;119:312—23.

21. Perrillo R.P. The use of corticosteroids in conjunction with antiviral therapy in chronic hepatitis B with ongoing viral replication. J Hepatol 1986;3(Suppl 2):S57—S64.

22. Perrillo R.P., Regenstein F.G., Peters M.G., DeSchryver-Kecskemeti K., Bodicky C.J., Campbell C.R., et al. Prednisone withdrawal followed by recombinant alpha interferon in the treatment of chronic type B hepatitis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1988;109:95—100.

23. Cohard M., Poynard T., Mathurin P., Zarski J.P. Prednisone-interferon combination in the treatment of chronic hepatitis B: direct and indirect metanalysis. Hepatology 1994;20:1390—8.

24. Niederau C., Heintges T., Lange S., Goldmann G., Niederau C.M., Mohr L., et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996;334:1422—7.

25. Renault P.F., Hoofnagle J.H., Park Y., Mullen K.D., Peters M., Jones D.B., et al. Psychiatric complications of long-term interferon alfa therapy. Arch Intern Med 1987;147:1577—80.

26. Perrillo R., Tamburro C., Regenstein F., Balart L., Bodenheimer H., Silva M., et al. Low-dose, titratable interferon alfa in decompensated liver disease caused by chronic infection with hepatitis B virus. Gastroenterology 1995;109:908—16.

27. Brook M.G., Karayiannis P., Thomas H.C. Which patients with chronic hepatitis B virus infection will respond to a-interferon therapy? A statistical analysis of predictive factors. Hepatology 1989;10:761—3.

28. Lok A.S., Weller I.V., Karayiannis P., Brown D., Fowler M.J., Monjardino J., et al. Thrice weekly lymphoblastoid interferon is effective in inhibiting hepatitis B virus replication. Liver 1984;4:45—9.

29. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M., Waggoner J.G., Park Y. Interferon alfa for patients with clinically apparent cirrhosis due to chronic hepatitis B. Gastroenterology 1993;104:1116—21.

30. Paar D.P., Hooton T.M., Smiles K.A., Di Bisceglie A., Havlir D.V., Richman D.D., et al. The effect of FIAU on chronic hepatitis B virus (HBV) infection in HIV-infected subjects (ACTG 122b) [Abstract]. In: Programs and Abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Anaheim, California, 10-14 October 1992. Washington, DC: American Soc for Microbiology; 1992:264.

31. Fried M.W., Di Bisceglie A.M., Straus S.E., Savarese B., Beames M.P., Hoofnagle J.H. FIAU, a new oral anti-viral agent, profoundly inhibits HBV DNA in patients with chronic hepatitis B [Abstract]. Hepatology 1992;16:127A.

32. McKenzie R., Fried M.W., Sallie R., Conjeevaram H., Di Bisceglie A.M., Park Y., et al. Hepatic failure and lactic acidosis due to fialuridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1995;333:1099—105.

33. Josefson D. Oral treatment for hepatitis B gets approval in the United States. BMJ 1998;317:1034.

34. Schalm S.W., de Man R.A., Heijtink R.A., Niesters H.G. New nucleoside analogues for chronic hepatitis B. J Hepatol 1995;22(Suppl 1):52—6.

35. Cammack N., Rouse P., Marr C.L., Reid P.J., Boehme R.E., Coates J.A., et al. Cellular metabolism of (-) enantiomeric 2'-deoxy-3'-thiacytidine. Biochem Pharmacol 1992;43:2059—64.

36. Honkoop P., de Man R.A., Niesters H.G., Main J., Nevens F., Thomas H.C., et al. Quantitative hepatitis B virus DNA assessment by the limiting-dilution polymerase chain reaction in chronic hepatitis B patients: evidence of continuing viral suppression with longer duration and higher dose of lamivudine therapy. J Viral Hepatol 1998;5:307—12.

37. Johnson M.A., Moore K.H., Yuen G.J., Bye A., Pakes G.E. Clinical pharma-cokinetics of lamivudine. Clin Pharmacokinet 1999;36:41—66.

38. Dienstag J.L., Perrillo R.P., Schiff E.R., Bartholomew M., Vicary C., Rubin M. A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 1995;333:1657—61.

39. Nevens F., Main J., Honkoop P., Tyrrell D.L., Barber J., Sullivan M.T., et al. Lamivudine therapy for chronic hepatitis B: a six-month randomized dose-ranging study. Gastroenterology 1997;113:1258—63.

40. Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W., Chang T.T., Guan R., Tai D.I., et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998;339:61—8.

