П.М. Ридкер
Можно ли с помощью оценки новых факторов риска более точно прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний?

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Ridker P.M. Evaluating novel cardiovascular risk factors: can we better predict heart attacks. Ann Intern Med 1999;130:933—7.

Инфаркт миокарда (ИМ) часто возникает у лиц, не относящихся, согласно общепринятым критериям, к группе повышенного риска. Было высказано предположение о том, что при оценке риска развития ИМ, обусловленного ранним атеросклеротическим поражением коронарных артерий, в качестве прогностических факторов можно использовать новые биохимические показатели. Однако для того чтобы эти показатели можно было применять при оценке риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых лиц, должны выполняться следующие условия: 1) наличие стандартизованных воспроизводимых методов определения соответствующего показателя; 2) возможность прогнозирования риска развития заболевания в будущем по величине показателя в настоящее время, подтвержденная согласованными данными проспективных эпидемиологических исследований; 3) увеличение прогностической ценности обследования по сравнению с другими биохимическими показателями риска, в частности отношением уровня общего холестерина (ХС) к уровню ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В данной статье рассматривается 5 перспективных показателей риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: уровень липопротеина(a), общего гомоцистеина и фибриногена в крови; определяемый с помощью высокочувствительных методов уровень C-реактивного белка и фибринолитическая активность крови. Кроме того, статья поможет врачам принять решение о целесообразности использования одного или нескольких из этих новых показателей в амбулаторных условиях.

Доказано, что гиперлипидемия — важный устранимый фактор риска развития ИМ. В то же время ИМ нередко возникает в отсутствие факторов риска, в том числе при нормальном уровне липидов в крови. Для повышения точности прогнозирования ИМ в эпидемиологических исследованиях изучался ряд новых факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Наибольшее внимание уделялось уровню липопротеина(a) и общего гомоцистеина в крови; фибринолитической активности крови, оцениваемой по уровню тканевого активатора плазминогена и антигенов ингибитора активатора плазминогена; уровню маркеров острой фазы воспаления — фибриногена и определяемого с помощью высокочувствительных методов C-реактивного белка (табл. 1). Однако для того чтобы эти показатели можно было применять для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых лиц, необходимо выполнение нескольких условий.

Во-первых, врачи-лаборанты и врачи-исследователи должны согласованно выбрать оптимальный по чувствительности и специфичности метод определения изучаемого показателя. Неудовлетворительные характеристики метода или отсутствие единого мнения о том, какой из методов наилучший, делают невозможной разработку клинических рекомендаций по скрининговым обследованиям с использованием данного маркера. Например, несмотря на многолетние исследования, до сих пор не определен оптимальный метод измерения уровня липопротеина(a), а стандартизация имеющихся в продаже наборов для оценки этого показателя остается неудовлетворительной [2]. Хотя благодаря стандартизации методы количественного определения фибриногена стали более совершенными, коэффициенты вариации при измерениях с помощью одного метода и с помощью разных методов остаются высокими. В то же время разработанные Всемирной Организацией Здравоохранения стандарты для высокочувствительных способов определения уровня C-реактивного белка обеспечивают достоверность и воспроизводимость результатов [3, 4]. Чтобы оценка состояния фибринолитической системы была точной, образцы крови следует брать в стандартных условиях, что ограничивает применение данного показателя. К тому же показатели фибринолиза характеризуются значительными суточными и сезонными колебаниями [5, 6]. Широкому внедрению определения уровня общего гомоцистеина плазмы препятствуют большие трудозатраты и высокая квалификация, необходимые для проведения жидкостной хроматографии высокого разрешения.

Адрес для корреспонденции: Paul M. Ridker, MD, Brigham and Women's Hospital, 75 Francis Street, Boston, MA 02115, USA; e-mail: pmridker@bics.bwh.harvard.edu; http://www.acpoline.org

Во-вторых, в проспективных эпидемиологических исследованиях должно быть показано, что отклонение изучаемого показателя от нормы можно выявить до появления клинических симптомов прогнозируемого заболевания. Чтобы оценить достоверность связи между воздействием нового фактора риска и последующим развитием ИМ или инсульта необходимо провести проспективные когортные исследования, в которых воздействие изучаемого фактора было бы подтверждено до того, как наступила окклюзия сосуда. Результаты ретроспективных исследований (окклюзия сосуда наступила до начала исследования) следует интерпретировать с осторожностью. Некоторые показатели неспецифичны (маркеры острой фазы воспаления — фибриноген, C-реактивный белок); уровень других может возрастать после острого ИМ (липопротеин(a), гомоцистеин) [7—10]. Ретроспективная оценка не позволяет исключить, что изучаемый показатель служит лишь следствием острой окклюзии сосудов. Вероятность такой систематической ошибки не снижается даже при тщательном проведении мета-анализа ретроспективных исследований [11, 12].

