К.Дж. Харджаи
Новые факторы риска развития ишемической болезни сердца: гипертрофия левого желудочка, повышение в крови уровня гомоцистеина, липопротеина(а), триглицеридов или фибриногена, окислительный стресс

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Harjai K.J. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, homocysteine, lipoprotein(a), triglycerides, oxidative stress, and fibrinogen. Ann Intern Med 1999;131:376—86.

В 1996 г. на 27-й конференции (Bethesda, USA), посвященной проблемам сердечно-сосудистых заболеваний, гипертрофия левого желудочка, повышение в крови уровня гомоцистеина, липопротеина(а), триглицеридов и фибриногена, а также окислительный стресс были признаны новыми возможными факторами риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). В данном обзоре суммированы результаты разных исследований, подтверждающие роль этих факторов в развитии ИБС. Гипертрофия левого желудочка — независимый фактор риска поражения коронарных сосудов; лечение, замедляющее прогрессирование этого процесса, существенно снижает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе проводимых в настоящее время клинических испытаний оценивается эффективность снижения уровня гомоцистеина в крови. Мнения специалистов о роли липопротеина(а) в развитии ИБС пока противоречивы. Возможно, его атерогенные свойства могут быть нейтрализованы путем снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Появляется все больше данных о том, что гипертриглицеридемия также относится к независимым факторам риска развития ИБС и о возможной эффективности снижения уровня триглицеридов. Кроме того, в исследованиях, посвященных первичной и вторичной профилактике ИБС, был продемонстрирован положительный эффект приема витамина Е; в отношении других антиоксидантов полученные данные не столь убедительны. Имеются предварительные сообщения об эффективности снижения уровня фибриногена у больных с ИБС и исходной гиперфибриногенемией. Однако даже при наличии возможной связи между всеми этими новыми факторами риска и развитием ИБС пока еще рано внедрять в повседневную клиническую практику рекомендации по выявлению и коррекции данных факторов. Необходимо подтвердить их собственную прогностическую ценность независимо от традиционных факторов риска развития ИБС и получить убедительные доказательства, что коррекция новых факторов окажется эффективной.

Коррекция факторов риска считается одним из необходимых вмешательств при ведении больных с уже имеющейся ишемической болезнью сердца (ИБС) или высокой вероятностью ее развития. Кроме общеизвестных факторов риска развития ИБС в ходе клинических исследований было выявлено еще более 100 факторов, которые также могут быть связаны с повышенным риском развития ИБС (некоторые из них представлены в табл. 1). Врачи, которым приходится лечить больных с ИБС, должны знать о новых факторах риска, поскольку при ранней ИБС почти в 25% случаев отсутствуют любые из общеизвестных факторов риска [1]. За последнее время показатели заболеваемости и смертности от ИБС снизились в результате более широкого проведения гипотензивной и гиполипидемической терапии, а также активной борьбы с курением; возможно, сейчас особое внимание следует уделить новым факторам риска развития ИБС [2—4]. Новые и общеизвестные факторы тесно взаимосвязаны (табл. 2); более глубокое изучение новых факторов может способствовать лучшему пониманию патогенетических механизмов действия общеизвестных факторов риска.

В связи с появлением большого количества новых данных в 1996 г. на 27-й конференции (Bethesda, USA), посвященной проблемам сердечно-сосудистых заболеваний, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), гипергомоцистеинемия, увеличение уровня липопротеина(а) — ЛП(а), гипертригли церидемия, гиперфибриногенемия (наряду с другими тромбогенными факторами) и окислительный стресс были также признаны в качестве возможных факторов риска развития ИБС [1]; оценке роли этих факторов и посвящен настоящий обзор. Другие новые возможные факторы риска (наличие возбудителей инфекций или маркеров воспаления, повышение уровня прокоагулянтов) в этом обзоре не рассматриваются.

Методы

Поиск исследований осуществляли в базе данных MEDLINE по ключевым словам "ишемическая болезнь сердца" и "сердечно-сосудистые заболевания" в сочетании со следующими терминами: "гипертрофия левого желудочка", "гомоцистеин", "липопротеин(а)", "антиоксиданты", "триглицериды", "фибриноген". Рассматривались только статьи, опубликованные на английском языке в период с 1988 по 1997 г., а также отдельные перекрестные ссылки. Во время подготовки обзора были добавлены некоторые исследования, материалы которых появились в печати в 1998 и 1999 гг. О соответствии статей теме обзора судили по их названию и содержанию рефератов. Первичным критерием включения было мнение автора обзора о клинической значимости приводимых в статье данных.

Гипертрофия левого желудочка

ГЛЖ развивается в ответ на хроническую перегрузку сердца (повышение давления или объема крови в ЛЖ) и определяется как повышение индекса массы ЛЖ >131 г/м² поверхности тела у мужчин и >100 г/м² поверхности тела у женщин [12]. Масса ЛЖ оценивается в основном с помощью эхокардиографии [13].

Среди участников исследования Framingham Heart Study [5] ГЛЖ была выявлена у 16% мужчин и у 19% женщин. В исследовании, проведенном в рамках программы Systolic Hypertension in Elderly [14], было показано, что при наличии систолической артериальной гипертонии у пожилых лиц ГЛЖ выявляется в 26% случаев (по сравнению с 10% в контрольных группах участников того же возраста). Возраст, величина артериального давления (АД), ожирение, наличие в анамнезе поражения клапанов сердца или инфаркта миокарда (ИМ) относятся к факторам, которые независимо связаны с наличием ГЛЖ [5]. Предполагается, что на массу ЛЖ могут также влиять уровень потребления поваренной соли с пищей [15], наследственные [16] и нейрогуморальные факторы [16].

В зависимости от величины индекса массы ЛЖ (в г/м² поверхности тела) и относительной толщины его стенки (отношение удвоенного значения толщины задней стенки ЛЖ к диаметру ЛЖ в конце диастолы) выделяют 3 вида ГЛЖ (см. рисунок) [18].

Существует независимая связь между наличием ГЛЖ и частотой развития ИБС, смертностью от ИБС, общей смертностью [19], а также частотой развития инсульта [20]. При количественном анализе данных, полученных в ходе 17 исследований (20 000 больных), стандартизованное отношение шансов развития осложнений у больных с ГЛЖ по сравнению с больными без ГЛЖ составило от 1,4 до 5,4 [21]. Среди больных с эссенциальной артериальной гипертони ей риск развития осложнений и смерти выше при наличии концентрической ГЛЖ, чем при наличии эксцентрической ГЛЖ или концентрического ремоделирования ЛЖ [22]. При анализе обобщенных данных (4 исследования; 1145 больных) было показано, что частота развития осложнений при прогрессирующей ГЛЖ составляла от 13 до 59%, а при обратном развитии ГЛЖ — от 7 до 12% [21]. Повышение риска развития ИБС и смерти при ГЛЖ может объясняться снижением дилатационной способности коронарных артерий, повышением потребности миокарда в кислороде, субэндокардиальной ишемией, снижением сократимости ЛЖ и развитием опасных для жизни аритмий [23].

Снижению массы ЛЖ могут способствовать такие немедикаментозные вмешательства, как снижение массы тела, ограничение потребления поваренной соли с пищей и аэробные физические упражнения [24]. При эссенциальной артериальной гипертонии наиболее важным вмешательством, снижающим массу ЛЖ, является эффективная коррекция АД [25]. Предполагается, что различные гипотензивные препараты по-разному влияют на массу ЛЖ независимо от их влияния на АД. В ходе мета-анализа

39 клинических испытаний, выполненного в июне 1995 г., было установлено, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция, диуретиков и b-блокаторов снижало массу ЛЖ на 13; 9; 7 и 6% соответственно [25]. В одном из клинических испытаний показано, что эффективная коррекция АД с помощью монотерапии каптопри лом, гидрохлортиазидом или атенололом способствует снижению массы ЛЖ, а прием дилтиазема, клонидина или празозина не влияет на этот показатель [26]. В исследовании, проведенном в рамках программы Systolic Hypertension in Elderly [27], прием диуретиков (подгруппа из 104 больных) существенно снижал индекс массы ЛЖ.

Рисунок . Виды гипертрофии левого желудочка.

* — р=0,001 по сравнению с нормальными параметрами. ЛЖ — левый желудочек; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ИМЛЖ — индекс массы левого желудочка, рассчитываемый как отношение его массы к площади поверхности тела; ОТС — относительная толщина стенки. Приводится с разрешения American College of Cardiology по [18].

