Р.А. ДеФронзо
Лекарственная терапия сахарного диабета II типа

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Ralph A. DeFronzo. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281—303.

Сахарный диабет (СД) II типа — это хроническое расстройство обмена веществ, обусловленное нарушением секреции и действия инсулина. Повышение уровня глюкозы в крови натощак связано в основном с повышенной базальной скоростью синтеза глюкозы в печени на фоне гиперинсулинемии, а после приема пищи — почти в равной степени с недостаточным подавлением этого процесса инсулином и уменьшением инсулинзависимого захвата глюкозы мышцами. Для коррекции уровня глюкозы в крови при СД II типа в США используются пять классов пероральных гипогликемических препаратов с разным механизмом действия. Недавно было завершено исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), результаты которого указывают на неуклонное прогрессирование СД II типа; первоначально желаемый уровень глюкозы в крови может быть достигнут с помощью одного перорального гипогликемического препарата, в дальнейшем требуется дополнительно применять другие пероральные препараты или инсулин. В исследовании UKPDS было установлено, что более успешная коррекция уровня глюкозы в крови снижает частоту развития осложнений СД (ретинопатии, нейропатии и нефропатии), обусловленных возникновением микроангиопатий, вне зависимости от проводимого лечения (препараты сульфонилмочевины, метформин или инсулин). В данном обзоре рассмотрены общие цели гипогликемической терапии, а также различные аспекты применения каждого из пяти классов пероральных гипогликемических препаратов (механизм действия, эффективность, безопасность, стоимость). Обсуждается обоснованность применения этих препаратов как в виде монотерапии, так и в сочетании друг с другом и с инсулином.

Около 15,6 млн жителей США страдают сахарным диабетом II типа и еще у 13,4 млн американцев снижена толерантность к глюкозе [1]. За последние 20 лет распространенность СД II типа существенно возросла во всех странах мира [1]. Ситуация принимает характер эпидемии, немалую роль в этом играют снижение физической активности, ожирение и неправильное питание [2].

Уровни смертности и заболеваемости среди больных с СД гораздо выше из-за развития микро- и макрососудистых осложнений (ретинопатия, нейропатия, нефропатия, ишемическая болезнь сердца — ИБС, инсульт и заболевания периферических артерий). В 40—50% случаях при CД II типа развивается пролиферативная ретинопатия и/или отек желтого пятна; в США случаи потери зрения чаще всего связаны с СД [3]. Распространенность нефропатии среди больных с CД II типа значительно варьирует в разных этнических группах (от 5—10% у белых американцев до 50% у индейцев); это заболевание является ведущей причиной развития терминальной стадии почечной недостаточности (¹/₃ больных, которым требуется диализ или пересадка почек, страдают СД) [4]. Поражения периферической и автономной нервной системы наблюдаются в 50—60% случаев, а заболеваемость ИБС и инсультом при CД II типа в 2—4 раза выше, чем в его отсутствие [5]. Ежегодно затраты на лечение СД и связанных с ним осложнений превышают 100 млрд долларов США [6].

Ниже приведено краткое описание патогенеза СД II типа, обоснована необходимость поддержания уровня глюкозы крови в нормальных пределах, рассмотрен подход к лечению этого заболевания, включая монотерапию пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП), их сочетание друг с другом и инсулином. Обсуждаются также показания к инсулинотерапии, хотя основное внимание уделено применению ПГГП.

Данный обзор базируется на принципах доказательной медицины. По возможности в нем использовались результаты крупномасштабных проспективных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, материалы которых были опубликованы в рецензируемых медицинских журналах. В ряде случаев была также использована информация, представленная фирмами-производителями в Администрацию США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA). Когда опубликованные результаты исследований противоречили друг другу, приводились те и другие вместе с комментарием автора. Утверждения, не основывающиеся на принципах доказательной медицины, оговариваются особо.

Патогенез сахарного диабета II типа

Лечение любого заболевания может быть успешным лишь при понимании его патогенеза [7]. Прежде чем перейти к обсуждению различных аспектов применения современных ПГГП, коротко остановимся на механизмах нарушения углеводного обмена при СД II типа (рис. 1).