В настоящее время имеются достоверные, полученные в ходе проспективных исследований данные о таких показателях повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, как уровень фибриногена [13—17], определяемый с помощью высокочувствительных методов уровень C-реактивного белка [16, 18—24] и фибринолитическая активность крови, которую оценивают по уровню тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена [16, 25—29]. Каждый из этих показателей изучался на разных популяциях в нескольких завершенных к настоящему времени крупномасштабных исследованиях, в которых были получены согласованные обобщаемые результаты. Данные методологически строгих проспективных исследований, в которых оценивали прогностическую ценность определения уровня липопротеина(a) и общего гомоцистеина, противоречивы: получены и положительные, и отрицательные результаты. Например, в нескольких проспективных исследованиях выявлена незначительная положительная связь между уровнем общего гомоцистеина и развитием сердечно-сосудистых заболеваний [30—34], в других были получены нулевые результаты [35—38]. В одном проспективном исследовании наличие такой связи подтверждено при кратковременном [30], но не при длительном [39] наблюдении. Аналогичные результаты получены в отношении уровня липопротеина(a). В одних проспективных исследованиях доказано существование положительной связи [40—44], в других — нет [45—47]. Таким образом, вопрос об использовании таких показателей, как уровень липопротеина(a) и гомоцистеина, для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний не решен.

В-третьих, должно быть доказано, что оценка нового показателя позволяет получить более точный прогноз, чем при использовании только общепринятых факторов риска. Данных, полученных в ходе однофакторного анализа, недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование изучаемого показателя в клинической практике, поскольку на результаты такого анализа могут влиять иные факторы риска. Так, согласно результатам однофакторного анализа, уровень тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена позволяет прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний в будущем, однако при многофакторном анализе прогностическая ценность этих показателей оказалась незначительной [1]. Еще важнее, вероятно, показать, что с воздействием нового фактора связан добавочный риск помимо того, который определяется влиянием других факторов риска развития ИБС (в частности, уровня общего ХС и ХС ЛПВП — эти показатели вряд ли будут заменены новыми) [48]. Полученные к настоящему времени данные о добавочной прогностической ценности уровня липопротеина(a) и гомоцистеина противоречивы. Напротив, оценка уровня фибриногена [16, 17] или определяемого с помощью высокочувствительных методов уровня C-реактивного белка [22, 49] в дополнение к уровню липидов в крови статистически значимо повышает ценность прогностических моделей и у мужчин, и у женщин. Оценка относительного риска развития ИМ по липидному профилю и определяемому с помощью высокочувствительных методов уровню C-реактивного белка (маркер хронического воспаления сосудов) представлена на рис. 1.

Необходимо упомянуть и еще одну проблему, которая не имеет непосредственного отношения к оценке риска. Можно ли устранить влияние нового фактора и снижается ли при этом риск развития сердечно-сосудистых заболеваний? В завершенных к настоящему времени рандомизированных испытаниях методов лечения, направленных на снижение уровня того или иного нового показателя риска, не обнаружено уменьшения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений. В то же время по данным нескольких исследований, прием фолиевой кислоты снижает уровень гомоцистеина [50, 51]. Проходящие в настоящее время испытания помогут определить, целесообразно ли использовать определение уровня гомоцистеина в качестве скринингового метода. Недавно в США для снижения вероятности возникновения дефектов нервной трубки у плода в хлебные и зерновые продукты стали добавлять фолиевую кислоту. Воздействие такой добавки на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний неизвестно, но предварительные данные свидетельствуют о статистически значимом снижении распространен ности гипергомоцистеинемии в популяции. Таким образом, применение пищевых добавок делает нецелесообразным скрининговое определение уровня гомоцистеина в крови при незначительном или умеренном увеличении этого показателя.

