А.Д. Глик, Т. Саппес, Ч. де Баттиста, Р.Дж. Ху, С. Мардер
Психофармакологическое лечение депрессии, биполярного аффективного расстройства и шизофрении

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Glick I.D., Suppes T., DeBattista C., Hu R.J., Marder S. Psychopharmacologic Treatment Strategies for Depression, Bipolar Disorder, and Schizophrenia. Ann Intern Med 2001;134:47—60.

Больных с тяжелыми психическими расстройствами часто приходится лечить врачам первичной медицинской помощи, которые могут быть незнакомы с последними достижениями психиатрии. Эта статья представляет собой краткий обзор данных о трех наиболее важных психических расстройствах: большой депрессии, биполярном аффективном расстройстве и шизофрении. В нем приведены наиболее современные определения этих расстройств, обновленные диагностические критерии, схемы кратковременно го и длительного лечения, а также описаны конкретные проблемы, с которыми могут столкнуться врачи. Необходимо принимать во внимание особенности каждого расстройства, однако их лечение должно базироваться на пяти основных принципах: 1) лечение должно быть длительным и требующим строгого выполнения предписаний врача; 2) выбор лечения должен быть эмпирическим, учитывающим индивидуальные особенности больного; 3) в ряде случаев полезно применять комбинированную медикаментозную терапию; 4) сочетание психотерапевтических и психосоциальных вмешательств с медикаментозной терапией может быть эффективнее, чем применение каждого метода в отдельности; 5) в лечении и реабилитации необходимо участие членов семьи и других лиц, значимых для больного, общественных организаций, объединяющих больных и их близких и др. Обсуждаются также некоторые новые направления клинических исследований, которые позволят усовершенствовать предлагаемые способы лечения этих психических расстройств.

Семейным врачам или врачам общей практики часто приходится лечить больных с тяжелыми психическими расстройствами (либо на первых этапах заболевания, либо постоянно). Поскольку за последние два десятилетия подходы к диагностике и лечению этих расстройств претерпели значительные изменения, врачам, не являющимся специалистами в области психиатрии, сложно поддерживать свои знания на должном уровне [1—3]. Это в свою очередь может неблагоприятно сказываться на качестве их работы. Мы подготовили краткий обзор новых данных по трем наиболее важным психическим расстройствам: большой депрессии, биполярному аффективному расстройству и шизофрении. Большая часть этих данных не содержится в опубликованных ранее клинических рекомендациях, прошедших согласование экспертов в области психиатрии [4—6], или обзорах литературы [7], которые практически не попадают в руки неспециалистов и не используются ими в работе [8].

В обзоре приведены новые сведения о диагностике каждого расстройства, а также (что более важно) характеристики этих психических расстройств и те принципы, которые лежат в основе современной тактики кратковременной и длительной терапии психотропными препаратами. Эта тактика за последнее время претерпела существенные изменения; в соответствии с данными, полученными в контролируемых клинических испытаниях, в нее включены новые вмешательства и лекарственные препараты (табл. 1). При кратковременном контакте с новым больным необходимо оценить его состояние, поставить диагноз и быстро начать лечение, позволяющее уменьшить выраженность симптоматики. При длительном контакте необходимо регулярно обследовать больного для избежания рецидива и поддержания удовлетворительного функционального состояния. Хотя обзор в основном посвящен применению психотропных препаратов, необходимо отметить, что в последнее время доказана эффективность сочетания медикаментозной терапии с индивидуальной или групповой психотерапией. Здесь не будут приведены подробные данные о выборе препаратов, их механизмах действия и дозировке; эти сведения можно найти в учебных пособиях и клинических рекомендациях [4—6]. Для каждого расстройства представлены список рекомендуемых препаратов (табл. 2) и схемы лечения (рис. 1—5), отражающие общие принципы медикаментозной терапии.

Рис. 1. Схема лечения большой депрессии без психотических симптомов (приводится по: J Clin Psychiatry 1999;60:142—56).

СИОЗС — селективный ингибитор обратного захвата серотонина; ТЦА — трициклический антидепрессант; МАО — моноаминоксидаза; ЭСТ — электросудорожная терапия; * — назначить трициклический антидепрессант или венлафаксин, если их еще не назначали.

Адрес для корреспонденции: Dr. Ira D.Glick, MD, Stanford University School of Medicine, 401 Quarry Road, Suite 2122, Stanford, CA 94305—5723, USA; e-mail: iraglick@stanford.edu.

Депрессия

Новые подходы к определению депрессии и ее диагностике

В современных исследованиях, посвященных диагностике депрессивных расстройств, особое внимание уделяется клиническим вариантам депрессии, а также выявлению групп больных, которые могут по-разному реагировать на лечение. О наличии большой депрессии говорят в том случае, когда у больного на протяжении 2 нед выявляются как минимум пять характерных симптомов, которые сопровождаются существенными изменениями функционального статуса. Одним из этих пяти симптомов должно быть либо подавленное настроение, либо потеря интереса к окружающему, либо утрата ощущения удовольствия. Кроме того, должны наблюдаться еще как минимум три признака из следующих: изменение массы тела, сна, уровня активности, энергичности, мыслительной деятельности и способности концентрироваться, появление суицидальных мыслей [9]. К настоящему времени изучены такие виды депрессии, как депрессия с психотическими симптомами, атипичная депрессия, сезонная депрессия (которая может хорошо поддаваться светолечению с использованием яркого искусственного света полного спектра). Важнейшая задача диагностики — отличить большую депрессию от депрессивного состояния, вызванного психотравмирующими факторами, приемом алкоголя или наркотиков, соматическим заболеванием или тяжелой утратой (хотя депрессию необходимо лечить независимо от того, какими причинами она вызвана). Тщательный сбор анамнеза, в том числе семейного, помогает уточнить диагноз; при этом необходимо помнить, что депрессия встречается не так уж редко. Наличие признаков депрессии в течение жизни характерно для 15% лиц в общей популяции (среди женщин этот показатель может достигать 25%).

Современная тактика кратковременного лечения

За последние два десятилетия тактика лечения депрессии существенно изменилась (см. табл. 2). Раньше практически всем больным (за исключением самых тяжелых случаев) сначала назначали только психотерапию. В настоящее время считается, что при помощи одной только психотерапии можно лечить легкую и умеренно выраженную депрессию, но даже в этих случаях антидепрессанты могут оказаться столь же эффективными [10]. Из всех методов психотерапии предпочтение сейчас отдается не психоанализу, а менее длительным вмешательствам: рациональной психотерапии или динамической поддерживающей психотерапии [11], эффект которых может сохраняться долгое время после прекращения лечения.

Тактика кратковременного лечения депрессии радикально изменилась с появлением новых лекарственных препаратов. Прежде врачи неохотно прибегали к медикаментозной терапии, отчасти из-за того, что малейшая передозировка старых трициклических антидепрессантов (ТЦА) могла привести к развитию тяжелых побочных эффектов. Хотя новые препараты значительно менее опасны, что позволяет проводить более раннюю и более интенсивную терапию, депрессия по-прежнему часто остается нераспознанной или недолеченной [1].