Адрес для корреспонденции: Ralph A. DeFronzo, MD, Diabetes Division, University of Texas Health Science Center, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, TX 78284, USA.

В норме утилизация глюкозы, поступающей в организм с пищей, обеспечивается за счет трех тесно взаимосвязанных процессов: 1) стимуляции выработки инсулина; 2) опосредуемого инсулином подавления продукции эндогенной глюкозы (главным образом в печени) за счет повышения уровня инсулина в крови; 3) опосредуемой инсулином стимуляции захвата глюкозы периферическими тканями, в первую очередь мышцами. Кроме того, гипергликемия сама по себе подавляет выработку глюкозы в печени и повышает захват глюкозы мышцами, хотя ее роль в регуляции углеводного обмена значительно скромнее.

При СД II типа с подтвержденным повышением уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГП_н) базальная скорость продукции глюкозы в печени увеличена, несмотря на то что уровень инсулина в плазме повышается в 2—4 раза [8] (см. рис. 1). Это однозначно свидетельствует о наличии устойчивости печени к инсулину, что подтверждается снижением способности инсулина подавлять продукцию глюкозы в этом органе [9]. Основным патологическим механизмом повышения скорости базальной продукции глюкозы в печени является усиление глюконеогенеза [10]. Повышение скорости базальной продукции глюкозы в печени тесно коррелирует с увеличением уровня ГП_н [7—10]; ГП_н лучше других показателей отражает среднесуточный уровень глюкозы (который в клинических условиях определяют по концентрации гликозилированного гемоглобина — HbА_1с), поэтому препараты, уменьшающие скорость базальной продукции глюкозы в печени, особенно эффективно снижают уровень глюкозы в крови (см. рис. 1).

При СД II типа мышцы также устойчивы к действию инсулина [7, 9, 11] (см. рис. 1). Это связано с нарушениями функции инсулинового рецептора, пути передачи сигнала от последнего, транспорта и фосфорилирования глюкозы, синтеза гликогена и окисления глюкозы [7]. Значительно снижается способность эндогенного инсулина стимулировать захват глюкозы мышцами; чрезмерное повышение уровня глюкозы в плазме крови после еды (ГП_п) почти в равной степени обусловлено устойчивостью мышц к инсулину и неспособностью инсулина подавить продукцию глюкозы в печени [12, 13]. Поэтому применение препаратов, повышающих чувствительность мышц к инсулину, должно способствовать менее выраженному повышению уровня глюкозы в крови после употребления в пищу углеводов (см. рис. 1).

Однако при СД II типа с подтвержденным увеличением уровня ГП_н (>7,8 ммоль/л, или >140 мг%) чрезмерное повышение уровня ГП_п в значительно меньшей степени влияет на среднесуточную концентрацию глюкозы, чем повышенный уровень ГП_н. Об этом сообщали авторы, которые изучали у больных с СД изменение уровня глюкозы в крови после приема обычной смешанной пищи растительного и животного происхождения. Так, в исследовании J. Jeppensen et al. [14] уровень ГП_н при СД составил 10,6 ммоль/л (190 мг%), т.е. был на 5,6 ммоль/л (100 мг%) больше, чем в контрольной группе (5 ммоль/л, или 90 мг%). Такое соотношение сохранялось в течение суток, поэтому индекс гипергликемии был равен 2400 (100 мг% ґ 24 ч). Повышение уровня ГП_п после завтрака, обеда и ужина было более выраженным в основной группе (на 1,9 ммоль/л, или 35 мг%), но через 4—6 ч этот показатель возвращался к исходному уровню. Индекс гипергликемии, связанный с чрезмерным повышением уровня ГП_п, составил 525 (35 мг% ґ 3 приема пищи ґ 5 ч). Таким образом, на долю повышения уровня ГП_п приходится только 22% от общей величины индекса гипергликемии (525/2400).