Имеются данные о том, что применение никотиновой кислоты (ниацина) и безафибрата снижает уровень липопротеина(a) и фибриногена соответственно, но величина и специфичность терапевтического эффекта не определены. Ни один из доступных на сегодняшний день методов лечения не оказывает специфического действия на уровень C-реактивного белка, определяемого с помощью высокочувствительных методов. В то же время исходное значение этого показателя, по-видимому, влияет на эффективность методов профилактики сердечно-сосудистых заболеваний — приема аспирина в низких дозах и использования ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Согласно результатам двойных слепых рандомизированных клинических испытаний, относительная эффективность этих методов лечения может быть выше у лиц с исходно повышенным уровнем C-реактивного белка [19, 52]. Более того, предварительные данные свидетельству ют о том, что длительное применение ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы снижает уровень этого маркера независимо от снижения уровня ХС липопротеинов низкой плотности. В совокупности все эти данные свидетельствуют о возможной роли новых показателей в оценке результатов профилактической терапии.

В табл. 2 представлены описанные выше критерии, которым должны удовлетворять новые показатели повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний (наличие стандартизованного метода определения, согласованность результатов проспективных эпидемиологических исследований, увеличение прогностической ценности по сравнению с оценкой только уровня общего ХС и ХС ЛПВП). Эти критерии помогут врачам решить, можно ли применять указанные показатели для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых лиц в амбулаторных условиях. В отдельных случаях (подтвержденное нарушение обмена веществ, ранний тромбоз пораженных атеросклерозом сосудов по неизвестной причине) оправдано более активное выявление новых факторов риска. Следует иметь в виду, что показатели, имеющие прогностическое значение, не всегда позволяют лучше понять патофизиологию заболевания. Например, недавно полученные в ходе проспективных исследований данные о специфических цитокинах и молекулах межклеточной адгезии помогают объяснить роль воспалительных процессов в развитии атеросклероза [53, 54]; однако прогностическая ценность этих показателей сомнительна, в отличие от таких легко определяемых маркеров воспаления, как C-реактивный белок.

Рис. 1. Оценка относительного риска развития инфаркта миокарда по липидному профилю и уровню C-реактивного белка, определяемому с помощью высокочувствительных методов.

В зависимости от уровня C-реактивного белка и отношения уровня общего холестерина (ХС) к уровню ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) участников распределяли по терцилям с низким, умеренным и высоким риском развития инфаркта миокарда. По [49].

Рис. 2. Относительный риск развития инфаркта миокарда у здоровых мужчин среднего возраста (по данным исследования Physician's health study) в зависимости от исходного уровня липопротеина(a), общего гомоцистеина, общего холестерина (ХС), фибриногена, антигена активатора тканевого плазминогена, C-реактивного белка (определяемого с помощью высокочувствительных методов), а также отношения уровня общего ХС к уровню ХС липопротеинов высокой плотности.

Для каждого показателя риск рассчитан при сравнении верхнего и нижнего квартилей.

Систематическая оценка относительной прогностической ценности различных новых показателей при определении риска развития ИБС в одной и той же популяции больных проводилась лишь в немногих исследованиях. Имеющиеся на сегодняшний день данные о чувствительности, специфичности и добавочной прогностической ценности этих показателей немногочисленны [16, 48, 49]. В одном проспективном американском исследовании определяли уровень общего ХС, ХС ЛПВП, липопротеина(a), общего гомоцистеина, фибриногена, антигена тканевого активатора плазминогена и C-реактивного белка у здоровых мужчин среднего возраста [19, 27, 30, 39, 45, 55, 56]. На рис. 2 представлен относительный риск развития ИМ в будущем в зависимости от исходного значения указанных показателей. Эти данные вселяют надежду, что определение новых показателей повышенного риска развития ИБС может значительно повысить точность прогнозирования ИМ. Проспективных данных о скрининговых методах непосредственного выявления доклинических стадий атеросклероза (таких как электронная компьютерная томография) пока нет. В дальнейшем необходимо тщательно сравнить стоимость и относительную эффективность изучаемых в настоящее время методов визуализации и способов определения ряда биохимических показателей в крови (по данным завершенных к настоящему времени проспективных когортных исследований) при оценке риска развития ИБС.

Литература

1. Ridker P.M. Fibrinolytic and inflammatory markers for arterial occlusion: the evolving epidemiology of thrombosis and hemostasis. Thromb Haemost 1997;78:53—9.

2. Tate J.R., Rifai N., Berg K., Couderc R., Dati F., Kostner G.M., et al. International Federation of Clinical Chemistry standardization project for the measurement of lipoprotein(a). Phase I. Evaluation of the analytical performance of lipoprotein(a) assay systems and commercial calibrators. Clin Chem 1998;44(8 Pt 1):1629—40.

3. Macy E.M., Hayes T.E., Tracy R.P. Variability in the measurement of C-reactive protein in healthy subjects: implications for reference intervals and epidemiological application. Clin Chem 1997;43:52—8.