Кратковременная терапия антидепрессантами направлена на достижение нескольких целей. Первая из них — уменьшить страдания больного. Хотя максимальный эффект антидепрессантов может наблюдаться лишь через несколько недель, улучшение сна, снижение тревоги и беспокойства может наступить раньше. Вторая цель — внушить больному надежду на излечение. Само по себе назначение антидепрессанта может указывать больному на то, что его заболевание излечимо. Большинство больных относятся к лечению положительно, однако некоторые могут оценить его как указание на то, что они "психически больны". Третья цель — улучшить функциональный статус больного, повысить его жизненную активность. Поскольку действие всех антидепрессантов развивается исподволь, для достижения видимого эффекта может потребоваться 4 нед и более.

Если при применении обычных доз через 4 нед не наблюдается никакого эффекта, то дозу, как правило, повышают. Такая тактика может быть полезна даже при назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), у которых кривая зависимости эффекта от дозы имеет более пологий характер [12]. При хорошей переносимости препарата его дозу можно постепенно увеличить до ²/₃ от максимальной. Отсутствие эффекта даже при назначении высоких доз указывает на необходимость замены антидепрессанта. Ранее практически не было данных, подтверждающих целесообразность замены одного ТЦА другим, однако сейчас установлено, что это может повысить эффективность лечения на 50% и более [13]. Имеющиеся данные подтверждают также обоснованность взаимной замены различных СИОЗС, которые различаются по своей химической структуре.

Несмотря на общепринятое мнение о том, что 4 нед — приемлемый "испытательный" срок для антидепрессантов, это должно быть подтвержде но в ходе клинических исследований. Некоторые авторы рекомендуют применять полную дозу антидепрессантов в течение 6—8 нед [14]. Однако в последнем испытании флуоксетина было показано, что после 4 нед лечения продление курса с использованием той же дозы препарата не приводит к статистически значимому увеличению эффективности [15]. Другие авторы полагают, что продолжительность лечения должна составлять 4 нед, но увеличение дозы может повысить его эффективность [12].

Рис. 2. Схема лечения большой депрессии с психотическими симптомами (приводится по: J Clin Psychiatry 1999;60:142—56).

СИОЗС — селективный ингибитор обратного захвата серотонина; ТЦА — трициклический антидепрессант; ЭСТ — электросудорожная терапия.

Новый подход к выбору антидепрессантов заключается в учете не только характеристик препаратов, но и особенностей самих больных (пол, возраст, вид депрессивного расстройства). От пола может зависеть эффективность применения антидепрессантов того или иного класса. По данным крупного мета-анализа, у мужчин более эффективны и безопасны различные ТЦА [16], а у женщин — различные СИОЗС [17]. В пожилом возрасте могут нарушаться обменные процессы в печени и почечный клиренс, что повышает риск токсического действия любых антидепрессантов, особенно ТЦА и ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). Пожилые больные особенно чувствительны к холинолитическим эффектам таких ТЦА, как амитриптилин, и часто не переносят ингибиторы МАО из-за развития ортостатической гипотонии. Пожилые больные нередко принимают сразу несколько препаратов, которые могут взаимодействовать друг с другом. Хотя применение более новых препаратов уменьшает риск развития неблагоприятных лекарственных взаимодействий, большинство СИОЗС конкурентно ингибируют изофермент CYP2D6, который участвует в метаболизме антиаритмических препаратов класса 1С, что приводит к увеличению их концентрации в сыворотке крови и повышению токсичности. Флуоксетин имеет самый широкий из всех СИОЗС спектр возможных лекарственных взаимодействий, он образует метаболит с большим периодом полувыведения, который может быть опасен даже после отмены препарата.

Рис. 3. Схема лечения эпизодов мании или гипомании (приводится по: Journal of Psychiatry and Behavioral Health 1999;5:142—8).

КМ — карбамазепин; НДВ — натрия дивальпроат; ЭСТ — электросудорожная терапия.

Результаты контролируемых испытаний свидетельствуют о том, что в целом эффективность всех антидепрессантов примерно одинакова (в разных исследованиях она составляет от 60 до 70%). Однако при различных видах депрессии выявлены и различия в эффективности препаратов разных классов. Атипичная депрессия (с реактивными нарушения ми настроения, эмоциональной ранимостью, повышенной сонливостью и усилением аппетита) лучше поддается лечению ингибиторами МАО, чем ТЦА [18]. Для коррекции предменструальных нарушений настроения больше подходят СИОЗС, чем ТЦА [19]. Только в 30—40% случаев депрессия с психотическими симптомами успешно лечится с помощью ТЦА, а применение тетрациклического антидепрессанта амоксапина повышает эффективность лечения до 70% [20]. Однако метаболит этого препарата обладает нейролептическими свойствами и способен вызвать позднюю дискинезию. При использовании стандартной схемы лечения депрессивных расстройств нейролептик комбинируют с антидепрессантом, а резервным средством является электросудорожная терапия (ЭСТ). Многообещающие результаты получены при монотерапии новыми атипичными нейролептиками (антагонисты серотонина и дофамина), особенно оланзапином [21].

Рис. 4. Схема лечения эпизодов большой депрессии (приводится по: Journal of Psychiatry and Behavioral Health 1999;5:142—8).

АД — антидепрессант; АД-1 — бупропион или селективный ингибитор обратного захвата серотонина; АД-2 — венлафаксин или нефазодон; МАО — моноаминоксидаза; ЭСТ — электросудорожная терапия.

К важным характеристикам препаратов относятся их безопасность при передозировке, отсутствие тяжелых побочных эффектов и стоимость [22]. Поскольку непатентованные и менее дорогие препараты ТЦА и ингибиторов МАО вполне доступны, раньше считалось, что прежде всего надо назначать именно их. Однако общая стоимость лечения антидепрессантами складывается из многих факторов. При назначении ТЦА необходимо регулярно выполнять ЭКГ у пожилых больных, определять концентрацию препаратов в сыворотке крови, чаще приглашать больных для обследования, чтобы не пропустить развитие побочных эффектов (из-за которых не исключена преждевременная отмена препарата). Последствия передозировки ТЦА могут быть весьма тяжелыми и с экономической, и с медицинской точки зрения. Если учитывать стоимость всех этих процедур, ТЦА обходятся дороже, чем новые антидепрессанты [23].

Современная тактика длительного лечения

Цель длительного лечения депрессии — предотвратить развитие рецидива или нового эпизода. Усилия исследователей направлены на уточнение двух аспектов: как долго следует продолжать медикаментозную терапию и в каких случаях надо применять дополнительные препараты. В настоящее время получены убедительные данные о том, что в ряде случаев рецидив большой депрессии возникает в течение последующих 2 лет, а у 75% больных и более — в течение 10 лет. Преждевременное прекращение лечения повышает риск развития повторного эпизода депрессии. По последним данным, этот риск можно снизить, если курс лечения продолжается как минимум 6 мес. Однако клинические исходы депрессивных расстройств могут существенно различаться. У некоторых больных повторный эпизод вообще никогда не возникает, что необходимо помнить, принимая решение об осторожной отмене препарата при длительной стабилизации состояния больного. В тех случаях, когда рецидивы уже возникали (2 тяжелых повторных эпизода или более на протяжении 5 лет либо 3 тяжелых повторных эпизода в течение жизни), лечение следует продолжать и дальше.

Рис. 5. Схема лечения психотических расстройств (приводится по: J Clin Psychiatry 1999;60:649—57).

ЭСТ — электросудорожная терапия.