В патогенезе сниженной толерантности к глюкозе, которая наблюдается при СД II типа, важную роль играет также относительная недостаточность секреции инсулина [15]. Хотя до сих пор не существует единого мнения о том, какой из двух механизмов (устойчивость тканей к инсулину или относительная недостаточность его секреции) запускает каскад патологических процессов, приводящих к появлению развернутой клинической картины СД, у всех больных с СД II типа и повышенным уровнем ГП_н наблюдается нарушение секреции инсулина [15]. При умеренно повышенном уровне ГП_н (<7,8 ммоль/л, или <140 мг%) обычно выявляется абсолютная гиперинсулинемия после пероральной пробы на толерантность к глюкозе или приема смешанной пищи [16], однако в условиях устойчивости к инсулину и гипергликемии даже повышенное содержание инсулина в крови оказывается недостаточным [16, 17]. При дальнейшем повышении уровня ГП_н (>7,8 ммоль/л, или >140 мг%) секреция инсулина неуклонно снижается, а когда уровень ГП_н достигает 10,0—11,1 ммоль/л (180—200 мг%) у всех больных отмечается абсолютная недостаточность инсулина [16, 17]. Поэтому препараты, увеличивающие секрецию инсулина, должны быть эффективны при лечении СД II типа (см. рис. 1).

Таким образом, для СД II типа характерно нарушение секреции и действия инсулина. Более подробно патогенез СД II типа обсуждается в недавно опубликованном обзоре [7].

Рис. 1. Патогенез сахарного диабета II типа.

Указаны органы и ткани, на которые воздействуют пероральные гипогликемические препараты. Знак "-" обозначает подавление процесса, "+" — его стимуляцию.

Связи между коррекцией уровня глюкозы в крови и частотой развития осложнений сахарного диабета II типа

В ходе испытания DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) [18] было установлено, что при СД I типа риск развития микроангиопатий можно снизить с помощью интенсивной инсулинотерапии, обеспечивающей снижение уровня глюкозы крови почти до нормального. В этом испытании не было обнаружено "допустимого" уровня гипергликемии, позволяющего не опасаться развития микроангиопатий [19]. При снижении уровня HbА_1с до 8,0% и меньше риск развития микроангиопатий продолжал снижаться [19]. До сих пор ни в одном крупномасштабном длительном исследовании не удалось продемонстрировать подобный эффект лечения при СД II типа. Однако есть убедительные аргументы в пользу экстраполяции данных, полученных в испытании DCCT, на больных с СД II типа. Во-первых, при СД I и II типа наблюдаются сходные морфологические изменения сетчатки, почек и нервов [3, 20, 21]. Во-вторых, эпидемиологические исследования показали, что между степенью снижения уровня глюкозы в крови и частотой развития микроангиопатий существует тесная связь [3, 22—24]. В-третьих, в рандомизированном клиническом испытании, проведенном в Японии [15] и включавшем больных с СД II типа, поддержание уровня глюкозы крови, близкого к нормальному, с помощью интенсивной инсулинотерапии влияло на частоту развития ретинопатии, нефропатии и нейропатии так же, как и в испытании DCCT. И, наконец, в непродолжительных проспективных исследованиях [25, 26] было показано, что при СД II типа снижение уровня глюкозы в крови уменьшает выраженность микроальбуминурии и повышает скорость проведения импульса по нерву. Поэтому большинство специалистов полагают, что результаты испытания DCCT вполне применимы при СД II типа [27].