Однако в настоящее время отсутствуют стандартные, общепризнанные электрокардиографические критерии ГЛЖ, а также убедительные данные, полученные в ходе проспективных исследований, о сравнительном влиянии снижения массы ЛЖ в сочетании со снижением АД и одного только снижения АД на клинические исходы; выявление и коррекция этого фактора риска пока неприменимы в повседневной клинической практике. По этим же причинам ГЛЖ до сих пор не включена в алгоритмы клинического прогнозирования (например, во Фремингемскую модель [28]). В настоящее время проводится исследование Prospective Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement [29], в ходе которого проверяется гипотеза о том, что снижение массы ЛЖ на фоне приема гипотензивных препаратов улучшает клинические исходы независимо от их влияния на АД.

Гипергомоцистеинемия

Гомоцистеин (промежуточный продукт обмена метионина) метаболизируется 2 путями: за счет переноса сульфатной группы, происходящего в присутствии витамина B₆, или реметилирования, происходящего в присутствии витамина B₁₂ и фолиевой кислоты [30]. Нормальным считают уровень гомоцистеина в крови натощак в диапазоне от 5 до 15 мкмоль/л. В ряде случаев при нормальном уровне гомоцистеина имеется скрытое нарушение его метаболизма, которое можно выявить при помощи нагрузочной пробы с метионином [31].

Связь гипергомоцистеинемии с атеро- и тромбогенезом впервые была обнаружена у больных с гомоцистеинурией. Это редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу и обусловленное дефицитом цистатионин- b-синтетазы, характеризуется крайне высоким уровнем гомоцистеина в крови и его наличием в моче, нарушением нормального расположения костей скелета, умственной отсталостью и эктопией хрусталика [32]. В ходе недавно проведенных исследований [33—36] была выявлена независимая связь между наличием легкой или умеренной выраженной гипергомоцистеинемии и развитием ИБС, ИМ, заболеваний периферических сосудов и сосудов мозга, инсульта, васкулопатии сердечного аллотрансплантата и смертностью от ИБС. Предполагается, что уровень гомоцистеина прямо коррелирует с частотой поражения сосудов. Повышение уровня гомоцистеина в крови натощак на каждые 5 мкмоль/л увеличивает риск развития ИБС в 1,6—1,8 раза [37]. По данным исследования Physician's Health Study [33], стандартизованный показатель относительного риска последующего развития ИМ у больных с уровнем гомоцистеина выше 95-го процентиля (>15,8 мкмоль/л) составляет 3,4 по сравнению с теми больными, у которых уровень гомоцистеина находится в пределах от 90-го до 95-го процентиля.

Однако в отличие от данных, полученных в ходе одномоментных исследований, результаты проспективных исследований не столь однозначны. Прямая связь между уровнем гомоцистеина и развитием ИБС была выявлена лишь в двух [33, 38] из пяти проспективных исследований [33, 38—41]. Более того, когда в одном из этих исследований продолжительность наблюдения достигла 2,5 года, связь между уровнем гомоцистеина и развитием ИБС уже не прослеживалась [42]. В исследовании Atherosclerosis Risk in Communities Study [41] сначала тоже была продемонстрирована большая частота развития ИБС у женщин с уровнем гомоцистеина выше 90-го процентиля (у мужчин такая связь не обнаруживалась), однако после внесения поправок на другие факторы риска статистически значимая связь между уровнем гомоцистеина и развитием ИБС уже не выявлялась.

Поражение сосудов может быть обусловлено различными эффектами гомоцистеина. Он может способствовать нарушению функции эндотелия [43], повреждению эндотелиальных клеток [44, 45] и пролиферации гладких мышечных клеток [46]. Кроме того, гомоцистеин усиливает синтез тромбоксана А₂ и агрегацию тромбоцитов [47], снижает защитное действие эндотелийзависимого релаксирующего фактора [48], повышает связывание ЛП(а) с фибрином [49] и обладает прокоагулянтной активностью [6].

Развитие гипергомоцистеинемии может быть связано с особенностями питания, влиянием наследственных и других факторов. Почти у 80% больных с гипергомоцистеинемией снижена активность цистатионин- b-синтетазы [34]. Наличие термолабильной разновидности метилентетра гидрофолатредуктазы со сниженной ферментной активностью выявлено у 5% лиц из общей популяции, примерно у 17% больных с ИБС и у 28% больных с ранней ИБС в сочетании с гипергомоцистеинемией [37]. При гипергомоцистеинемии обычно отмечается пониженная концентрация фолиевой кислоты, витаминов B₁₂ и B₆ в крови [50]. Пока остается неясным, может ли недостаточное потребление этих витаминов с пищей привести к повышению уровня гомоцистеина в крови или для этого необходима еще и генетическая предрасположенность.

Показано, что прием препаратов фолиевой кислоты, витаминов B₆ и B₁₂ снижает уровень гомоцистеина. Наиболее эффективна в этом отношении фолиевая кислота, снижающая уровень гомоцистеина даже в низкой дозе (0,65 мг/сут). Больным с почечной недостаточностью следует назначать более высокие дозы [51]. Оптимальные дозы и продолжительность дополнительного приема фолиевой кислоты еще предстоит уточнить. При этом следует учитывать, что с недавних пор зерновые продукты в США начали обогащать фолиевой кислотой; это может способствовать повышению ее уровня в крови и соответствующему снижению уровня гомоцистеина [52]. Во время приема фолиевой кислоты у пожилых больных может проявляться относительный дефицит витамина B₁₂; в таких случаях рекомендуется назначать и этот препарат (по 1 мг/сут) [37]. Монотерапия витамином B₁₂ менее эффективна (положительный эффект отмечается лишь у больных с дефицитом витамина В₁₂) [53]. Прием витамина B₆ не снижает уровень гомоцистеина в крови натощак, но улучшает результат нагрузочной пробы с метионином [54]. У пожилых больных комбинированная терапия фолиевой кислотой, витаминами В₆ и В₁₂ снижает уровень гомоцистеина даже на фоне нормальной концентрации этих витаминов в крови [55]. В 2 небольших исследованиях [56, 57] было показано, что применение пероральных эстрогеновых препаратов у мужчин и у женщин в постменопаузе снижает уровень гомоцистеина в крови натощак на 11—14%.

Хотя в эпидемиологических и обсервационных исследованиях отмечается возможная связь между гипергомоцистеинемией и поражением сосудов, результаты проведенных проспективных исследований пока не подтверждают клинической эффективности снижения уровня гомоцистеина. В настоящее время начаты крупномасштабные рандомизированные клинические испытания, в ходе которых будет оцениваться риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на фоне снижения уровня гомоцистеина.

Повышенный уровень липопротеина(а)

Молекула ЛП(а) по своей структуре сходна с молекулой холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), но имеет дополнительный крупный ЛП, обозначаемый как апоЛП(а) [58]. ЛП(а) конкурирует за места связывания с плазминогеном, способствуя снижению синтеза плазмина и подавлению фибринолиза [59]. К другим эффектам ЛП(а) относятся усиленное отложение ХС в артериальной стенке [60], образование тучных клеток [61], продукция свободных кислородных радикалов моноцитами [62], пролиферация гладких мышечных клеток [63] и хемотаксис моноцитов к клеткам эндотелия [64].

Мнения о роли ЛП(а) как фактора риска развития ИБС весьма противоречивы. Результаты проспективных и ретроспективных исследований указывают на существование независимой связи между высоким уровнем ЛП(а) в крови (>1,07 мкмоль/л, или >30 мг%) и наличием, а также тяжестью ИБС [65—70], ранней ИБС [71—74], ИМ [75, 76], развитием рестеноза после баллонной ангиопластики [77], сосудисто-мозговыми заболеваниями [78—80], поражением трансплантата подкожной вены [81] и васкулопатией сердечного аллотрансплантата [82]. Подобная связь была выявлена у мужчин и женщин [65—67, 70, 83], у представителей европеоидной расы, афроамериканцев и азиатских индейцев [84—87]. При ранней ИБС уровень ЛП(а) повышен почти в 20% случаев [88], что позволяет считать данный признак самым частым наследственным нарушением липидного обмена у таких больных.