Длительное лечение антидепрессантами, по-видимому, оказывает и профилактический эффект. По данным E. Frank et al. [24], у больных с рецидивирующей большой депрессией, которые получали имипрамин в течение 3 лет, шанс избежать развития нового эпизода депрессии был в 4 раза выше, чем у тех, кто после ремиссии получал плацебо. В исследованиях, которые продолжались около года, было подтверждено аналогичное профилактическое действие новых антидепрессантов, включая флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и нефазодон. Складывает ся впечатление, что все антидепрессанты могут использоваться для длительной профилактики депрессии.

Хотя заметное улучшение состояния при лечении антидепрессантами достигается у 60—70% больных, полное исчезновение симптомов отмечается менее чем у 25%. Остаточные симптомы могут выявляться еще месяцы или годы после окончания эпизода депрессии [25]. Чтобы добиться полного излечения, часто требуется назначение дополнительных средств. Из таких средств, применяемых при лечении большой депрессии, наиболее изучены препараты лития и трийодтиронин. Первые данные о применении лития опубликовали C. DeMontogny et al. [26]; с тех пор его использованию в качестве дополнительного средства при лечении депрессии было посвящено более 40 исследований. Применение низких доз лития позволяет достичь полного исчезновения симптомов почти у 50% больных с частичным улучшением состояния на фоне приема любых антидепрессантов. Положительная ответная реакция может наблюдаться уже в течение первых 72 ч после приема лития [20], но обычно для достижения максимального эффекта требуется большее время (до 6 нед). При частичном улучшении состояния на фоне терапии антидепрессантами может оказаться полезным дополнительное назначение тиреоидных гормонов; такой метод лечения изучался многие годы [27], однако данные об его эффективности менее убедительны. Применяется также комбинированная терапия антидепрессантами (тразодон, бупропион либо ТЦА) и СИОЗС или венлафаксином. Есть отдельные сведения об эффективности дополнительного назначения стимуляторов, бушпирона и b-блокаторов.

Клинические проблемы и новые направления исследований

Первая существенная проблема — недостаточное лечение депрессивных расстройств в медицинских учреждениях как психиатрического, так и непсихиатрического профиля [1]. Прежде всего это связано с неправильным выбором доз и сроков лечения, а также с возможным предубеждением относительно применения психотропных препаратов. Преждевременное прекращение приема антидепрессантов существенно повышает прямые затраты на оказание медицинской помощи [22].

С недостаточным лечением депрессии связана и другая проблема, которая заключается в высоком риске суицида путем сознательной передозировки средств, применяемых для лечения депрессии [28]. Использование новых антидепрессантов снижает этот риск; в одном из обзоров [29] были проанализированы более 200 случаев передозировки флуоксетина, ни в одном из этих случаев она не привела к смерти и крайне редко сопровождалась развитием каких-либо осложнений. Однако до сих пор в США несколько сотен случаев суицида ежегодно связывают с передозировкой ТЦА, приводящей к развитию опасной для жизни аритмии.

Поскольку лечение депрессии становится более безопасным, но назначается гораздо чаще, особую проблему представляет выявление и лечение побочных эффектов, о чем должны знать как сам больной, так и члены его семьи. Препараты из группы ТЦА, относящиеся по своей структуре к третичным аминам, оказывают выраженное холинергическое действие, особенно у пожилых больных. Тяжелая ортостатическая гипотония может быть связана с приемом ТЦА, ингибиторов МАО и тразодона, однако она не наблюдается при приеме СИОЗС и новейших антидепрессантов. Хотя побочные эффекты СИОЗС выражены гораздо слабее, эти препараты могут вызывать желудочно-кишечные и половые расстройства, из-за чего больной может отказаться от лечения.

Биполярные аффективные расстройства

Новые подходы к определению биполярных расстройств и их диагностике

Кардинальный сдвиг в диагностике биполярного расстройства (ранее называемого маниакально-депрессивным психозом) произошел после выявления двух его вариантов. Биполярное расстройство I типа заключается в чередовании депрессивных и маниакальных эпизодов, а при биполярном расстройстве II типа депрессивные эпизоды чередуются с эпизодами гипомании (чрезмерно повышенное настроение, которое, однако, не приводит к серьезному нарушению функционального статуса и не требует госпитализации). Мания — это четко выраженный период болезненно повышенного настроения, экспансивности или раздражительности, продолжающийся не менее 1 нед и характеризующийся грандиозными идеями, снижением потребности в сне, скачкой идей или повышенной активностью, что может иметь пагубные последствия для больного [30]. Во время эпизода мании или депрессии у больных с биполярным расстройством I типа могут отмечаться психотические симптомы. Подобные расстройства встречаются как минимум у 1,4% лиц в общей популяции [31].

Дифференциальная диагностика проводится с расстройствами личности, большой депрессией, шизофренией, злоупотреблением психотропными веществами (в том числе с наркоманией и алкоголизмом) и аффективными расстройствами, имеющими соматические или неврологические причины. Хотя некоторые расстройства личности также могут проявляться быстрой сменой настроения, раздражительностью, периодами возбужденного, буйного поведения, при биполярном расстройстве эти симптомы поддаются лекарственной коррекции и в период ремиссии исчезают. Очень важно отличить биполярное расстройство от монополярной большой депрессии, так как от этого зависит выбор назначаемых препаратов (монотерапия антидепрессантами или дополнительное назначение стабилизаторов настроения). Соответствующее лечение следует назначать и при наличии соматической причины аффективного расстройства (например, гипертиреоза).

Более 60% больных с биполярным расстройством I типа страдают хроническим алкоголизмом и наркоманией, что также сказывается на тактике их лечения. Раньше врачи полагали, что в первую очередь следует лечить алкоголизм или наркоманию и лишь потом начинать коррекцию настроения, но теперь считается, что принимать все эти меры нужно одновременно (даже если больной отрицает злоупотребление психотропными веществами).

Современная тактика кратковременного лечения

Главная цель кратковременного лечения — уменьшить тяжесть и длительность маниакального или депрессивного эпизода. По последним данным, чем больше аффективных эпизодов перенес больной, тем вероятнее возникновение нового эпизода. Поскольку с каждым новым аффективным эпизодом могут усиливаться расстройства мышления, необходима ранняя и эффективная терапия. Выбор лекарственных препаратов сейчас большой, в первую очередь предпочтение отдается противосудорожным средствам, а не препаратам лития.