41. Dienstag J.L., Schiff E.R., Wright T.L., Perrillo R.P., Hann H.W., Goodman Z., et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256—63.

42. Schiff E., Karayalcin S., Grimm I., Perrillo R., Dienstag J., Husa P., et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed, interferon therapy [Abstract]. International Lamivudine Investigator Group. Hepatology 1998;28:388A.

43. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C., Chen T.S., Craig R., Kaplowitz N., et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;1:431—5.

44. Perrillo R.P. Factors influencing response to interferon in chronic hepatitis B: implications for Asian and western populations [Editorial]. Hepatology 1990;12:1433—5.

45. Leung N., Wu P.C., Tsang S., Chan H.L., Dent J., Roman L., et al. Continued histological improvement in Chinese patients with chronic hepatitis B with 2 years lamivudine [Abstract]. Hepatology 1998;28:489A.

46. Liaw Y.F., Lai C.L., Leung N.W., Chang T.T., Guan R., Tai D.I., et al. Two year lamivudine therapy in chronic hepatitis B infection: results of a placebo controlled multicenter study in Asia [Abstract]. Gastroenterology 1998;114:A1289.

47. Schiff E., Cianciara J., Kowdley K., Norkrans G., Perrillo R., Tong M., et al. Durability of HBeAg seroconversion after lamivudine monotherapy in controlled phase II and III trials. International Lamivudine Investigator Group [Abstract]. Hepatology 1998;28:163A.

48. Brunetto M.R., Giarin M., Saracco G., Oliveri F., Calvo P., Capra G., et al. Hepatitis B virus unable to secrete e antigen and response to interferon in chronic hepatitis B. Gastroenterology 1993;105:845—50.

49. Brunette M.R., Oliveri F., Rocca G., Criscuolo D., Chiaberge E., Capalbo M., et al. Natural course and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology 1989;10:198—202.

50. Tassopoulos N.C., Volpes R., Pastore G., Heathcote J., Buti M., Goldin R.D., et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Lamivudine Precore Mutant Study Group. Hepatology 1999;29:889—96.

51. Chien R.N., Liaw Y.F., Atkins M. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lamivudine Trial Group. Hepatology 1999;30:770—4.

52. Leung N., Dienstag J., Schiff E., Sullivan M., Atkins M., Grice R., et al. Clinical safety profile of lamivudine treatment in a large cohort of hepatitis B patients [Abstract]. Hepatology 1998;28:587A.

53. Allen M.I., Deslauriers M., Andrews C.W., Tipples G.A., Walters K.A., Tyrrell D.L., et al. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Lamivudine Clinical Investigation Group. Hepatology 1998;27:1670—7.

54. Niesters H.G., Honkoop P., Haagsma E.B., de Man R.A., Schalm S.W., Osterhaus A.D. Identification of more than one mutation in the hepatitis B virus polymerase gene arising during prolonged lamivudine treatment. J Infect Dis 1998;177:1382—5.

55. Fu L., Cheng Y.C. Role of additional mutations outside the YMDD motif of hepatitis B virus polymerase in L(-)SddC (3TC) resistance. Biochem Pharmacol 1998;55:1567—72.

56. Atkins M., Hunt C.M., Brown N., Gray F., Sanathanan L., Woessner M., et al. Clinical significance of YMDD mutant hepatitis B virus in a large cohort of lamivudine-treated hepatitis B patients [Abstract]. Hepatology 1998;28:319A.

57. Honkoop P., Niesters H.G., de Man R.A., Osterhaus A.D., Schalm S.W. Lamivudine resistance in immunocompetent chronic hepatitis B. Incidence and patterns. J Hepatol 1997;26:1393—5.

58. Melegari M., Scaglioni P.P., Wands J.R. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective. Hepatology 1998;27:628—33.

59. Chayama K., Suzuki Y., Kobayashi M., Kobayashi M., Tsubota A., Hashimoto M., et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology 1998;27:1711—6.

60. Heathcote J., Chan R., McHutchinson J., Lee W.M., Sherman M., Rutkiewicz V., et al. A phase 2 multi-center study of oral lobucavir for treatment of chronic hepatitis B. Lobucavir HBV Study Group [Abstract]. Hepatology 1998;28:318A.

61. Bloomer J., Brennan-Rowe N., Denisky G., Bukenya T., Rutkiewicz V., Joshi S., et al. Extended treatment of chronic hepatitis B with oral lobucavir: safety and efficacy. Lobucavir Hepatitis Study Group [Abstract]. Hepatology 1998;28:486A.

62. Bartholomeusz A., Groenen L.C., Locarnini S.A. Clinical experience with famciclovir against hepatitis B virus. Intervirology 1997;40:337—42.