Однако в других исследованиях связь между уровнем ЛП(а) и развитием сердечно-сосудистых заболеваний не была выявлена. В исследовании Physicians' Health Study (14 916 мужчин среднего возраста, преимущественно представите ли европеоидной расы) уровень ЛП(а) не коррелировал с риском развития ИМ или инсульта [89, 90]. В исследовании Helsinki Heart Study исходный уровень ЛП(а) был практиче ски одинаковым у участников с развившимися и не развившимися через 5 лет сердечно-сосудистыми заболеваниями [91]. В ходе 5-летнего проспективного исследования, включавшего 2156 канадцев французского происхождения, было показано, что повышение уровня ЛП(а) не является независимым фактором риска развития атеросклероза, но может усилить неблагоприятные последствия повышения в крови уровня общего ХС и ХС ЛПНП, а также снизить положительное действие ХС ЛПВП [92]. В исследовании, включавшем 140 афроамериканцев, уровень ЛП(а) у участников с ИБС и без нее оказался практически одинаковым [93].

Столь противоречивые результаты могут быть обусловлены целым рядом факторов, включая исследование крови во время острой фазы заболевания, нарушение температурного режима при хранении образцов крови или превышение допустимых сроков их хранения, отсутствие стандартизованных методов анализа и нечеткое определение применявшихся критериев оценки [94—96]. Таким образом, имеющиеся данные не позволяют сделать окончательный вывод о клинической ценности скринингового обследования, направленного на выявление повышенного уровня ЛП(а), а также лечебных вмешательств по его снижению (особенно с учетом множества других факторов риска, коррекция которых на сегодняшний день является действительно обоснованной). Снижать уровень ЛП(а) можно при наличии ранней ИБС, не связанной с другими факторами риска; но при этом следует помнить, что клинические данные об эффективности такого лечения отсутствуют. У мужчин с повышенным уровнем ХС ЛПНП и ЛП(а) атерогенный потенциал последнего нейтрализуется при эффективном снижении уровня ХС ЛПНП [97]. Уровень ЛП(а) чаще всего не изменяется на фоне диетотерапии [96], приема гиполипидемиче ских препаратов [96] или усиления физической активности [99]; однако недавно появились сообщения о благоприятном эффекте, достигаемом при потреблении рыбных продуктов [100]. Из всех существующих гиполипидемических препаратов к снижению уровня ЛП(а) приводит только применение эстрогенов (у женщин в постменопаузе) и никотиновой кислоты (от 3 до 4 г/сут) [101, 102]. Возможно, подобным эффектом обладают также ингибиторы АПФ [103], неомицина сульфат [102] и N-ацетилцистеин [104].

Гипертриглицеридемия

Точная роль гипертриглицеридемии как фактора риска развития атеросклероза пока неясна [105]. В целом высокий уровень триглицеридов в крови натощак свидетельствует о вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний, однако при проведении многофакторного анализа выраженность этой связи значительно снижается [1, 7]. Кроме того, у одних и тех же людей данный показатель варьирует в достаточно широком диапазоне, что может привести к возникновению систематической ошибки при проведении эпидемиологических исследований [106].

Как бы там ни было, в настоящее время появляется все больше данных, позволяющих расценивать гипертриглицеридемию в качестве независимого фактора риска развития ИБС. В ходе мета-анализа 17 популяционных проспективных исследований, которые включали более 57 000 больных [107], было показано, что при повышении уровня триглицеридов в сыворотке крови на каждый 1 ммоль/л (88,6 мг%) относительный риск развития ИБС составляет 1,32 у мужчин и 1,76 у женщин. После внесения поправок на другие факторы повышение относительного риска было по-прежнему статистически значимым, составляя 1,14 у мужчин и 1,36 у женщин. В других недавно проведенных исследованиях было показано, что концентрации триглицеридов в крови натощак [108] и после еды [109] являются статистически значимыми и независимыми прогностическими факторами риска последующего развития ИМ. Более того, в исследовании Copenhagen Male Study независимый относительный риск развития ИБС после 8 лет наблюдения составил 1,5 в группе участников со средним уровнем триглицеридов и 2,2 в группе с высоким уровнем; за 1,0 был принят относительный риск развития ИБС в группе с низким уровнем триглицеридов [110]. Кроме того, богатые триглицеридами ЛП играют важную независимую роль в прогрессировании ангиографических признаков ИБС (особенно стенозов, при которых диаметр пораженных коронарных артерий составляет менее 50% от исходного) [111, 112].

Гипертриглицеридемия часто выявляется одновременно со снижением уровня ХС ЛПВП [8] и повышением уровня атерогенных липидов (например, мелких плотных частиц ЛПНП) [9]. Триглицериды могут повышать свертываемость крови, этот эффект опосредуется за счет увеличения концентрации факторов свертывания крови I, VII, VIII, X и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, а также снижения активности тканевого активатора плазминогена [7]. Богатые триглицеридами ЛП могут также оказывать прямое атерогенное действие [9].

Результаты клинических испытаний указывают на возможную эффективность снижения уровня триглицеридов, хотя точные данные отсутствуют. В исследовании Bezafibrate Infarction Prevention Study, включавшем 3122 больных с ИБС и уровнем общего ХС от 4,66 до 6,48 ммоль/л (от 180 до 250 мг%), ХС ЛПНП Ј4,66 ммоль/л (Ј180 мг%), ХС ЛПВП Ј1,17 ммоль/л (Ј45 мг%) и триглицеридов Ј3,39 ммоль/л (Ј300 мг%), оценивалось влияние снижения уровня триглицеридов и повышения уровня ХС ЛПВП, достигаемых при приеме безафибрата, на частоту развития смертельного и несмертельного ИМ, а также внезапной смерти [113]. У больных с высоким исходным уровнем триглицеридов (>2,26 ммоль/л, или >200 мг%) терапия безафибратом снижала частоту возникновения всех этих неблагоприятных исходов. В исследовании Bezafibrate Coronary Intervention Trial, также включавшем больных с ИБС, применение безафибрата замедляло прогрессирование ангиографических признаков ИБС и снижало частоту развития острых коронарных синдромов [114]. При этом величина эффекта была такой же, как в испытаниях симвастатина и праваста тина [115]. Поскольку в этом исследовании уровень ХС ЛПНП у участников практически не изменялся, положительный эффект безафибрата мог быть обусловлен другими его свойствами (например, способностью снижать уровень триглицеридов). Впрочем, у больных, получавших безафибрат, было также отмечено снижение уровня фибриногена и повышение уровня ХС ЛПВП (что тоже отчасти может объяснять эффективность данного препарата).

Об эффективности снижения уровня триглицеридов можно судить и при сравнении клинических исходов, отмечавшихся в двух крупномасштабных исследованиях по первичной профилактике ИБС [7]. В исследовании Lipid Research Clinics Study [116] снижение уровня ХС ЛПНП на 21% без значительного изменения уровня триглицеридов сопровож далось снижением частоты развития смертельного и несмертельного ИМ на 19%. В исследовании Helsinki Heart Study [117] уровень ХС ЛПНП снизился на 10%, а уровень триглицеридов на 43%, при этом снижение частоты развития ИМ было более существенным (на 34%). Однако в последнем исследовании отмечено также большее повышение уровня ХС ЛПВП (на 10% по сравнению с 3%); этим и могут объясняться более благоприятные клинические исходы.

Таким образом, вопрос об эффективности снижения уровня триглицеридов пока остается открытым. Однако подобное вмешательство может оказаться весьма полезным у больных с гипертриглицеридемией и подтвержденным атеросклерозом (или высоким риском его развития). Уровень триглицеридов может уменьшаться при снижении массы тела, ограничении энергетической ценности пищевых продуктов, снижении потребления алкоголя, повышении физической активности, отказе от курения; однако все эти вмешательства могут снижать риск развития ИБС независимо от их влияния на уровень триглицеридов.

Окислительный стресс

Окислительная модификация ХС ЛПНП играет основную роль в атерогенезе [118, 119]. Окисленные ЛПНП действуют как хемоаттрактанты для Т-лимфоцитов и моноцитов, иммобилизуют макрофаги в клеточной стенке [120], повышают захват ХС ЛПНП макрофагами и способствуют образованию тучных клеток [121]. Кроме того, они оказывают прямое токсическое влияние на клетки субэндотелиального слоя и гладкие мышечные клетки [122]. Пока еще не разработаны методы, позволяющие проводить количественную оценку выраженности всей совокупности проявлений окислительного стресса; однако основные надежды современной профилактической кардиологии связаны именно с применением антиоксидантов.