При мании или гипомании целью лечения является уменьшение выраженности симптомов при минимальных побочных эффектах лечения. Наиболее часто применяются литий, противосудорожные препараты, типичные и атипичные нейролептики и бензодиазепины. Препаратом выбора при биполярном расстройстве I типа (классическая острая мания) многие врачи до сих пор считают литий, другие предпочитают назначать производные вальпроевой кислоты (натрия дивальпроат, конвульзофин, дипромал, депакен и др.). При биполярном расстройстве II типа рекомендуются противосудорожные препараты (особенно производные вальпроевой кислоты) или литий, но для сравнительной оценки их эффективности необходимо провести дополнительные контролируемые испытания. Важно отметить, что производные вальпроевой кислоты противопоказаны при тяжелых нарушениях функции печени, а карбамазепин нельзя назначать при интермиттирующей порфирии и атриовентрикулярных блокадах. Результаты современных исследований свидетельствуют о целесообразности быстрого (в течение 1—2 дней) повышения дозы вальпроевой кислоты; при этом примерно у ²/₃ больных в течение 5—7 дней наступает выраженное улучшение состояния [33], что снижает необходимость в дополнительном назначении бензодиазепинов или нейролептиков. Сведение к минимуму использования традиционных нейролептиков при острой мании может предотвратить развитие поздней дискинезии, которая особенно часто наблюдается у больных с биполярным расстройством. По данным двойного слепого контролируемого испытания [34], бензодиазепиновый препарат лоразепам столь же эффективно уменьшает выраженное психомоторное возбуждение, как и нейролептик галоперидол. Новым в тактике кратковременной терапии биполярных расстройств является и применение атипичных нейролептиков, которые оказывают менее выраженное побочное действие и вытесняют из клинической практики традиционные нейролептики. Результаты нескольких исследований указывают на то, что при смешанных состояниях (характеризующихся одновременным наличием признаков мании и депрессии) противосудорожные препараты более эффективны, чем литий [35], особенно при наличии в анамнезе закрытой черепно-мозговой травмы, злоупотребления психотропными веществами или других состояний, сопровождающихся поражением нервной системы [36, 37].

Лечение острой депрессии у больных с биполярным расстройством улучшает качество жизни и снижает риск суицида, но контролируемых исследований по данной проблеме проведено пока еще мало [38]. Многим больным периодически необходимо назначать антидепрессанты (возможно, в дозах, используемых при лечении большой депрессии), однако это может дестабилизировать настроение и спровоцировать развитие маниакального состояния. Поэтому при биполярном расстройстве антидепрессанты надо всегда лишь добавлять к стабилизаторам настроения и никогда не использовать в качестве монотерапии.

При выборе препаратов следует также учитывать, как они влияют на риск суицида и когда начинают оказывать фармакологическое действие. В ходе клинических исследований было показано, что препараты лития, производные вальпроевой кислоты и карбамазепин различаются в этом отношении. Риск суицида при биполярном расстройстве весьма высок и составляет примерно 15% (как у больных, получавших лечение, так и у тех, кого не лечили). Новые данные убедительно свидетельствуют о том, что применение препаратов лития снижает смертность среди больных со склонностью к суициду; этот эффект лития обусловлен его влиянием на серотонинергические процессы [39]. По данным одного небольшого европейского исследования [40], частота суицидов среди больных, принимавших литий, оказалась ниже, чем среди больных, принимавших карбамазепин. Однако этот результат необходимо подтвердить в ходе дальнейших исследований. Препараты различаются также по сроку начала действия, причем противосудорожные препараты начинают действовать раньше, чем препараты лития (через 5—7 и 10—14 дней соответственно). После принятия решения о применении того или иного препарата следует правильно выбрать его дозу и продолжительность курса лечения. Индивидуальная психотерапия не очень эффективна при острой мании, сопровождающейся снижением способности к самооценке и расстройствами познавательной сферы, однако семейная психотерапия, а также обучение членов семьи улучшают клинические исходы, особенно у больных с умеренно выраженным и тяжелым маниакальным расстройством [41].

Современная тактика длительного лечения

Длительное лечение направлено на коррекцию колебаний настроения, его стабилизацию в период между аффективными эпизодами. Современный подход предусматривает продолжение лечения во время ремиссии; изучается также эффективность применения "рациональной полифармакотерапии", т.е. назначения нескольких препаратов. Периоды эмоциональной лабильности (раздражительность, расстройства сна, снижение концентрации внимания, импульсивность) должны оцениваться с учетом воздействия психосоциальных факторов и стресса, а также выполнения больным предписаний врача. Все это должно приниматься во внимание в процессе принятия решения об изменении лекарственной терапии.

Если гипоманиакальное состояние развивается на фоне проводимого лечения, возможно, его необходимо изменить. В настоящее время гипомания считается крайне нестабильным состоянием, которое может вылиться в маниакальный или депрессивный эпизод. Поскольку гипомания часто проявляется в укорочении сна, важно восстановить его обычный режим. Для этого используют бензодиазепины, высокие дозы производных вальпроевой кислоты или низкие дозы нейролептиков седативного действия. Подобные изменения в состоянии больных могут быть кратковременными, после его стабилизации дополнительно назначенные препараты можно постепенно отменить.

Хотя данных литературы об одновременном использовании нескольких лекарственных препаратов крайне мало, в реальной практике это происходит довольно часто. Обычно больные с биполярным расстройством получают от 2 до 4 препаратов. В связи с этим возникает вопрос об избыточной лекарствен ной терапии, однако на доклиническом этапе исследований было показано, что у разных препаратов разные механизмы действия. В то же время биполярное расстройство до сих пор остается описательным клиническим синдромом с различными, малоизученными патогенетическими механизмами [42].

При лечении больных с биполярным расстройством необходимо добиться стабилизации настроения и восстановления функционального статуса [43]. Стабилизаторы настроения уменьшают проявления мании, но при этом могут вызвать хроническое состояние легкой депрессии. В таком случае требуется уменьшить дозу принимаемого препарата или добавить другой препарат из этой же группы, не обращаясь сразу же к антидепрессантам. Литий, вальпроевая кислота и карбамазепин в одних случаях оказывают антидепрессивное действие, а в других случаях вызывают депрессию. Лучше всего изучено действие лития; этот препарат можно использовать в качестве дополнительного средства и для снижения выраженности депрессии, и для стабилизации настроения.

В ряде исследований показано, что ТЦА способны вызвать у депрессивного больного переход в манию чаще, чем некоторые другие препараты. В настоящее время препаратами первого ряда считаются новейшие антидепрессанты, включая СИОЗС, бупропион, нефазодон и венлафаксин; отчасти из-за сравнительно небольшого количества вызываемых ими побочных эффектов. Результаты одного двойного слепого испытания показали, что применение бупропиона реже сопровождается переходом в манию по сравнению с другими антидепрессантами [44], однако данные других исследований не подтверждают это [45]. Ранее было установлено, что при биполярном расстройстве эффективны ингибиторы МАО [46], однако их редко назначают в качестве препаратов первого ряда из-за выраженной токсичности и необходимости ограничений в диете.

Длительная поддерживающая индивидуальная психотерапия, а также супружеская или семейная психотерапия (с участием и других лиц, значимых для больного) [41] помогают поддержать ремиссию и совладать со страхом перед повторным приступом. Во время острого маниакального эпизода больной часто не способен принять участие в психотерапии, однако в период ремиссии можно укрепить взаимодействие врача с больным и его близкими, а также добиться лучшего понимания больным своего расстройства.

