Увеличение концентрации ДНК вируса папилломы человека 16-го типа в мазках из цервикального канала связано с повышением риска развития рака шейки матки in situ

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: "A higher level of human papillomavirus 16 DNA was associated with increased risk for cervical carcinoma in situ". ACP J Club 2001;134:34. Abstract of: Josefsson A.M., Magnusson P.K., Ylitalo N., et al. Lancet 2000;355:2189—93, and from the accompanying Commentary by J. Melnikow and J. Nuovo.

Цель

Выяснить, существует ли связь между увеличением концентрации ДНК вируса папилломы человека 16-го типа (ВПЧ-16) в мазках из цервикального канала и риском развития рака шейки матки (РШМ) in situ у женщин с отрицательными результатами первого скринингового обследования.

Структура исследования

Исследование случай—контроль, в которое были включены участницы скрининговой программы 1969—1995 гг.

Клиническая база

Медицинские учреждения провинции Упсала, Швеция.

Участницы

Женщины в возрасте <50 лет на момент включения в исследование, родившиеся в Швеции, у которых во время первого скринингового обследования в мазке из цервикального канала ДНК ВПЧ-16 не определялась либо по уровню b-актина было подтверждено наличие геномной ДНК. В основную группу были включены 478 женщин, у которых впоследствии развился РШМ in situ (2081 мазок); для каждой из них было подобрано по 5 участниц соответствующего возраста, включенных в когорту и прошедших первое обследование в то же время. На момент выявления РШМ in situ у определенной женщины в основной группе все 5 соответствующих участниц (кандидаты для включения в контрольную группу) должны были оставаться живыми, у них не должно было быть РШМ in situ или инвазивного РШМ, им не должна была выполняться гистерэктомия. Если у участницы, рандомизированно отобранной из общего числа кандидатов, имелись результаты исследования только 1 мазка, то проводили рандомизированный отбор второй участницы. В целом в контрольную группу были включены 608 женщин (478 во время первичного отбора, 130 во время вторичного отбора; 1754 мазка).

Оценка факторов риска

Концентрацию ДНК ВПЧ-16 определяли с помощью полимеразной цепной реакции (5'-экзонуклеазный метод, или метод Такмана). Чтобы провести стандартизацию полученных данных с учетом различной концентрации геномной ДНК, измеряли также содержание b-актина (ядерного гена).

Критерии оценки

Данные об участницах, у которых развился РШМ in situ, были получены из Национального реестра раковых заболеваний. Для подтверждения диагноза опытный патологоанатом повторно исследовал гистологические образцы.

Основные результаты

Реакция на ДНК ВПЧ-16 оказалась положительной в 871 (42%) мазке в основной группе и в 117 (7%) мазках в контрольной группе. После внесения поправок на уровень b-актина была выявлена прямая корреляция между увеличением концентрации ДНК ВПЧ-16 и повышением риска развития РШМ in situ (см. таблицу). Аналогичная связь была выявлена и в том случае, когда в анализ были включены результаты исследования только первых мазков.

Вывод

У женщин с отрицательными результатами первого скринингового обследования последующее увеличение концентрации ДНК вируса папилломы человека 16-го типа в мазках из цервикального канала связано с повышением риска развития рака шейки матки in situ.

Источники финансирования: National Institutes oh Health; Swedish National Cancer Society; Danish National Science Foundation.

Адрес для корреспонденции: Professor U.B. Gyllensten, Department of genetics and Pathology, Unit of Medical Genetics, Rudbeck Laboratory, University of Uppsala, SE-751 85 Uppsala, Sweden. Fax 46-18-471-4931.