Исследования, посвященные первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

Результаты эпидемиологических и обсервационных исследований позволили предположить, что прием витаминов Е, С и А в высоких дозах может способствовать первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [123—125]. В исследовании First National Health and Nutrition Examination Survey (более 11 000 участников) была выявлена обратная связь между ежедневным приемом витамина С и общей смертностью, а также смертностью от ИБС [126]. В другом исследовании (около 40 000 мужчин среднего возраста, работающих в системе здравоохранения США) прием витамина Е (і100 МЕ/сут в течение і2 лет) сопровождался снижением частоты развития ИБС на 37%. Дополнительное применение b-каротина снижало риск развития ИБС только у курильщиков и лиц, которые отказались от курения [124]; однако в отличие от исследования First National Health and Nutrition Examination Survey [126] в этом исследовании прием витамина С в высоких дозах не предотвращал развитие ИБС. В исследовании Nurses' Health Study после 8 лет наблюдения было показано, что прием витамина Е снижал частоту развития ИБС на 41% (при расчете этого показателя учитывалось влияние всех общеизвестных факторов риска) [125]. В исследовании Iowa Women's Study повышенное потребление витамина Е с пищей способствовало снижению риска смерти от ИБС, а прием витамина Е оказался неэффективным [127]. Однако авторы не привели подробные данные о дозах и длительности приема витамина Е, поэтому полученные результаты невозможно напрямую сравнивать с результатами исследования Nurses' Health Study. В исследовании Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial and Follow-up Study [122] была выявлена связь между высоким содержанием каротиноидов в сыворотке крови и снижением риска развития ИБС у мужчин с исходной гиперлипидемией.

Оптимизм в отношении роли, которую витамины с антиоксидантными свойствами могут играть при первичной профилактике ИБС, несколько уменьшился после опубликования результатов плацебо-контролируемых испытаний. В исследовании Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study [128] прием витамина Е (по 50 мг/сут) лишь незначительно снижал смертность от ИБС (снижение относительного риска составило 5%), но повышал смертность от рака и геморрагического инсульта на 2% (хотя это повышение было статистически незначимым). Среди принимавших b-каротин через 5—8 лет наблюдения отмечено больше случаев смерти от рака легких, ИБС и ишемического и геморрагического инсульта; все это способствовало увеличению общей смертности на 8%. В двойном слепом плацебо-контролируемом испытании Beta-Carotine and Retinol Efficacy Trial, включавшем более 18 000 участников, оценивалась эффективность ежедневного приема b-каротина (по 30 мг) и ретинила пальмитата (по 25 000 МЕ); в группе b-каротина отмечена большая частота развития рака легких и смерти от этого заболевания [129]. В исследовании Physicians' Health Study прием b-каротина (по 50 мг через день) не влиял на частоту развития злокачественных опухолей и ИБС, а также на уровень общей смертности [130]. Аналогичные результаты получены при анализе в подгруппах активных и бывших курильщиков. Расхождения в результатах крупномасштабных исследований могут быть связаны с целым рядом факторов, включая различия в структуре исследований (данные обсервационных исследований, в которых оцениваются эффективность приема витаминов с пищей или уровень антиоксидантов в сыворотке крови, трудно сравнивать с данными, полученными в ходе рандомизированных клинических испытаний), использование разных доз антиоксидантов и оценку разных клинических исходов (снижение частоты развития ИБС или рака). В настоящее время продолжается рандомизированное двойное слепое испытание Women's Health Study с использованием факторного протокола 2 ґ 2 [131]; в ходе этого исследования, посвященного первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, около 40 000 женщин получают аспирин, b-каротин и витамин Е (по 600 МЕ через день).

Исследования, посвященные вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

В рандомизированном испытании Cambridge Antioxidant Study [132] более 2000 больных с подтвержденной ИБС получали либо плацебо, либо витамин Е (по 400 или 800 МЕ/сут). Медиана продолжительности наблюдения составила 1,4 года. В группе витамина Е риск развития несмертельного ИМ оказался ниже на 77%, но смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в обеих группах была одинаковой. В исследовании Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study [133] прием витамина Е (і100 МЕ/сут) замедлял прогрессирование ангиографических признаков ИБС. При вторичном анализе данных, полученных в ходе этого исследования, была выявлена обратная связь между приемом витаминов Е и С и скоростью прогрессирования атеросклероза сонных артерий [134]. В настоящее время проводится отбор участниц для плацебо-контролируемого исследования Women's Antioxidant and Cardiovascular Study, в ходе которого у 8000 больных с ИБС будет оцениваться эффективность приема витаминов, обладающих антиоксидантными свойствами (витамины Е и С, b-каротин) [135].

Есть надежда, что результаты продолжающихся проспективных клинических исследований [131, 135] помогут разрешить противоречия относительно пользы профилактического применения витаминов. Пока же прием витамина Е (400 МЕ/сут) можно рекомендовать больным с подтвержденной ИБС; однако при этом следует помнить, что такое лечение может снизить частоту развития несмертельного ИМ, но не снижает смертность от ИБС. Данные об эффективности витаминов А и С еще слабее.

Уменьшить выраженность окислительного стресса можно также с помощью диетотерапии. Особое внимание привлекли к себе две схемы питания — "средиземноморская диета", богатая устойчивыми к окислению мононенасыщенными жирами [136], и диета, богатая w-3-жирными кислотами [137]. Эффективность этих диет может быть обусловлена их антиоксидантными свойствами [138]. Кроме того, выраженными антиоксидантными свойствами обладают флавоноиды, содержащиеся в красном вине, фруктах, овощах и чае; они могут оказывать кардиопротективное действие [139]. Аналогичное действие могут оказывать некоторые лекарственные препараты (например, пробукол) [140, 141].

Гиперфибриногенемия

Связь между уровнем фибриногена в плазме крови и ИБС была выявлена в нескольких исследованиях [142—146]. При мета-анализе обобщенных данных [147] было показано, что отношение шансов развития ИБС в группе больных с максимальным уровнем фибриногена составляет 2,3 по сравнению с группой, в которой значения этого показателя минимальны. При подтвержденной ИБС выявлена прямая связь между уровнем фибриногена, выраженностью ангиографических признаков стеноза коронарных артерий [148, 149], частотой рецидивирования коронарных осложнений [150] и риском развития рестеноза после коронарной ангиопласти ки [151]. У некурящих мужчин уровень фибриногена тесно связан с общей смертностью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [152]. У больных с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q наличие гиперфибриногенемии связано с более высоким риском развития ИМ или смерти [153]. Предварительные результаты исследования Bezafibrate Infarction Prevention Study указывают на то, что снижение уровня фибриногена у больных с ИБС с исходной гиперфибриногенемией снижает смертность от заболеваний сердца и частоту развития инсульта [154].

Фибриноген играет важную роль не только в каскаде реакций свертывания крови, он стимулирует пролиферацию гладких мышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, увеличивает вязкость крови [150], а также может обладать митогенными и ангиогенными свойствами [155]. Более того, в интиме сосудов фибриноген связывается с ЛП [155, 156] и может усиливать накопление внеклеточных липидов в фиброзных бляшках. Гиперфибриногенемия может также быть признаком воспаления, связанного с атеросклерозом.

Высокий уровень фибриногена связан с увеличением возраста, женским полом, высоким уровнем ХС ЛПНП и триглицеридов, низким уровнем ХС ЛПВП, ожирением, курением, малоподвижным образом жизни, наличием ранней ИБС в семейном анамнезе, с артериальной гипертонией и сахарным диабетом [10, 11]. Однако эти факторы лишь отчасти объясняют индивидуальные различия в уровне фибриногена [157]. На данный показатель влияют и социально-экономические аспекты; повышенный уровень фибриноге на отмечается у лиц с низким социальным и образовательным статусом, без постоянного места работы или на фоне острых психотравмирующих ситуаций [158, 159]. Кроме того, этот показатель существенно различается и у больных [160], поэтому результаты определения одного лишь уровня фибриногена не позволяют судить о риске развития сердечно-сосудистых нарушений.

Известно, что отказ от курения, снижение массы тела, регулярные физические упражнения и уменьшение потребления алкоголя [161] снижают уровень фибриногена. Прием безафибрата, ципрофибрата и фенофибрата может уменьшить этот показатель на 40%, однако применение гемфиброзила не влияет на него [162—166]. У женщин в постменопаузе и у пожилых мужчин проведение заместительной эстрогенотерапии также существенно снижает уровень фибриногена в плазме крови [56, 101]. Аналогичный эффект оказывает прием тиклопидина (прием аспирина не влияет на данный показатель) [167].