Клинические проблемы и новые направления исследований

Биполярное расстройство по своей природе является эпизодическим, периоды нормального настроения чередуются с маниями или депрессиями. Современные стабилизаторы настроения обладают ограниченным терапевтическим диапазоном, они эффективны не у всех больных, при их использовании необходимо следить за показателями крови; поэтому в настоящее время проводится активный поиск новых препаратов. Так, изучается целесообразность применения атипичных нейролептиков при неэффективности комбинированной терапии с использованием современных стабилизаторов настроения. Показано [47], что клозапин (азалептин) обладает свойствами стабилизатора настроения, особенно при маниях. Полезным оказывается и назначение рисперидона (рисполепта) в сочетании с другими стабилизатора ми настроения; этот препарат может оказывать мягкий антидепрессантный эффект [48]. Многообещающие результаты получены в ходе испытаний атипичного нейролептика оланзапина при биполярном расстройстве [49, 50]; это первый нейролептик, одобренный Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в качестве средства для лечения острой мании с психотическими симптомами или без них. Эффективным также может оказаться кветиапин, однако его контролируемые испытания еще не проведены. Роль атипичных нейролептиков в кратковременном и поддерживающем лечении еще изучается в ряде контролируемых испытаний. К новым противосудорожным препаратам с предполагаемым антидепрессантным эффектом относятся ламотриджин [52] и габапентин, которые также обладают анксиолитическими свойствами [51]. Появляются сообщения о том, что ламотриджин можно применять в качестве антидепрессанта и стабилизатора настроения, однако его использование ограничивается тем, что при быстром увеличении дозы могут появиться обширные кожные высыпания. Эффективность систематической полифармакотерапии оценивалась лишь в нескольких исследованиях, некоторые из них продолжаются в настоящее время, и вскоре можно ожидать появления новых данных, которые позволят усовершенствовать существующие клинические рекомендации.

Шизофрения

Новые подходы к определению шизофрении и ее диагностике

Современное понимание шизофрении, при котором акцент делается на ее биологических причинах, существенно отличается от прежних представлений, когда особая роль отводилась семейным и социальным факторам. Установлено, что в течение жизни шизофренией страдают от 1 до 1,5% лиц в общей популяции. Хотя в IV издании руководства по психиатрии Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders по-прежнему подчеркивается важность наличия психотических симптомов (бреда, галлюцинаций), а также нарушения социальной адаптации и профессиональной деятельности, гораздо больше внимания стало уделяться наличию негативных симптомов (эмоциональное оскудение, снижение или извращение воли, аутизм, социальная изоляция) и специфических расстройств мышления [53]. По современным данным, негативные симптомы и расстройства мышления могут в большей степени определять отдаленный прогноз, чем психотические расстройства.

Дифференциальная диагностика проводится с биполярным расстройством и злоупотреблением психотропными веществами. Шизофрения и биполярное расстройство имеют много общего, однако шизофрения проявляется прежде всего расстройствами мышления, а не настроения, и в межприступный период характеризуется более выраженными нарушениями социальной адаптации и профессиональной деятельности. Хотя при биполярном расстройстве могут появляться психотические симптомы, бред по содержанию обычно соответствует аффекту и полностью исчезает, когда кончается приступ. При шизофрении содержание бреда более причудливо, фантастично (например, воздействие инопланетных существ или имплантация микросхем) и чаще не соответствует аффекту. Хотя больные шизофренией часто принимают наркотики, отличить психоз, обусловленный применением этих веществ, от шизофрении позволяет полное исчезновение симптомов после прекращения приема наркотика. Шизоаффективное расстройство, затрагивающее как мыслительную, так и эмоциональную сферу, сейчас диагностируют реже, чем в прошлом, а лечат так же, как и другие виды шизофрении.

Современная тактика кратковременного лечения

Главная цель лечения в остром периоде — уменьшить выраженность наиболее тяжелых симптомов (галлюцинации, бред, психомоторное возбуждение, расстройства мышления и поведения). Независимо от того, где проводится лечение больного (в стационаре или амбулаторных условиях), необходимо правильно подобрать нейролептик. Лекарственная терапия за последние 2 десятилетия стала более интенсивной; имеющиеся данные свидетельствуют о неблагоприятных отдаленных последствиях более позднего начала применения нейролептиков, что проявляется утяжелением психотических эпизодов и более выраженными нарушениями социальной адаптации [54]. Даже если исчезновение симптомов наблюдается в отсутствие лекарственной терапии, то продолжительность психотического эпизода может отрицательно сказаться на отдаленных клинических исходах. Хотя шизофрения является хронической прогрессирующей болезнью, раннее начало лечения нейролептиками может улучшить исходы [55].

Выбор нейролептика стал более сложным из-за появления новых препаратов (см. рис. 5). До 1990 г. все нейролептики были одинаково эффективными и различались в основном по своему побочному действию. Более новые атипичные нейролептики (рисперидон, оланзапин, кветиапин) вызывают менее тяжелые побочные эффекты [56], при их использовании гораздо ниже риск развития двигательных расстройств, в том числе не поддающейся лечению поздней дискинезии [57]. В ряде случаев атипичные нейролептики более эффективны [58]. Именно в связи с менее выраженными побочными эффектами оказалось возможным раннее использование этих препаратов у больных, которые не согласились бы принимать опасные лекарственные препараты. Однако стоимость атипичных нейролептиков существенно выше, чем у их предшественников, и они все равно оказывают определенное побочное действие. Все современные атипичные нейролептики могут вызывать заметное увеличение массы тела, а в некоторых исследованиях сообщалось о случаях развития сахарного диабета II типа [59].

Нейролептики можно заменять в случае их неэффективности или развития побочных эффектов. При развитии неприемлемых побочных эффектов, особенно экстрапирамидных расстройств, необходимо снизить дозу традиционных препаратов или заменить их более новыми. Если наблюдаемые у больного расстройства не поддаются лечению одним или несколькими традиционными нейролептиками, вероятность эффективности других традиционных нейролептиков невелика [60], в таких случаях их необходимо заменять новыми препаратами. При этом эффективными могут оказаться клозапин [61], рисперидон [62] или оланзапин [63] (данные о последних двух препаратах менее убедительны), но их сравнительная эффективность пока не изучена. Клозапин в настоящее время применяется лишь в случаях устойчивости к лечению, поскольку для предупреждения его наиболее тяжелого побочного эффекта (развитие агранулоцитоза у 1% больных) требуется еженедельно проводить анализ крови. Этот препарат противопоказан при миелопролиферативных заболеваниях, гранулоцитопении, перенесенном ранее лекарственном агранулоцитозе, тяжелых заболеваниях почек или печени, а также при не поддающейся лечению эпилепсии.

Назначение правильно подобранных доз нейролептиков обычно приводит к уменьшению выраженности острой психотической симптоматики в течение нескольких дней или недель (до 12 нед). В отсутствие эффекта через 4—6 нед можно определить содержание в крови таких препаратов, как галоперидол, флуфеназин или клозапин (накопленные к настоящему времени данные позволяют оценить достаточность концентрации этих препаратов в плазме крови) [64]. Если анализ показывает, что больной принимает препарат, врач может принять решение об увеличении дозы нейролептика, дополнительном назначении бензодиазепинового препарата или замене одного нейролептика другим. Более высокая частота развития благоприятных исходов при лечении новыми нейролептиками (включая клозапин) указывает на их большую эффективность по сравнению с традиционными нейролептиками (см. рис. 5) [65]. Прием антипаркинсонических средств и бензодиазепинов в редких случаях может сопровождаться их передозировкой и развитием зависимости, особенно при длительном лечении. В острой фазе шизофрении в качестве дополнительных препаратов часто назначаются стабилизаторы настроения, однако эффективность их применения не была подтверждена в контролируемых испытаниях.