Комментарий

Установлено, что наличие в организме женщины ВПЧ 16-го и 18-го типов ускоряет прогрессирование сквамозных интраэпителиальных поражений (СИЭП) шейки матки и РШМ [1]. С помощью методов, позволяющих обнаружить эти онкогенные типы ВПЧ, можно более точно выявлять женщин с повышенным риском развития низкодифференцированных СИЭП и РШМ. Применение таких методов упрощает также ведение женщин с более благоприятными, высокодифференцированными цитологическими отклонениями. Существующие в настоящее время коммерческие наборы позволяют оценить только наличие или отсутствие онкогенных типов ВПЧ, т.е. эти исследования относятся не к количественным, а к качественным. Недавно появились сообщения о крайне низкой информативности получаемых результатов при обследовании женщин с высокодифференцированными СИЭП. В ходе самого крупного рандомизированного исследования ALTS (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous Epithelial Lesions Triage Study) [2] у женщин с высокодифференцированными СИЭП частота выявления ДНК ВПЧ составила 82,9% (т.е. в этой подгруппе определять наличие онкогенных ВПЧ бесполезно); сейчас устанавливается целесообразность подобного обследования женщин с недавно выявленным наличием атипичных сквамозных клеток неясного клинического значения. M.M. Manos et al. [3] оценивали информативность теста на наличие ВПЧ в сравнении с методом ThinPrep; чувствительность этого теста составила 89,2%, а специфичность — 64,1%. В других исследованиях [4] оценивалась информативность качественных тестов второго поколения; при выявлении онкогенных типов ВПЧ чувствительность составила і90%, однако частота ложноположительных результатов колебалась от 5 до 20%.

В ходе исследования случай—контроль A.M. Josefsson et al. определяли наличие ДНК ВПЧ-16 в мазках из цервикального канала у женщин с развившимся впоследствии РШМ in situ и без него; при этом применялся количественный метод полимеразной цепной реакции, доступный только в условиях исследовательских лабораторий. Авторы обнаружили выраженную положительную корреляцию между содержанием ВПЧ-16 и риском развития РШМ in situ. Однако только у 283 из 495 женщин с РШМ in situ было выявлено наличие ДНК ВПЧ-16, и лишь у 110 из этих 283 женщин концентрация ДНК ВПЧ-16 соответствовала двум верхним квинтилям.

Во втором представленном здесь исследовании N. Ylitalo et al. в той же самой когорте женщин определяли, через какое время после выявления высокого содержания ВПЧ-16 в мазках диагностируется РШМ in situ; в среднем этот период равнялся 17 годам.

Роль теста на наличие ВПЧ в скрининговом обследовании, направленном на выявление предраковых состояний, еще только предстоит уточнить. Со временем использование коммерческих наборов, позволяющих определить наличие онкогенных типов ВПЧ, будет способствовать тому, что женщинам с отрицательным результатом этого теста можно будет реже проходить скрининговое обследование. Однако сейчас применение таких наборов пока не позволяет подразделять женщин на группы высокого и низкого риска. Исследования A.M. Josefsson et al. и N. Ylitalo et al. помогают приблизить решение этой задачи; но следует помнить, что в изучавшейся когорте почти у половины женщин с РШМ in situ результат выявления ВПЧ-16 был отрицательным. Поэтому целесообразно определять содержание сразу нескольких онкогенных типов ВПЧ.

В США у большинства женщин с диагностированным РШМ in situ исследование мазков, окрашенных по Папаниколау, либо ранее никогда не проводилось, либо не проводилось в течение предшествующих 5 лет, либо оно проводилось, но после выявления патологических отклонений наблюдение за женщиной не осуществлялось в полной мере [5]. Никакие новые методы определения ВПЧ не смогут решить две основные проблемы современного здравоохранения: проблему недостаточно широкого вовлечения женщин в скрининговые обследования и проблему недостаточного наблюдения за теми, у кого результаты исследования мазка по Папаниколау оказались положительными.

В ходе дальнейших проспективных исследований необходимо оценивать риск развития РШМ у женщин с повышенным содержанием различных онкогенных типов ВПЧ; при этом следует использовать коммерческие наборы, доступные в обычной клинической практике. Наблюдение за женщинами как с положительными, так и с отрицательными результатами теста должно быть длительным; только в этом случае станет понятно, можно ли на основании отрицательных результатов теста реже направлять женщин на скрининговое обследование. Кроме того, с момента выявления повышенного содержания ВПЧ до обнаружения атипичных клеток проходит много времени, поэтому врач ни в коем случае не должен выпускать таких женщин из виду; это тоже может стать серьезной клинической проблемой.

Joe Melnikow, MD, MPH

James Nuovo, MD

University of California, Davis

Sacramento, California, USA

Литература

1. Spitzer M. Am J Obstet Gynecol 1998;179:544—56.

2. The Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous Epithelial Lesions Triage Study (ALTS) Group. J Natl Cancer Inst 2000;92:397—402.

3. Manos M.M., Kinney W.K., Hurley L.B., et al. JAMA 1999;281:1605—10.

4. Cuzick J. JAMA;283:108—9.

5. Sawaya G.F., Grimes D.A. Obstet Gynecol 1999;94:307—10.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"