Отсутствие единого стандартизированного метода определения уровня фибриногена в крови, индивидуальная вариабельность этого показателя и недостаток убедительных доказательств того, что снижение уровня фибриногена действительно уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, не позволяют пока рекомендовать повсеместное выявление и коррекцию гиперфибриногенемии как фактора риска развития ИБС.

Выводы

За последнее время во многих исследованиях предпринималась попытка более точно прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний; в результате был выявлен целый ряд новых возможных факторов риска. Профилактические меры, разработанные в течение последних 30 лет и направленные на коррекцию общеизвестных факторов риска (артериальная гипертония, гиперхолестеринемия и курение), оказались весьма успешными, но ИБС по-прежнему остается одним из самых тяжелых заболеваний; поэтому нетрудно понять энтузиазм, с которым специалисты отнеслись к новым факторам риска. Однако по ряду причин разработка четких рекомендаций по выявлению и коррекции этих факторов пока невозможна. Во-первых, несмотря на множество данных о связи новых факторов с ИБС (табл. 3), до сих пор нет убедительных клинических доказательств того, что коррекция этих факторов благоприятно сказывается на течении ИБС. Во-вторых, требуется еще доказать, что внедрение в клиническую практику обследований, направленных на выявление новых факторов риска, действительно расширит наши прогностические возможности [168]. В-третьих, методы определения таких показателей, как уровень ЛП(а) и фибриногена в крови, до сих пор не стандартизованы. И наконец, необходимо оценить затраты на выявление и коррекцию новых факторов риска (в том числе и не рассмотренных в данном обзоре) [168]. Результаты дальнейших исследований с оценкой соответствующих клинических исходов позволят отобрать именно те из новых факторов риска, выявление и коррекция которых будут применимы в повседневной клинической практике.

Литература

1. Pasternak R.C., Grundy S.M., Levy D., Thompson P.D. 27th Bethesda Conference: matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Task Force 3. Spectrum of risk factors for coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 1996;27:978—90.

2. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413—46.

3. American Heart Association. Heart and Stroke Facts: Statistical Supplement. 3 volumes. Dallas: American Heart Assoc; 1993—1995.

4. Johnson C.L., Rifkind B.M., Sempos C.T., Carroll M.D., Bachorik P.S., Briefel R.R., et al. Declining serum total cholesterol levels among US adults. The National Health and Nutrition Examination Surveys. JAMA 1993;269:3002—8.

5. Levy D., Anderson K.M., Savage D.D., Kannel W.B., Christiansen J.C., Castelli W.P. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1988;108:7—13.

6. Mayer E.L., Jacobsen D.W., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996;27:517—27.

7. LaRosa J.C. Triglycerides and coronary risk in women and the elderly. Arch Intern Med 1997;157:961—8.

8. Tato F., Vega G.L., Grundy S.M. Determinants of plasma HDL-cholesterol in hypertriglyceridemic patients. Role of cholesterol-ester transfer protein and lecithin cholesteryl acyl transferase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:56—63.

9. Grundy S.M., Vega G.L. Two different views of the relationship of hypertriglyceridemia to coronary heart disease. Implications for treatment. Arch Intern Med 1992;152:28—34.

10. Lee A.J., Lowe G.D., Woodward M., Tunstall-Pedoe H. Fibrinogen in relation to personal history of prevalent hypertension, diabetes, stroke, intermittent claudication, coronary heart disease, and family history: the Scottish Heart Health Study. Br Heart J 1993;69:338—42.

11. Genest J. Jr., Cohn J.S. Clustering of cardiovascular risk factors: targeting high-risk individuals. Am J Cardiol 1995;76:8A—20A.

12. Savage D.D., Garrison R.J., Kannel W.B., Levy D., Anderson S.J., Stokes J. 3d, et al. The spectrum of left ventricular hypertrophy in a general population sample: The Framingham Study. Circulation 1987;75(1 Pt 2):126—33.

13. Devereux R.B., Pini R., Aurigemma G.P., Roman M.J. Measurement of left ventricular mass: methodology and expertise [Editorial]. J Hypertens 1997;15:801—9.

14. Pearson A.C., Gudipati C., Nagelhout D., Sear J., Cohen J.D., Labovitz A.J. Echocardiographic evaluation of cardiac structure and function in elderly subjects with isolated systolic hypertension. J Am Coll Cardiol 1991;17:422—30.

15. Schmieder R.E., Messerli F.H., Garavaglia G.E., Nunez B.D. Dietary salt intake. A determinant of cardiac involvement in essential hypertension. Circulation 1988;78:951—6.

16. Post W.S., Larson M.G., Myers R.H., Galderisi M., Levy D. Heritability of left ventricular mass: the Framingham Heart Study. Hypertension 1997;30:1025—8.

17. Morgan H.E., Baker K.M. Cardiac hypertrophy. Mechanical, neural, and endocrine dependence. Circulation 1991;83:13—25.

18. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J., de Simone G., Pickering T.G., Saba P.S., et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1992;19:1550—8.

19. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D., Kannel W.B., Castelli W.P. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990;322:1561—6.

20. Bikkina M., Levy D., Evans J.C., Larson M.G., Benjamin E.J., Wolf P.A., et al. Left ventricular mass and risk of stroke in an elderly cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 1994;272:33—6.

21. Devereux R.B., Agabiti-Rosei E., Dahlof B., Gosse P., Hahn R.T., Okin P.M., et al. Regression of left ventricular hypertrophy as a surrogate end-point for morbid events in hypertension treatment trials. J Hypertens Suppl 1996;14:S95—S101.

22. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N., Savage D.D., Laragh J.H. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991;114:345—52.

23. Devereaux R.B. Regression of left ventricular hypertrophy. How and why? [Editorial]. JAMA 1996;275:1517—8.

24. Ghali J.K., Liao Y., Cooper R.S. Left ventricular hypertrophy in the elderly. American Journal of Geriatric Cardiology 1997;6:38—49.

25. Schmieder R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996;275:1507—13.

26. Gottdiener J.S., Reda D.J., Massie B.M., Materson B.J., Williams D.W., Anderson R.J. Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension: comparison of six antihypertensive agents. The Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Circulation 1997;95:2007—14.

27. Ofili E.O., Cohen J.D., St Vrain J.A., Pearson A., Martin T.J., Uy N.D., et al. Effect of treatment of isolated systolic hypertension on left ventricular mass. JAMA 1998;279:778—80.

28. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Levy D., Belanger A.M., Silbershatz H., Kannel W.B. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837—47.

29. Devereux R.B., Dahlof B., Levy D., Pfeffer M.A. Comparison of enalapril versus nifedipine to decrease left ventricular hypertrophy in systemic hypertension (the PRESERVE trial). Am J Cardiol 1996;78:61—5.

30. Finkelstein J.D. Methionine metabolism in mammals. Journal of Nutritional Biochemistry 1990;1:228—37.

31. Bostom A.G., Jacques P.F., Nadeau M.R., Williams R.R., Ellison R.C., Selhub J. Post-methionine load hyperhomocysteinemia in persons with normal fasting total plasma homocysteine: initial results from the NHLBI Family Heart Study. Atherosclerosis 1995;116:147—51.

32. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969;56:111—28.

33. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., Newcomer L.M., Upson B., Ullmann D., et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992;268:877—81.

34. Clarke R., Daly L., Robinson K., Naughten E., Cahalane S., Fowler B., et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991;324:1149—55.

35. Boers G.H., Smals A.G., Trijbels F.J., Fowler B., Bakkeren J.A., Schoonderwalt H.C., et al. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. N Engl J Med 1985;313:709—15.

36. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., Ueland P.M., Farstad M., Vollset S.E. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:230—6.

37. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049—57.

38. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H., Ueland P.M., Forde O.H., Nordrehaug J.E. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1995;24:704—9.

39. Alfthan G., Pekkanen J., Jauhiainen M., Pitkaniemi J., Karvonen M., Tuomilehto J., et al. Relation of serum homocysteine and lipoprotein(a) concentrations to atherosclerotic disease in a prospective Finnish population based study. Atherosclerosis 1994;106:9—19.

40. Evans R.W., Shaten B.J., Hempel J.D., Cutler J.A., Kuller I. Homocyst(e)ine and the risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:1947—53.