63. Trepo C., Jezek P., Atkinson G.F., Boon R.J. Efficacy of famciclovir in chronic hepatitis B: results of a dose finding study [Abstract]. Hepatology 1996;24:188A.

64. Main J., Brown J.L., Howells C., Galassini R., Crossey M., Karayiannis P., et al. A double blind, placebo-controlled study to assess the effect of famciclovir on virus replication in patients with chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hepat 1996;3:211—5.

65. Lai C.L., Yuen M.F., Cheng C.C., Wong W.M., Cheng T.K., Lai Y.P. An open comparative study of lamivudine and famciclovir for the treatment of chronic hepatitis B infection [Abstract]. Hepatology 1998;28:490A.

66. Wolters L.M., Honkoop P., Niesters H.G., de Man R.A. Efficacy of famciclovir treatment in chronic hepatitis B patients with different mutations at position 552 of the DNA polymerase gene. J Hepatol 1998;28:909—10.

67. De Clerq E. Antiviral activity spectrum and target of action of different classes of nucleoside analogues. Nucleosides Nucleotides 1994;13:1271—95.

68. Gilson R.J., Chopra K., Murray-Lyon I.M., Newell A.M., Nelson M.R., Tedder R.S., et al. A placebo-controlled phase I/II study of adefovir dipivoxil (bis-POM PMEA) in patients with chronic hepatitis B infection [Abstract]. Hepatology 1996;24:281A.

69. Bloomer J., Chan R., Sherman M., Ingraham P., DeHertogh D. A preliminary study of lobucavir for chronic hepatitis B [Abstract]. Hepatology 1997;26:428A.

70. Jeffers J., Heathcote E., Wright T., Carithers R., Di Bisceglie A., Perrillo R., et al. A phase II dose-ranging, placebo-controlled trial of adefovir dipivoxil for the treatment of chronic hepatitis B virus infection [Abstract]. Antiviral Res 1998;37:A197.

71. Gilson R.J., Murray-Lyon I.M., Nelson M.R., Rice S.J., Tedder R.S., Murray A., et al. Extended treatment with adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B virus infection [Abstract]. Hepatology 1998;28:491A.

72. Heathcote E.J., Jeffers L., Wright T., Sherman M., Perrillo R., Sacks S., et al. Loss of serum HBV DNA and HBeAg and seroconversion following short term (12 weeks) adefovir dipivoxil therapy in chronic hepatitis B: two placebo-controlled phase II and III trials. Adefovir Dipivoxil HBV Study Team [Abstract]. Hepatology 1998;28:317A.

73. Kahn J., Lagakos S., Wulfsohn M., Cherng D., Miller M., Cherrington J., et al. Efficacy and safety of adefovir dipivoxil with antiretroviral therapy: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:2305—12.

74. Ono-Nita S.K., Kato N., Shiratori Y., Lan K.H., Yoshida H., Kato J., et al. Susceptibility of lamivudine resistant hepatitis B virus to other antivirals: adefovir and lobucavir [Abstract]. Hepatology 1998;28:165A.

75. Xiong X., Flores C., Yang H., Toole J.J., Gibbs C.S. Mutations in hepatitis B DNA polymerase associated with resistance to lamivudine do not confer resistance to adefovir in vitro. Hepatology 1998;28:1669—73.

76. Xiong X., Yang H., Westland C.E., Toole J.J., Gibbs C.S. Human hepatitis B virus DNA polymerases which contain mutations arising during famciclovir treatment remain sensitive to adefovir [Abstract]. Hepatology 1998;28:491A.

77. Perrillo R., Schiff E., Magill A., Murray A. In vivo demonstration of sensitivity of YMDD variants to adefovir [Abstract]. Gastroenterology 1999;116:A1261.

78. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathology. Springer Semin Immunopathol 1995;17:261—81.

79. Mutchnick M.G., Appelman H.D., Chung H.T., Aragona E., Gupta T.P. Cummings G.D., et al. Thymosin treatment of chronic hepatitis B: a placebo-controlled pilot trial. Hepatology 1991;14:409—15.

80. Andreone P., Cursaro C., Gramenzi A., Zavagliz C., Rezakovic I., Altomare E., et al. A randomized controlled trial of thymosin-alpha1 versus interferon alfa treatment in patients with hepatitis B e antigen antibody— and hepatitis B virus DNA—positive chronic hepatitis B. Hepatology 1996;24:774—7.