4. Ledue T.B., Weiner D.L., Sipe J., Poulin S.E., Collins M.F., Rifai N. Analytical evaluation of particle-enhanced immunonephelometric assays for C-reactive protein, serum amyloid A, and mannose-binding protein in human serum [Abstract]. Clin Chem 1997;43:S240.

5. Angleton P., Chandler W.L., Schmer G. Diurnal variation of tissue-type plasminogen activator and its rapid inhibition (PAI-1). Circulation 1989;79:101—6.

6. Andreotti F., Kluft C. Circadian variation of fibrinolytic activity in blood. Chronobiol Int 1991;8:336—51.

7. Maeda S., Abe A., Seishima M., Makino K., Noma A., Kawade M. Transient changes in serum lipoprotein(a) as an acute phase protein. Atherosclerosis 1989;78:145—50.

8. Slunga L., Johnson O., Dahlen G.H., Eriksson S. Lipoprotein(a) and acutephase proteins in acute myocardial infarction. Scand J Clin Lab Invest 1992;52:95—101.

9. Egerton W., Silberberg J., Crooks R., Ray C., Xie L., Dudman N. Serial measures of plasma homocyst(e)ine after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996;77:759—61.

10. Lindgren A., Brattstrom L., Norrving B., Hultberg B., Anderson A., Johansson B.B. Plasma homocysteine in the acute and convalescent phases after stroke. Stroke 1995;26:795—800.

11. Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1993;118:956—63.

12. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049—57.

13. Wilhelmsen L., Svдrdsudd K., Korsan-Bengtsen K., Larsson B., Welin L., Tibblin G. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984;311:501—5.

14. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., D'Agostino R.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. JAMA 1987;258:1183—6.

15. Yarnell J.W., Baker I.A., Sweetnam P.M., Bainton D., O'Brien J.R., White-nead P.J., et al. Fibrinogen, viscosity, and white blood cell count are major risk factors for ischemic heart disease. The Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies. Circulation 1991;83:836—44.

16. Thompson S.G., Kienast J., Pyke S.D., Haverkate F., van de Loo J.C. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. N Engl J Med 1995;332:635—41.

17. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., Assman G., van de Loo J. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk. Results from the PROCAM study in healthy men. Arterioscler Thromb 1994;14:54—9.

18. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J., Meilahn E.N. Relationship of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol 1996;144:537—47.

19. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M., Tracy R., Hennekens C.H. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973—9.

20. Tracy R.P., Lemaitre R.N., Psaty B.M., Ives D.G., Evans R.W., Cushman M., et al. Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly. Results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:1121—7.

21. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., Tracy R.P., Hennekens C.H. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998;97:425—8.

22. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J., Matias M., Hennekens C.H. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98:731—3.

23. Koenig W., Sund M., Frolich M., Fischer H.G., Lowel H., Coring A., et al. C-reactive protein, a sensitive marker for inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsberg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation 1999;99:237—42.

24. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D., Gallimore J.R., Pepys M.B. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet 1997;349:462—6.

25. Hamsten A., de Faire U., Walldius G., Dahlen G., Szamosi A., Landou C., et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 1987;2:3—9.

26. Jansson J.H., Olofsson B.O., Nilsson T.K. Predictive value of tissue plasminogen activator mass concentration on long-term mortality in patients with coronary artery disease. A 7-year follow-up. Circulation 1993;88(5 Pt 1):2030—4.

27. Ridker P.M., Vaughan D.E., Stampfer M.J., Manson J.E., Hennekens C.H. Endogenous tissue-type plasminogen activator and risk of myocardial infarction. Lancet 1993;341:1165—8.

28. Ridker P.M., Hennekens C.H., Stampfer M.J., Manson J.E., Vaughan D.E. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke. Lancet 1994;343:940—3.

29. Juhan-Vague I., Pyke S.D., Alessi M.C., Jespersen J., Haverkate F., Thompson S.G. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. ECAT Study Group. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities. Circulation 1996;94:2057—63.

30. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., Newcomer L.M., Upson B., Ullmann D., et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992;268:877—81.

31. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H., Ueland P.M., Forde O.H., Nordrehaug J.E. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1995;24:704—9.

32. Wald N.J., Watt H.C., Law M.R., Weir D.G., McPartlin J., Scott J.M. Homocysteine and ischemic heart disease: results of a prospective study with implications regarding prevention. Arch Intern Med 1998;158:862—7.