Современная тактика длительного лечения

Длительное лечение начинается после достижения ремиссии, когда психотические симптомы отсутствуют или выражены в минимальной степени. Эта фаза может наступить через 6—18 мес; многие больные уже не возвращаются к исходному состоянию. Главная цель лечения заключается в снижении частоты обострения шизофрении. Насколько необходимо продолжать лечение после исчезновения симптомов? Раньше прекращение лечения из-за риска развития поздней дискинезии было в какой-то мере оправданным. Однако, как и в случае аффективных расстройств [66], каждый новый психотический эпизод протекает все тяжелее; поэтому так важно проводить лечение, направленное на профилактику рецидивов. Один из таких подходов заключается в использовании фиксированных низких доз нейролептиков [67, 68]. При этом в ряде исследований была продемонстрирована неэффективность прерывисто го лечения (отмена препаратов и их повторное назначение при появлении признаков нового приступа) [69]. При другом, более безопасном подходе используются низкие дозы препаратов пролонгированного действия, вводимых внутримышечно 1—2 раза в месяц, а при первых признаках нового приступа дополнительно назначается прием нейролептиков [20].

Однако при использовании новых нейролептиков снижение доз может и не понадобиться, так как их прием связан с гораздо меньшим риском развития экстрапирамидных расстройств и поздней дискинезии. До сих пор не было проведено контролируемых двойных слепых испытаний, в которых бы сравнивалась эффективность поддерживающей терапии этими препаратами и традиционными нейролептиками, но имеющиеся данные указывают на эффективность их длительного применения [70].

Другие важные цели длительного лечения — коррекция расстройств мышления и негативных симптомов для максимально возможного восстановления функционального статуса больного. В этом отношении новые нейролептики могут быть более эффективными, чем препараты предыдущих поколений. Лечение и реабилитация больных существенно затрудняются при сопутствующем злоупотреблении психотропными веществами, которое наблюдается примерно в 50% случаев и может отрицательно сказаться на выполнении предписаний врача. В таких случаях диагностика и лечение могут быть эффективными только при регулярном посещении врача.

Клинические проблемы и новые направления исследований

Несоблюдение предписаний врача — основная проблема, возникающая при лечении шизофрении; бредовые мотивы могут влиять на доверие больного к своему врачу или членам семьи. Добиться строгого соблюдения режима лечения можно путем обучения больного и членов его семьи, а также за счет сведения к минимуму побочных эффектов лечения, что может повлиять на согласие больного принимать лекарственные препараты.

Важно также периодически проводить индивидуальную психотерапию, которая должна быть направлена на обучение больного и выработку у него личностных качеств, позволяющих справляться с деморализующей болезнью. Эффективным может также быть направление больного и членов его семьи в ту или иную общественную организацию, объединяющую таких людей и помогающую им сообща справляться с проблемами [71]. В ряде случаев целесообразно проводить различные реабилитационные мероприятия, включая трудотерапию [72].

Отказ от приема препаратов часто обусловлен развитием побочных эффектов, особенно экстрапирамидных расстройств при приеме более старых препаратов (эти расстройства возникают примерно у 20% больных) [73]. Таким образом, более строгого соблюдения режима лечения можно добиться, назначая атипичные нейролептики (при этом риск развития или выраженность экстрапирамидных расстройств гораздо ниже) или уменьшая дозу традиционных нейролептиков. Молодым больным, наиболее подверженным дистонии, антипаркинсонические средства можно назначить одновременно с первой дозой традиционных нейролептиков.

Препараты пролонгированного действия, которые вводятся внутримышечно каждые 2—4 нед, могут оказаться полезными в тех случаях, когда больной не соблюдает режим лечения. В настоящее время в таких формах выпускаются только старые нейролептики (галоперидол, флуфеназин), они более распространены в Европе, чем в США. Их следует назначать больным с тяжелыми психотическими эпизодами, сопровождающимися суицидом или агрессивным поведением, т.е. в тех случаях, когда отсутствие лечения может иметь катастрофические последствия. При мета-анализе данных о частоте рецидивирования шизофрении было подтверждено, что использование препаратов пролонгированного действия снижает этот показатель [74].

Новые направления исследований включают в себя разработку атипичных нейролептиков быстрого и пролонгированного действия для внутримышечного введения, а также новых препаратов, действующих в первую очередь не на дофаминовые, а на другие рецепторные системы.

Заключение

В обзоре кратко изложены современные рекомендации по психофармакологической терапии трех тяжелых психических расстройств. Эти рекомендации основываются на результатах различных исследований, в которых уточнялись подходы к диагностике этих расстройств, усовершенствовались и апробировались новые схемы лечения, выявлялись основные проблемы, связанные с проведением кратковременного и длительного лечения. Лекарственная терапия всех трех рассмотренных психических расстройств стала более интенсивной, поскольку все они относятся к хроническим заболеваниям, поддающимся лечению, а их рецидивирование связано с тяжелыми последствиями для больного, членов его семьи и общества [60].

Новые подходы к определению каждого из расстройств и его диагностическим критериям базируются на убедительных данных о том, что в основе этих расстройств лежат определенные биологические процессы. В современных исследованиях, посвященных оценке распространенности психических расстройств, показано, что эти заболевания не являются редкими; в настоящее время предпринимаются попытки выделить их основные клинические варианты, уточнить симптоматику. Целью кратковременного лечения в первую очередь является быстрое купирование симптомов (с подбором нужной дозы и оптимального срока приема каждого препарата). Препараты предыдущих поколений обычно отменяли как можно быстрее из-за риска развития тяжелых побочных эффектов. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что большинство препаратов, используемых при кратковременном лечении, необходимо принимать в течение 6—18 мес, до наступления симптоматической ремиссии. Более того, мы рекомендуем продолжать лечение и во время ремиссии еще на протяжении 6—9 мес, лишь после этого можно начинать снижение дозы (при шизофрении и биполярном расстройстве) или вообще отменять препараты (при большой депрессии, если больной перенес менее 3 приступов).

Главной целью длительного лечения является снижение риска развития нового приступа. Многие больные и члены их семей предпочитают последствия длительного приема препаратов тем тяжелым последствиям, к которым приводит их отмена. Мы убеждены, что затраты на постоянный прием психотропных препаратов окупаются более благоприятными исходами заболевания как для самого больного, так и для общества; назначение даже самых дорогостоящих препаратов позволяет сэкономить средства за счет снижения частоты рецидивирования психических расстройств и повторных госпитализаций [75].

В каких случаях лечение может назначать неспециалист? Врачи общей практики могут принять решение о назначении психотропных препаратов в тех случаях, когда диагноз относительно ясен (т.е. в отсутствие сопутствующих психических заболеваний, хронического алкоголизма, наркомании или лекарственной зависимости) и при согласии больного. При первых эпизодах психоза, наличии тяжелых симптомов любого из рассмотренных здесь расстройств, а также в случаях устойчивости к лечению больного необходимо проконсультировать у психиатра. Следует подчеркнуть, что большая депрессия, биполярное расстройство и шизофрения характеризуются высокой заболеваемостью и смертностью.

Результаты современных исследований в области психофармакологии позволили достичь небывалого прогресса в разработке различных подходов к рациональному лечению психических расстройств; эти подходы основаны в первую очередь на данных, полученных в ходе контролируемых испытаний, а не на теоретических предположениях. Главная задача сейчас заключается во внедрении этих подходов в общую клиническую практику.

Литература

1. National Depressive and Manic-Depressive Association Consensus Conference on the Undertreatment of Depression. January 1996.