81. Chien R.N., Liaw Y.F., Chen T.C., Yeh C.T., Sheen I.S. Efficacy of thymosin alpha1 in patients with chronic hepatitis B: a randomized, controlled trial. Hepatology 1998;27:1383—7.

82. Fattovich G., Giustina G., Alberti A., Guido M., Pontisso P., Favarato S., et al. A randomized controlled trial of thymopentin therapy in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 1994;21:361—6.

83. Mutchnick M.G., Lindsay K.L., Schiff E.R., Cummings G.D., Appieman H.D. Thymosin alpha 1 treatment of chronic hepatitis B: a multicenter, randomized, placebo-controlled double-blind study [Abstract]. Gastroenterology 1995;108:A1127.

84. Andreone P., Cursaro C., Gramenzi A., Buzzi A., Covarelli M.G., Di Giammarino L., et al. A double-blind, placebo-controlled, pilot trial of thymosin alpha 1 for the treatment of chronic hepatitis C. Liver 1996;16:207—10.

85. Tang J.H., Yeh C.T., Chen T.C., Hsieh S.Y., Chu C.M., Liaw Y.F. Emergence of an S gene mutant during thymosin alpha1 therapy in a patient with chronic hepatitis B. J Infect Dis 1998;178:866—9.

86. Pol S., Driss F., Carnot F., Michel M.L., Berthelot P., Brechot C. Vaccination against hepatitis B virus: an efficient immunotherapy against hepatitis B multiplication. Comptes Rendus de I'Academie des Sciences Paris 1993;316:688—91.

87. Mancini M., Hadchouel M., Davis H.L., Whalen R.G., Tiollais P., Michel M.L. DNA-mediated immunization in a transgenic mouse model of the hepatitis B surface antigen chronic carrier state. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:12496—501.

88. Vitiello A., Ishioka G., Grey H.M., Rose R., Farness P., LaFond R., et al. Development of a lipopeptide-based therapeutic vaccine to treat chronic HBV infection. I. Induction of a primary cytotoxic T lymphocyte response in humans. J Clin Invest 1995;95:341—9.

89. Heathcote J., McHutchison J., Benner K., Wright T., Minuk J., Sacks S., et al. CY-1899: a therapeutic vaccine for chronic hepatitis B [Abstract]. Hepatology 1996;24:283A.

90. Pol S., Driss F., Couillin I., Denis J., Tiollais P., Michel M.L., et al. A controlled study of anti-HBV vaccine therapy in chronic hepatitis B infection [Abstract]. Hepatology 1998;28:488A.

91. Senturk H., Tabak F., Akdogan M., Mert A., Erdem L., Turkoglu S., et al. Therapeutic vaccination with a pre-S2 containing vaccine in chronic hepatitis B: a promising approach [Abstract]. Hepatology 1998;28:588A.

92. Putlitz J., Skerra A., Wands J.R. An intracellular antibody fragment inhibits hepatitis B virus surface antigen secretion [Abstract]. Hepatology 1998;28:590A.

93. Heathcote J., Schalm S.W., Cinciara J., Farrell G., Feinmann V., Shermann M., et al. Lamivudine and Intron A combination treatment in patients with chronic hepatitis B infection [Abstract]. J Hepatol 1998;28:43.

94. Marques A.R., Lau D.T., McKenzie R., Straus S.E., Hoofnagle J.H. Combination therapy with famciclovir and interferon-alpha for the treatment of chronic hepatitis B. J Infect Dis 1998;178:1483—7.

95. Colledge D., Locarnini S., Shaw T. Synergistic inhibition of hepadnaviral replication by lamivudine in combination with penciclovir in vitro. Hepatology 1997;26:216—25.

96. Leung Y.K., So T. Treatment of chronic hepatitis B using thymosin alpha 1 and a combination of two nucleoside analogs, lamivudine and famciclovir [Abstract]. Hepatology 1998;28:216A.

97. Lau G.K., Kwok A., Karlberg J., Lai S.T., Lim W., Leung Y.K., et al. A twenty six weeks trial of thymosin alpha 1 plus famciclovir in the treatment of Chinese immune tolerant adult patients with chronic hepatitis B [Abstract]. Hepatology 1998;28:216A.

98. Lacey L.F., Cox F.M., Payne S.L. A drug budget perspective of lamivudine compared with interferon-alpha in the treatment of chronic hepatitis B in the United States [Abstract]. Hepatology 1999;30:481A.

99. Drugs for non-HIV viral infections. Med Lett 1999;41:113—20.

100. Haiderali A.M., Villa K., Schrammel P. Cost effectiveness of lamivudine for the treatment of chronic hepatitis B in Canada [Abstract]. Hepatology 1999;30:347A.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"