41. Folsom A.R., Nieto J., McGovern P.G., Tsai M.Y., Malinow M.R., Eckfeldt J.H., et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms, and B vitamins: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 1998;98:204—10.

42. Chasan-Taber L., Selhub J., Rosenberg I.H., Malinow R., Terry P., Tishler P.V., et al. A prospective study of folate and vitamin B₆ and risk of myocardial infarction in US physicians. J Am Coll Nutr 1996;15:136—43.

43. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I., Cheung A.S., Chan L.T., Sun Y.Y., et al. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 1997;96:2542—4.

44. Starkebaum G., Harlan J.M. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine. J Clin Invest 1986;77:1370—6.

45. Narker L.A., Slichter S.J., Scott C.R., Ross R. Homocystinemia. Vascular injury and arterial thrombosis. N Engl J Med 1974;291:537—43.

46. Tsai J.C., Perrella M.A., Yoshizumi M., Hsieh C.M., Haber E., Schlegel R., et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:6369—73.

47. Durand P., Lussier-Cacan S., Blache D. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats. FASEB J 1997;11:1157—68.

48. Stamler J.S., Osborne J.A., Jaraki O., Rabbani L.E., Mullins M., Singel D., et al. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen. J Clin Invest 1993;91:303—18.

49. Harpel P.C., Chang V.T., Borth W. Homocysteine and other sulfhydryl compounds enhance the binding of lipoprotein(a) to fibrin: a potential link between thrombosis, atherogenesis and sulfhydryl compound metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:10193—7.

50. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., Robinson K., Brattstrom L.E., Ueland P.M., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997;277:1775—81.

51. Ubbink J.B. The role of vitamins in the pathogenesis and treatment of hyperhomocyst(e)inaemia. J Inherit Metab Dis 1997;20:315—25.

52. Malinow M.R., Duell P.B., Hess D.L., Anderson P.H., Kruger W.D., Phillipson B.E., et al. Reduction of plasma homocyst(e)ine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. N Engl J Med 1998;338:1009—15.

53. Brattstrom L.E., Israelsson B., Jeppesen J.O., Hultberg B.L. Folic acid—an innocuous means to reduce plasma homocysteine. Scand J Clin Lab Invest 1988;48:215—21.

54. Brattstrom L., Israelsson B., Norrving B., Bergqvist D., Thorne J., Hultberg B., et al. Impaired homocysteine metabolism in early-onset cerebral and peripheral occlusive arterial disease. Effects of pyridoxine and folic acid treatment. Atherosclerosis 1990;81:51—60.

55. Naurath H.J., Joosten E., Riezler R., Stabler S.P., Allen R.H., Lindenbaum J. Effects of vitamin B₁₂, folate, and vitamin B₆, supplements in elderly people with normal serum vitamin concentrations. Lancet 1995;346:85—9.

56. Giri S., Thompson P.D., Taxel P., Contois J.H., Otvos J., Allen R., et al. Oral estrogen improves serum lipids, homocysteine and fibrinolysis in elderly men. Atherosclerosis 1998;137:359—66.

57. Mijatovic V., Kenemans P., Netelenbos C., Jakobs C., Popp-Snijders C., Peters-Muller E.R., et al. Postmenopausal oral 17beta-estradiol continuously combined with dydrogesterone reduces fasting serum homocysteine levels. Fertil Steril 1998;69:876—82.

58. Scanu A.M., Lawn R.M., Berg K. Lipoprotein(a) and atherosclerosis. Ann Intern Med 1991;115:209—18.

59. Loscalzo J., Weinfeld M., Fless G.M., Scanu A.M. Lipoprotein(a), fibrin binding, and plasminogen activation. Arteriosclerosis 1990;10:240—5.

60. Rath M., Niendorf A., Reblin T., Dietel M., Krebber H.J., Beisiegel U. Detection and quantification of lipoprotein(a) in the arterial wall of 107 coronary bypass patients. Arteriosclerosis 1989;9:579—92.

61. Naruszewicz M., Selinger E., Davignon J. Oxidative modification of lipoprotein(a) and the effect of beta-carotene. Metabolism 1992;41:1215—24.

62. Riis Hansen P., Kharazmi A., Jauhianen M., Ehnholm C. Induction of oxygen free radical generation in human monocytes by lipoprotein(a). Eur J Clin Invest 1994;24:497—9.

63. Grainger D.J., Kirschenlohr M., Metcalfe J.C., Weissberg P.L., Wade O.P., Lawn R.M. Proliferation of human smooth muscle cells promoted by lipoprotein(a). Science 1993;260:1655—8.

64. Poon M., Zhang X., Dunsky K.G., Taubman M.B., Harpel P.C. Apolipoprotein(a) induces monocyte chemotactic activity in human vascular endothelial cells. Circulation 1997;96:2514—9.

65. Bostom A.G., Gagnon D.R., Cupples L.A., Wilson P.W., Jenner J.L., Ordovas J.M., et al. A prospective investigation of elevated lipoprotein (a) detected by electrophoresis and cardiovascular disease in women. The Framingham Heart Study. Circulation 1994;90:1688—95.

66. Schaefer E.J., Lamon-Fava S., Jenner J.L., McNamara J.R., Ordovas J.M., Davis C.E., et al. Lipoprotein(a) levels and risk of coronary heart disease in men. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. JAMA 1994;271:999—1003.

67. Rosengren A., Wilhelmsen L., Eriksson E., Risberg B., Wedel H. Lipoprotein (a) and coronary heart disease: a prospective case-control study in a general population sample of middle aged men. BMJ 1990;301:1248—51.

68. Genest J. Jr., Jenner J.L., McNamara J.R., Ordovas J.M., Silverman S.R., Wilson P.W., et al. Prevalence of lipoprotein (a) [Lp(a)] excess in coronary artery disease. Am J Cardiol 1991;67:1039—145.

69. Budde T., Fechtrup C., Bosenberg E., Vielhauer C., Enbergs A., Schulte H., et al. Plasma Lp(a) levels correlate with number, severity, and length-extension of coronary lesions in male patients undergoing coronary arteriography for clinically suspected coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb 1994;14:1730—6.

70. Dahlen G.H., Guyton J.R., Attar M., Farmer J.A., Kautz J.A., Gotto A.M. Jr. Association of levels of lipoprotein Lp(a), plasma lipids, and other lipoproteins with coronary artery disease documented by angiography. Circulation 1986;74:758—65.

71. Bostom A.G., Cupples L.A., Jenner J.L., Ordovas J.M., Seman L.J., Wilson P.W., et al. Elevated plasma lipoprotein(a) and coronary heart disease in men aged 55 years and younger. A prospective study. JAMA 1996;276:544—8.

72. Sandkamp M., Funke H., Schulte H., Kohler E., Assmann G. Lipoprotein(a) is an independent risk factor for myocardial infarction at a young age. Clin Chem 1990;36:20—3.

73. Durrington P.N., Ishola M., Hunt L., Arrol S., Bhatnagar D. Apolipoproteins(a). AI, and B and parental history in men with early onset ischaemic heart disease. Lancet 1988;1:1070—3.

74. Genest J. Jr., McNamara J.R., Ordovas J.M., Jenner J.L., Silberman S.R., Anderson K.M., et al. Lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-I and B and lipoprotein (a) abnormalities in men with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1992;19:792—802.

75. Cremer P., Nagel D., Labrot B., Mann H., Muche R., Elster H., et al. Lipoprotein Lp(a) as predictor of myocardial infarction in comparison to fibrinogen, LDL cholesterol and other risk factors: results from the prospective Gottingen Risk Incidence and Prevalence Study (GRIPS). Eur J Clin Invest 1994;24:444—53.

76. Rhoads G.G., Dahlen G., Berg K., Morton N.E., Dannenberg A.L. Lp(a) lipoprotein as a risk factor for myocardial infarction. JAMA 1986;256:2540—4.

77. Desmarais R.L., Sarembock I.J., Ayers C.R., Vernon S.M., Powers E.R., Gimple L.W. Elevated serum lipoprotein(a) is a risk factor for clinical recurrence after coronary balloon angioplasty. Circulation 1995;91:1403—9.

78. Zenker G., Koltringer P., Bone G., Niedorkorn K., Pfeiffer K., Jurgen G. Lipoprotein(a) as a strong indicator for cerebrovascular disease. Stroke 1989;17:942—5.