2. Lehman A.F., Steinwachs D.M. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations. Schizophr Bull 1998;24:1—10. [PMID: 0009502542]

3. Lehman A.F., Steinwachs D.M. Patterns of usual care for schizophrenia: initial results from the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) client survey. Schizophr Bull 1998;24:11—20. [PMID: 0009502343]

4. Practice guidelines for the treatment of patients with schizophrenia. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry 1997;134(Suppl 1):26—32. [PMID: 0009140238]

5. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry 1994;151(Suppl 1):1—36. [PMID: 0007977902]

6. Practice guideline for major depressive disorder in adults. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry 1993;150(Suppl 1):1—26. [PMID: 0008465906]

7. Michels R., Marzuk P.M. Medical progress: progress in psychiatry. N Engl J Med 1993;329:552—60. [PMID: 0008129808]

8. Gifford F. Outcomes research and practice guidelines. Hastings Cent Rep 1996;26:38—44. [PMID: 0008722525]

9. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. American Psychiatric Association. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Assoc; 1994:327.

10. Kocsis J.H., Friedman R.A., Markowitz J.C., Leon A., Miller N., Gniwesch L. Maintenance therapy for chronic depression: a controlled clinical trial of desipramine. Arch Gen Psychiatry 1996;53:769—74. [PMID: 0008792753]

11. Hotton S.D., DeRubeis R.J., Evans M.D., Wiemer M.J., Garvey M.J., Grove W.M., et al. Cognitive therapy and pharmacotherapy for depression: singly and in combination. Arch Gen Psychiatry 1992;49:774—81. [PMID: 0001417429]

12. Fava M., Rosenbaum J.F., McGrath P.J., Stewart J.W., Amserdam J.D., Quitkin F.M. Lithium and tricyclic augmentation of fluoxetine treatment for resistant major depression: a double-blind, controlled study. Am J Psychiatry 1994;151:1372—4. [PMID: 0008067495]

13. Thase M. Treatment resistant depression. In: Bloom F.E., Kupfer D.J. Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Pr; 1994:1081—98.

14. Kupfer D.J., Frank E., Perel J.M., Cornes C., Mallinger A., Thase M. Five-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1992;49:769—73. [PMID: 0001417428] www.annals.org

15. Nierenberg A.A., McLean N.E., Alpert J.E., Worthington J.J., Rosenbaum J.F., Fava M. Early nonresponse to fluoxetine as a predictor of poor 8-week outcome. Am J Psychiatry 1995;152:1500—3. [PMID: 0007573590]

16. Hamilton J.A. Sex and gender as critical variables in psychotropic drug research. In: Brown B., Rieker P., Willie C., eds. Racism and Sexism and Mental Health. Pittsburgh, PA: Univ of Pittsburgh Pr; 1995:297—350.

17. Kornstein S.G. Gender differences in depression: implications for treatment. J Clin Psychiatry 1997;58(Suppl 15):12—8. [PMID: 0009427872]

18. McGrath P.J., Quitkin F.M., Stewart J.W., Harrison W., Ocepek K., Rabkin J., et al. Predictive value of atypical depression for differential drug treatment outcome. J Clin Psychopharmacol 1992;12:197—202. [PMID: 0001629387]

19. Yonkers K.A. Antidepressants in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J Clin Psychiatry 1997;58(Suppl 14):4—10. [PMID: 0009418742]

20. Anton R.F., Sexauer J.D. Efficacy of amoxapine in psychotic depression. Am J Psychiatry 1983;140:1344—7. [PMID: 0006624968]

21. Collaborative Working Croup on Clinical Trial Evaluation. Atypical antipsychotics for treatment of depression in schizophrenia and affective disorders. J Clin Psychiatry 1998;59(Suppl 12):41—5. [PMID: 0009766619]

22. Sclar D.A., Robison L.M., Skaer T. Antidepressant pharmacotherapy: economic evaluation of fluoxetine, paroxetine and sertraline in a health maintenance organization. J Int Med Res 1995;23:395—412. [PMID: 0008746607]

23. Greenberg P.E., Stiglin L.E., Finkelstein S.N., Berndt E.R. The economic burden of depression in 1990. J Clin Psychiatry 1993:54:405—18. [PMID: 0008270583]

24. Frank E., Johnson S., Kupfer D.J. Psychological treatment in the prevention of relapse. In: Montgomery S., Rouillon F., eds. Long-Term Treatment of Depression. New York: J Wiley; 1992:187—228.

25. Rush A.J., Trivedi M.H. Treating depression to remission. Psychiatric Annals 1995;25:704—9.

26. DeMontogny C., Grunberg F., Mayer A., Deschenes J. Lithium induces rapid relief of depression in tricyclic antidepressant drug non-responders. Br J Psychiatry 1981;138:252—5. [PMID: 0007272619]

27. Prange A.J. Jr., Wilson I.C., Rabon A., Lipton M. Enhancement of imipramine antidepressant activity by thyroid hormone. Am J Psychiatry 1995;126:457—69. [PMID: 0004185164]

28. Bongar B. Suicide: Guidelines for Assessment, Management and Treatment. New York: Oxford Univ Pr; 1992:17—28.

29. Borys D.J., Setzer S.C., Ling L.J., Reisdorf J., Day L., Krenzelok E. Acute fluoxetine overdose: a report of 234 cases. Am J Emerg Med 1992;10:115—20. [PMID: 0001586402]

30. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. American Psychiatric Association. Washington, DC: American Psychiatric Assoc; 1994:328—30.

31. Rieger D.A., Myers J.K., Kramer M., Robina L., Blazer D., Hough R. The NIMH epidemiologic catchment area program: historical context, major objectives, and study population characteristics. Arch Gen Psychiatry 1984;41:934—41. [PMID: 0006089692]

32. Altshuler L. Bipolar disorder: are repeated episodes associated with neuroanatomic and cognitive change? Biol Psychiatry 1993;33:563—5. [PMID: 0008251015]

33. Keck P.E. Jr., McElroy S.L., Tugrul K.C., Bennett J.A. Valproate oral loading in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry 1993;54:305—8. [PMID: 0008253698]

34. Lenox R.H., Newhouse P.A., Greelman W.L., Whitaker T.M. Adjunctive treatment of manic agitation with lorazepam versus haloperidol: a double-blind study. J Clin Psychiatry 1992;53:47—52. [PMID: 0001541605]

35. McElroy S.L., Keck P.E. Jr., Pope H.G. Jr., Hudson J.I., Faedda G.L., Swann A.C. Clinical and research implications of the diagnosis of dysphoric or mixed mania or hypomania. Am J Psychiatry 1992;148:1633—44. [PMID: 0001359799]

36. Prien R.F., Himmelhoch J.M., Kupfer D.J. Treatment of mixed mania. J Affect Disord 1988;15:391—3. [PMID: 0002970498]

37. Himmelhoch J.M., Mulla D., Neil J.F., Detre T.P., Kupfer D.J. Incidence and significance of mixed affective states in a bipolar population. Arch Gen Psychiatry 1976;33:1062—6. [PMID: 0000962490]

38. Zornberg G.L., Pope H.G. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for research. J Clin Psychopharmacol 1993;13:397—408. [PMID: 0008120153]

39. Tondo L., Jamison K.R., Baldessarini R.J. Effect of lithium maintenance on suicidal behavior in major mood disorders. Ann N Y Acad Sci 1997;836:339—51. [PMID: 0009616808]

40. Thies-Fletcher K., Muller-Oerlinghausen, Seibert W., Walther A., Greil W. Effect of prophylactic treatment of suicide risk in patients with major affective disorders. Pharmacopsychiatry 1996;29:103—7. [PMID: 0008738314]

41. Clarkin J.F., Carpenter D., Hull J., Wilner P., Glick I. Effects of psychoeducational intervention for married bipolar patients and their spouses. Psychiatr Serv 1998;49:531—3. [PMID: 0009550248]

42. Suppes T., Rush A.J. Evolving clinical characteristics or distinct disorders? In: Shulman K., Tohen M., Kutcher S., eds. Mood Disorder throughout the Life Span. New York: J Wiley; 1996:3—16.