33. Perry I.J., Refsum H., Morris R.W., Ebrahim S.B., Ueland P.M., Shaper A.G. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. Lancet 1995;346:1395—8.

34. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., Ueland P.M., Farstad M., Vollset E. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:230—6.

35. Alfthan G., Pekkanen J., Jauhiainen M., Pitkaniemi J., Karvonen M., Tuomilehto J., et al. Relation of serum homocysteine and lipoprotein(a) concentrations to atherosclerotic disease in a prospective Finnish population based study. Atherosclerosis 1994;106:9—19.

36. Evans R.W., Shaten J., Hempel J.D., Cutler J.A., Kuller L.H. Homocyst(e)ine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1947—53.

37. Verhoef P., Hennekens C.H., Malinow M.R., Kok F.J., Willett W.C., Stampfer M.J. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of ischemic stroke. Stroke 1994;25:1924—30.

38. Folsom A.R., Nieto F.J., McGovern P.G., Tsai M.Y., Malinow M.R., Eckfeldt J.H., et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms, and B vitamins: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation 1998;98:204—10.

39. Chasan-Taber L., Selhub J., Rosenberg I.H., Malinow R., Terry P., Tishler P.V., et al. A prospective study of folate and vitamin B₆ and risk of myocardial infarction in US physicians. J Am Coll Nutr 1996;15:136—43.

40. Rosengren A., Wilhelmsen L., Eriksson E., Risberg B., Wedel H. Lipoprotein(a) and coronary heart disease: a prospective case-control study in a general population sample of middle aged men. Br Med J 1990;301:1248—51.

41. Sigurdsson G., Baldursdottir A., Sigvaldason H., Agnarsson U., Thorgeirsson G., Sigfusson N. Predictive value of apolipoproteins in a prospective survey of coronary artery disease in men. Am J Cardiol 1992;69:1251—4.

42. Schaefer E.J., Lamon-Fava S., Jenner J.L., McNamara J.R., Ordovas J.M., Davis C.E., et al. Lipoprotein(a) levels and risk of coronary heart disease in men. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. JAMA 1994;271:999—1003.

43. Cremer P., Nagel D., Labrot B., Mann H., Muche R., Elster H., et al. Lipoprotein Lp(a) as predictor of myocardial infarction in comparison to fibrinogen, LDL cholesterol and other risk factors: results from the prospective Gottingen Risk Incidence and Prevalence Study (GRIPS). Eur J Clin Invest 1994;24:444—53.

44. Wald N.J., Law M., Watt H.C., Wu T., Bailey A., Johnson A.M., et al. Apolipoproteins and ischaemic heart disease: implications for screening. Lancet 1994;343:75—9.

45. Ridker P.M., Hennekens C.H., Stampfer M.J. A prospective study of lipoprotein(a) and the risk of myocardial infarction. JAMA 1993;270:2195—9.

46. Jauhiainen M., Koskinen P., Ehnholm C., Frick M.H., Manttari M., Manninen V., et al. Lipoprotein(a) and coronary heart disease risk: a nested case-control study of the Helsinki Heart Study participants. Atherosclerosis 1991;89:59—67.

47. Ridker P.M., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of lipoprotein(a) and the risk of future stroke. JAMA 1995;273:1269—73.

48. Ridker P.M., Hennekens C.H. Hemostatic risk factors for coronary heart disease [Editorial]. Circulation 1991;83:1098—100.

49. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998;97:2007—11.

50. Malinow M.R., Duell P.B., Hess D.L., Anderson P.H., Kruger W.D., Phillipson B.E., et al. Reduction of plasma homocyst(e)ine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. N Engl J Med 1998;338:1009—15.

51. Selhub J., Jacques P.F., Wilson P.W., Rush D., Rosenberg I.H. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA 1993;270:2693—8.

52. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A., Sacks F.M., Moye L.A., Goldman S., et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1998;98:839—44.

53. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roitman-Johnson B., Stampfer M.J., Allen J. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet 1998;351:88—92.

54. Hwang S.J., Ballantyne C.M., Sharrett A.R., Smith L.C., Davis C.E., Gotto A.M. Jr., et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 1997;96:4219—25.

55. Ma J., Hennekens C.H., Ridker P.M., Stampfer M.J. A prospective study of fibrinogen and risk of myocardial infarction in the Physicians' Health Study. J Am Coll Cardiol [In press].

56. Stampfer M.J., Sacks F.M., Salvini S., Willett W.C., Hennekens C.H. A prospective study of cholesterol, apolipoproteins, and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 1991;325:373—81.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"