79. Chambless L.E., Shahar E., Sharrett A.R., Heiss G., Wijnberg L., Paton C.C., et al. Association of transient ischemic attack/stroke symptoms assessed by standardized questionnaire and algorithm with cerebrovascular risk factors and carotid artery wall thickness. The ARIC Study, 1987—1989. Am J Epidemiol 1996;144:857—66.

80. van Kooten F., van Krimpen J., Dippel D.W., Hoogerbrugge N., Koudstaal P.J. Lipoprotein(a) in patients with acute cerebral ischemia. Stroke 1996;27:1231—5.

81. Solymoss B.C., Marcil M., Wesolowska E., Lesperance J., Pelletier L.C., Campeau L. Risk factors of venous aortocoronary bypass graft disease noted at late symptom-directed angiographic study. Can J Cardiol 1993;9:80—4.

82. Barbir M., Kushwaha S., Hart B., Macken H., Thompson G.R., Mitchell A., et al. Lipoprotein(a) and accelerated coronary artery disease in cardiac transplant recipients. Lancet 1992;340:1500—2.

83. Orth-Gomer K., Mittleman M.A., Schenk-Gustafsson K., Wamala S.P., Eriksson M., Belkic K., et al. Lipoprotein(a) as a determinant of coronary heart disease in young women. Circulation 1997;95:329—34.

84. Schreiner P.J., Heiss G., Tyroler H.A., Morrisett J.D., Davis C.E., Smith R. Race and gender differences in the association of Lp(a) with carotid artery wall thickness. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:471—8.

85. Schreiner P.J., Chambless L.E., Brown S.A., Watson R.L., Toole J., Heiss G. Lipoprotein(a) as a correlate of stroke and transient ischemic attack prevalence in a biracial cohort: the ARIC Study. Atherosclerosis Risk in Communities. Ann Epidemiol 1994;4:351—9.

86. Dhawan J. Coronary heart disease risks in Asian Indians. Curr Opin Lipidol 1996;7:196—8.

87. Sunayama S., Daida H., Mokuno H., Miyano H., Yokoi H., Lee Y.J., et al. Lack of increased coronary atherosclerotic risk due to elevated lipoprotein(a) in women > or = 55 years of age. Circulation 1996;94:1263—8.

88. Genest J.J. Jr., Martin-Munley S.S., McNamara J.R., Ordovas J.M., Jenner J., Myers R.H., et al. Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation 1992;85:2025—33.

89. Ridker P.M., Hennekens C.H., Stampfer M.J. A prospective study of lipoprotein(a) and the risk of myocardial infarction. JAMA 1993;270:2195—9.

90. Ridker P.M., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of lipoprotein(a) and the risk of future stroke. JAMA 1995;273:1269—73.

91. Jauhiainen M., Koskinen P., Ehnholm C., Prick M.H., Manttari M., Manninen V., et al. Lipoprotein (a) and coronary heart disease risk: a nested case-control study of the Helsinki Heart Study participants. Atherosclerosis 1991;89:59—67.

92. Cantin B., Gagnon F., Moorjani S., Despres J.P., Lamarche B., Lupien P.J., et al. Is lipoprotein(a) an independent risk factor for ischemic heart disease in men? The Quebec Cardiovascular Study. J Am Coll Cardiol 1998;31:519—25.

93. Moliterno D.J., Jokinen E.V., Miserez A.R., Lange R.A., Willard J.E., Boerwinkle E., et al. No association between plasma lipoprotein(a) concentrations and the presence or absence of coronary atherosclerosis in African-Americans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:850—5.

94. Kronenberg F., Trenkwalder E., Dieplinger H., Utermann G. Lipoprotein(a) in stored plasma samples and the ravages of time. Why epidemiological studies might fail. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:1568—72.

95. Albers J.J., Marcovina S.M. Lipoprotein(a) quantification: comparison of methods and strategies for standardization. Curr Opin Lipidol 1994;5:417—21.

96. Stein J.H., Rosenson R.S. Lipoprotein Lp(a) excess and coronary heart disease. Arch Intern Med 1997;157:1170—6.

97. Maher V.M., Brown B.G., Marcovina S.M., Hillger L.A., Zhao X.Q., Albers J.J. Effects of lowering elevated LDL cholesterol on the cardiovascular risk of lipoprotein(a). JAMA 1995;274:1771—4.

98. Temme E.H., Mensink R.P., Hornstra G. Comparison of the effects of diets enriched in lauric, palmitic, or oleic acids on serum lipids and lipoproteins in healthy women and men. Am J Clin Nutr 1996;63:897—903.

99. Thomas T.R., Ziogas G., Harris W.S. Influence of fitness status on very-low-densitv lipoprotein subfractions and lipoprotein(a) in men and women. Metabolism 1997;46:1178—83.

100. Marcovina S.M., Kennedy H., Bittolo Bon G., Cazzolato G., Galli C., Casiglia E., et al. Fish intake, independent of apo(a) gene expression, accounts for plasma lipoprotein(a) levels in Bantu fishermen of Tanzania: the Luglawa Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1250—6.

101. Espeland M.A., Marcovina S.M., Miller V., Wood P.D., Wasilauskas C., Sherwin R., et al. Effect of postmenopausal hormone therapy on lipoprotein(a) concentration. PEPI Investigators. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions. Circulation 1998;97:979—86.

102. Gurakar A., Hoeg J.M., Kostner G., Papadopoulos N.M., Brewer H.B. Jr. Levels of lipoprotein Lp(a) decline with neomycin and niacin treatment. Atherosclerosis 1985;57:293—301.

103. Keilani T., Schleuter W.A., Levin M.L., Batlle D.C. Improvement of lipid abnormalities associated with proteinuria using fosinopril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Ann Intern Med 1993;118:246—54.

104. Gavish D., Breslow J.L. Lipoprotein(a) reduction by N-acetylcysteine. Lancet 1991;337:203—4.

105. NIH consensus conference. Triglyceride, high-density lipoprotein, and coronary heart disease. NIH Consensus Development Panel on Triglyceride, High-Density Lipoprotein, and Coronary Heart Disease. JAMA 1993;269:505—10.

106. Brenner H., Heiss G. The intraindividual variability of fasting triglyceride—a challenge for further standardization. Eur Heart J 1990;11:1054—8.

107. Hokanson J.E., Autsin M.A. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996;3:213—9.

108. Gaziano J.M., Hennekens C.H., O'Donnell C.J., Breslow J.L., Buring J.E. Fasting triglycerides, high-density lipoprotein, and risk of myocardial infarction. Circulation 1997;96:2520—5.

109. Stampfer M.J., Krauss R.M., Ma J., Blanche P.J., Holl L.G., Sacks F.M., et al. A prospective study of triglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA 1996;276:882—8.

110. Jeppesen J., Hein H.O., Suadicani P., Gyntelberg F. Triglyceride concentration and ischemic heart disease: an eight year follow-up in the Copenhagen Male Study. Circulation 1998;97:1029—36.

111. Mack W.J., Krauss R.M., Hodis H.N. Lipoprotein subclasses in the Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Treatment effects and relation to coronary angiographic progression. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:697—704.

112. Blankenhorn D.H., Alaupovic P., Wickham E., Chin H.P., Azen S.P. Prediction of angiographic change in native human coronary arteries and aorto-coronary bypass grafts. Lipid and nonlipid factors. Circulation 1990;81:470—6.

113. Goldbourt U., Brunner D., Behar S., Reicher-Reiss H. Baseline characteristics of patients participating in the Bezafibrate Infarction Prevention study. Eur Heart J 1998;19 Suppl H:H42—7.

114. de Faire U., Ericsson C.G., Grip L., Nilsson J., Svane B., Hamsten A. Secondary preventive potential of lipid-lowering drugs. The Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT). Eur Heart J 1996;17 Suppl:37—42.

115. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633—8.

116. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. 1. Reduction in incidence of coronary heat disease. JAMA 1984;251:351—64.

117. Frick M.H., Elo O., Haapa K., Heinonen O.P., Heinsalmi P., Helo P., et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237—45.

118. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M., Frank J.S., Demer L.L., Edwards P.A., et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation 1995;91:2488—96.

119. Jialal I., Scaccini C. Antioxidants and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1992;3:324—8.

120. Quinn M.T., Parthasarathy S., Fong L.G., Steinberg D. Oxidatively modified low-density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1987;84:2995—8.

121. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E., Khoo J.C., Witztum J.L. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989;320:915—24.

122. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis—an update. N Engl J Med 1986;314:488—500.