43. Coryell W., Scheftner W., Keller M., Endicott J., Maser J., Klerman G.L. The enduring psychosocial consequences of mania and depression. Am J Psychiatry 1993;150:720—7. [PMID: 0008480816]

44. Sachs G.S., Lafer B., Stoll A.L., Banov M., Thibault A.B., Tohen M., et al. A double-blind trial of bupropion versus desipramine for bipolar depression. J Clin Psychiatry 1994;55:391—3. [PMID: 0007929019]

45. Fogelson D.L., Bystritsky A., Pasnau R. Bupropion in the treatment of bipolar disorders: the same old story? J Clin Psychiatry 1992;53:443—6. [PMID: 0001487473]

46. Himmelhoch J.M., Thase M.E., Malinger A.G., Houck P. Tranylcypromine versus imipramine in anergic bipolar depression. Am J Psychiatry 1991;148: 910—6. [PMID: 0002053632]

47. Suppes T., Phillips K., Judd C. Clozapine treatment of non-psychotic rapid cycling bipolar disorder: a report of three cases. Biol Psychiatry 1994;36:338—40. [PMID: 0007993960]

48. Tohen M., Zarate C.A. Jr., Centorrino F., Hegarty J.I., Froeschl M., Zarate S.B. Risperidone in the treatment of mania. J Clin Psychiatry 1996;56:249—53. [PMID: 0008666562]

49. Tohen M., Sanger T.M., McElroy S.L., Tollefson G.D., Chengapda K.N., Daniel D.G., et al. Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry 1999;156:702—9. [PMID: 0010327902]

50. Tollefson G.D., Beasley C.M., Tran P.V., Street J.S., Krueger J.A., Tamura R.N., et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997;154:457—65. [PMID: 0009090331]

51. Bennett J., Goldman W.T., Suppes T. Gabapentin for treatment of bipolar and schizoaffective disorders. J Clin Psychopharmacol 1997;17:141—2. [PMID: 0010950494]

52. Calabrese J., Bowden C., Sachs G., Ascher J., Monahan E., Rudd G. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. J Clin Psychiatry 1999;60:245—8. [PMID: 0010084633]

53. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. American Psychiatric Association. Washington, DC: American Psychiatric Assoc; 1994:285.

54. Wyatt R.J. Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull 1991;17:325—51. [PMID: 0001679255]

55. Robinson D.G., Woerner M.G., Alvir J.M., Geisler S., Koreen A., Sheitmann B., et al. Predictors of treatment response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 1999;156:544—9. [PMID: 0010200732]

56. Casey D.E. Will the new antipsychotics bring hope of reducing the risk of developing extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia? Int Clin Psychopharmacol 1997;12(Suppl 1):S19—27. [PMID: 0009179640]

57. Tollefson G.D., Beasley C.M. Jr., Tamura R.N., Tran P.V., Potvin J.H. Blind, controlled, long-term study of the comparative incidence of treatment-emergent tardive dyskinesia with olanzapine or haloperidol. Am J Psychiatry 1997;154:1248—54. [PMID: 0009286184]

58. Marder S.R., Davis J.M., Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials. J Gin Psychiatry 1997;58:538—46. [PMID: 0009448657]

59. Jibson J.D., Tandon R. New atypical antipsychotic medications. J Psychiatr Res 1998;32:215—28. [PMID: 0009793875]

60. Kinon B.J., Kane J.M., Johns C., Perovich R., Ismi M., Koreen A., et al. Treatment of neuroleptic-resistant schizophrenic relapse. Psychopharmacol Bull 1993;29:309—14. [PMID: 0007904762]

61. Kane J.M., Honigfeld G., Singer J., Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison versus chlorpromazine/benztropine. Clozaril Collaborative Study Group. Arch Gen Psychiatry 1988;45:789—96. [PMID: 0003046553]

62. Bondolfi G., Dufour H., Patris M., May J., Billeter U., Eap C., et al. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized double-blind study. Am J Psychiatry 1998;155:499—504. [RMID: 0009545995]

63. Tollefson G.D., Sanger T.M. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997;154:466—74. [PMID: 0009090332]

64. Marder S.R., Wirshing W.C., Van Putten T., Mintz J., McKenzie J., Johnson-Cronk K., et al. Fluphenazine versus placebo supplementation for prodromal signs of relapse in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994;51:280—7. [PMID: 0008161288]

65. Pickar D., Owen R.R. Litman R.E., Konicki P.E., Gutierrez R., Rapaport M.H. Clinical and biological response to clozapine in patients with schizophrenia: crossover comparison with fluphenazine. Arch Gen Psychiatry 1992;49:345—53. [PMID: 0001375019]

66. Post R.M. Anticonvulsants and novel drugs. In: Paykel E.S, ed. Handbook of Affective Disorders. London: Churchill Livingstone; 1992:387—417.

67. Kane J.M., Woerner M.G., Sarantakos S. Depot neuroleptics: a comparative review of standard, intermediate, and low dose regiments. J Clin Psychiatry 1986;47:30—3. [PMID: 0002871014]

68. Marder S.R., Van Putten T., Mintz J., Lebell M., McKenzie J., May P.R. Low and conventional dose maintenance therapy with fluphenazine decanoate: two-year outcome. Arch Gen Psychiatry 1987;44:510—7. [PMID: 0003555385]

69. Schooler N.R., Keith S.J., Severe J.B., Matthews S., Bellack A., Glick I., et al. Relapse and rehospitalization during maintenance treatment of schizophrenia: the effects of dose reduction and family treatment. Arch Gen Psychiatry 1997;54:453—63. [PMID: 0009152099]

70. Conley R.R., Love R.C., Kelly D.L., Bartko J.J. Rehospitalization rates of patients recently discharged on a regimen of risperidone or clozapine. Am J Psychiatry 1999;156:863—8. [PMID: 0010360124]

71. Dixon L.B., Lehman A.F. Family interventions for schizophrenia. Schizophr Bull 1995;21:631—43. [PMID: 0008749890]

72. Liberman R.P., Wallace C.J., Blackwell G. Skills training versus psychosocial occupational therapy for persons with persistent schizophrenia. Am J Psychiatry 1998;155:1087—134. [PMID: 0009699698]

73. Van Putten T., May P.R., Marder S.R. Subjective response to antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 1981;38:187—90. [PMID: 0007212946]

74. Janicak P.G., Davis J.M., Preskorn S.H., Ayd F.J. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. Baltimore: Williams &: Wilkins; 1993:93—184.

75. Lewander T., Westerberg S.E., Morrison D. Clinical profile of remoxipride. A combined analysis of a comparative double-blind multicenter trial programme. Acta Psychiatr Scand 1990;82:92—8. [PMID: 0001978500]

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"