123. Morris D.L., Kritchevsky S.B., Davis C.E. Serum carotenoids and coronary heart disease. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial and Follow-up Study. JAMA 1994;272:1439—41.

124. Rimm E.B., Stampfer M.J., Ascherio A., Giovannucci E., Colditz G.A., Willett W.C. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med 1993;328:1450—6.

125. Stampfer M.J., Hennekens C.H., Manson J.E., Colditz G.A., Rosner B., Willett W.C. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N Engl J Med 1993;328:1444—9.

126. Enstrom J.E., Kanim L.E., Klein M.A. Vitamin C intake and mortality among a sample of the United States population. Epidemiology 1992;3:194—202.

127. Kushi L.H., Folsom A.R., Pinneas R.J., Mink P.J., Wu Y., Bostick R.M. Dietary antioxidant vitamins and death from coronary heart disease in postmenopausal women. N Engl J Med 1996;334:1156—62.

128. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 1994;330:1029—35.

129. Omenn G.S., Goodman G.E., Thronquist M.D., Balmes J., Cullen M.R., Glass A., et al. Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. J Natl Cancer Inst 1996;88:1550—9.

130. Hennekens C.H., Buring J.E., Manson J.E., Stampfer M., Rosner B., Cook N.R., et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;334:1145—9.

131. The Women's Health Study: summary of the study design. Women's Health Study Research Group. Journal of Myocardial Ischemia 1992;4:27—9.

132. Stephens S.G., Parsons A., Schofield P.M., Kelly F., Cheeseman K., Mitchinson M.J. Randomized controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996;347:781—6.

133. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L., Hemphill L.C., Azen S.P. Natural antioxidant vitamins reduce coronary artery lesion progression as assessed by sequential coronary angiography [Abstract]. J Am Coll Cardiol 1994;23:481A.

134. Hodis H.N., Mack W.J., Olan D., Lin C., Lin Ci-hua, Seranian A., et al. Antioxidant vitamin intake reduces progression of carotid artery intima media thickness. Circulation 1996;94 Suppl 1:1508.

135. Manson J.E., Gaziano J.M., Spelsberg A., Ridker P.M., Cook N.R., Buring J.E., et al. A secondary prevention trial of antioxidant vitamins and cardiovascular disease in women. Rationale, design, and methods. The WACS Research Group. Ann Epidemiol 1995;5:261—9.

136. Willett W.C., Sacks F., Trichopoulou A., Drescher G., Ferro-Luzzi A., Helsing E., et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating. Am J Clin Nutr 1995;61: (Suppl 6)1402S—6S.

137. Rapp J.H., Connor W.E., Lin D.S., Porter J.M. Dietary eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid from fish oil. Their incorporation into advanced human atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb 1991;11:903—11.

138. Burr M.L., Fehily A.M., Gilbert J.F., Rogers S., Holliday R.M., Sweetnam P.M., et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989;2:757—61.

139. Rimm E.B., Katan M.B., Ascherio A., Stampfer M.J., Willett W.C. Relation between intake of flavonoids and risk for coronary heart disease in male health professionals. Ann Intern Med 1996;125:384—9.

140. Yokoi H., Daida H., Kuwabara Y., Nishikawa H., Takatsu F., Tomihara H., et al. Effectiveness of an antioxidant in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: the Probucol Angioplasty Restenosis Trial. J Am Coll Cardiol 1997;30:855—62.

141. Tardif J.C., Cote G., Lesperance J., Bourassa M., Lambert J., Doucet S., et al. Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Multivitamins and Probucol Study Group. N Engl J Med 1997;337:365—72.

142. Meade T.W., Ruddock V., Stirling Y., Chakrabarti R., Miller G.J. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet 1993;342:1076—9.

143. Wilhelmsen L., Svardsudd K., Korsan-Bengsten K., Larsson B., Welin L., Tibblin G. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984;311:501—5.

144. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., D'Agostino R.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. JAMA 1987;258:1183—6.

145. Yarnell J.W., Baker I.A., Sweetnam P.M., Bainton D., O'Brien J.R., Whitehead P.J., et al. Fibrinogen, viscosity and white blood cell counts are major risk factors for ischemic heart disease. The Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies. Circulation 1991;83:836—44.

146. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., Assmann G., van de Loo J. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk. Results from the PRO-CAM study in healthy men. Arterioscler Thromb 1994;14:54—9.

147. Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1993;118:956—63.

148. Lowe G.D., Drummond M.M., Lorimer A.R., Hutton I., Forbes C.D., Prentice C.R., et al. Relation between the extent of coronary artery disease and blood viscosity. BMJ 1980;280:673—4.

149. Broadhurst P., Kelleher C., Hughes I., Imeson J.D., Raftery E.B. Fibrinogen, factor VII clotting activity and coronary artery disease severity. Atherosclerosis 1990;85:169—73.

150. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M., Miller G.J., Chakrabarti R.R., North W.R., et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease; principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986;2:533—7.

151. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E., Drobinski G., Grosgogeat Y., Thomas D. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation 1995;92:31—8.

152. Rosengren A., Wilhelmsen L. Fibrinogen, coronary heart disease and mortality from all causes in smokers and nonsmokers. The Study of Men Born in 1933. J Intern Med 1996;230:499—507.

153. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A., Wallentin L. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. Circulation 1997;96:4204—10.

154. Behar S. Lowering fibrinogen levels: clinical update. BIP Study Group. Beza-fibrate Infarction Prevention. Blood Coagul Fibrinolysis 1999;10 Suppl 1:S41—3.

155. Smith E.B., Thompson W.D. Fibrin as a factor in atherogenesis. Thromb Res 1994;73:1—19.

156. Smith E.B., Crosbie L. Does lipoprotein(a) (Lp(a)) compete with plasminogen in human atherosclerotic lesions and thrombi? Atherosclerosis 1991;89:127—36.

157. Barasch E., Benderly M., Graff E., Behar S., Reicher-Reiss H., Caspi A., et al. Plasma fibrinogen levels and their correlates in 6457 coronary heart disease patients. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. J Clin Epidemiol 1995;48:757—65.

158. Brunner E., Smith G.D., Marmot M., Canner R., Beksinska M., O'Brien J. Childhood social circumstances and psychosocial and behavioural factors as determinants of plasma fibrinogen. Lancet 1996;347:1008—13.

159. Muldoon M.F., Herbert T.B., Patterson S.M., Kameneva M., Raible R., Manuck S.B. Effects of acute psychological stress on serum lipid levels, hemoconcentration, and blood viscosity. Arch Intern Med 1995;155:615—20.

160. Meade T.W., North W.R., Chakrabarti R., Haines A.P., Stirling Y. Population-based distributions of haemostatic variables. Br Med Bull 1977;33:283—8.

161. Ernst E., Resch K.L. Therapeutic interventions to lower plasma fibrinogen concentration. Eur Heart J 1995;16 Suppl A:47—53.

162. Pazzucconi F., Mannucci L., Mussoni L., Gianfranceschi G., Maderna P., Werba P., et al. Bezafibrate lowers plasma lipids, fibrinogen and platelet aggregability in hypertriglyceridaemia. Eur J Clin Pharmacol 1992;43:219—23.

163. Niort G., Bulgarelli A., Cassader M., Pagano G. Effect of short-term treatment with bezafibrate on plasma fibrinogen, fibrinopeptide A, platelet activation and blood filterability in atherosclerotic hyperfibrinogenaemic patients. Atherosclerosis 1988;71:113—9.

164. Otto C., Pschiere V., Schwandt P., Richter W.O. Effect of gemfibrozil treatment on plasma fibrinogen levels in patients with familial hypertriglyceridaemia [Abstract]. Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5 Suppl 2:11.

165. De Maat M.P., Knopscheer H.C., Kastelein J.J., Kluft C. Modulation of plasma fibrinogen levels by ciprofibrate and gemfibrozil in primary hyperlipidaemia [Abstract]. Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5 Suppl 2:17.

166. Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C., Sund M., Staub J.P., Wolf C., et al. How do fibrates lower fibrinogen? The possible role of interleukin-6 suppression [Abstract]. Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5 Suppl 2:16.

167. Drouet L., Mazoyer E., Ripoll L., Dosquet C., Tobelem G. Does the fall in plasma fibrinogen during ticlopidine treatment depend on the initial level? [Abstract]. Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5 (Suppl 2):18.

168. Ridker P.M. Evaluating novel cardiovascular risk factors: can we better predict heart attacks? Ann Intern Med 1999;130:933—7.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"