Более детальная информация о связи между тщательной коррекцией уровня глюкозы в крови и успешностью профилактики осложнений СД была недавно получена в исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [28, 29]. В ходе этого исследования 3867 больных с недавно диагностированным СД II типа после 3-месячного вводного периода, во время которого применялась только диетотерапия, были рандомизированно разделены на 2 группы. В первой (n=2729) проводилась тщательная коррекция уровня глюкозы в крови с помощью препаратов сульфонилмочевины или инсулина, во второй (n=1138) уровень глюкозы в крови по-прежнему регулировали с помощью диетотерапии. В группе интенсивного лечения стремились снизить уровень ГП_н до 6 ммоль/л (108 мг%) или меньше. Если после достижения максимальной дозы препаратов сульфонилмочевины не удавалось достичь желаемого результата, дополнительно назначали метформин или переводили больных на инсулинотерапию. Если желаемого результата не удавалось достичь в подгруппе инсулина ультраленте, дозу этого препарата постепенно увеличивали и добавляли простой инсулин. В контрольной группе стремились снизить уровень ГП_н до 15 ммоль/л (270 мг%) или меньше при условии отсутствия симптомов СД. Если уровень ГП_н был > 15 ммоль/л (>270 мг%) или развивались симптомы заболевания, больных рандомизированно переводили на препараты сульфонилмочевины или инсулин. Средняя продолжительность наблюдения составила 10 лет. В течение всего этого времени уровень HbA_1c в группе интенсивного лечения был на 0,9% выше, чем в группе обычной терапии (7,9 и 7,0% соответственно; р<0,001) (рис. 2). С этой разницей было связано существенное (на 25%; р<0,009) снижение суммарной частоты развития ретинопатии, нефропатии и нейропатии в группе интенсивного лечения; суммарная частота развития макроангиопатий в обеих группах была практически одинаковой, хотя в группе интенсивного лечения отмечалась тенденция к более редкому развитию инфаркта миокарда (ИМ).

Рис. 2. Динамика изменений медианы уровня глюкозы в плазме крови натощак (А) и медианы уровня гемоглобина A_1c (HbA_1c; Б) у больных с сахарным диабетом II типа, получавших препараты сульфонилмочевины (треугольники), метформин (ромбы), инсулин (квадраты) или диетотерапию (кружки).

После 11 лет наблюдения количество участников исследования значительно снизилось. Для простоты представления данных кривые, отражающие динамику в подгруппах хлорпропамида и глибенкламида, были объединены в общую кривую препаратов сульфонилмочевины (приводится по [28] и [29]).

Кроме 2729 больных с СД II типа, включенных в группу интенсивного лечения, и 1138 больных, получавших обычную терапию, 342 больных с СД II типа и ожирением были рандомизированно включены в группу метформина [29]. Последних сравнивали с 411 больными с СД II типа и ожирением, которые получали обычную терапию, и 951 больным с СД II типа и ожирением, которые получали интенсивное лечение (из них 542 получали препараты сульфонилмочевины, а 409 — инсулин). В этих группах средняя продолжительность наблюдения составила 10,7 года. В течение этого времени уровень HbA_1c в группе метформина был на 0,6% ниже, чем в группе обычной терапии (7,4 и 8,0% соответственно; р<0,001; см. рис. 2). Степень снижения риска развития микрососудистых осложнений в группе метформина (на 29%) была почти такой же, как в группах инсулина и препаратов сульфонилмочевины, но не достигло уровня статистической значимости (рис. 3). По сравнению с группой традиционной терапии в группе метформина частота развития любых неблагоприятных исходов, связанных с СД, оказалась ниже на 32% (р=0,002), общая смертность — на 36% (р=0,021), смертность от СД — на 42% (р=0,11), смертность от ИМ — на 39% (р=0,010), риск развития инсульта — на 41% (р=0,032; см. рис. 3). Снижение риска развития любых неблагоприятных исходов, связанных с СД (р=0,003), а так же общей смертности (р=0,021) в группе метформина было значительно более выраженным, чем в группах интенсивного лечения инсулином или препарата ми сульфонилмочевины (см. рис. 3).

Таким образом, результаты исследования UKPDS показали следующее: 1) частота развития микрососудистых осложнений СД II типа в равной мере снижается при лечении препаратами сульфонилмочевины, инсулином или метформином; 2) "безопасного" уровня HbA_1c, достижение которого предотвращает развитие этих осложнений, не существует; 3) при интенсивном лечении препаратами сульфонилмочевины или инсулином частота развития осложнений СД не увеличивается (в отличие от обычной терапии); 4) этот показатель снижается только при интенсивном лечении СД II типа метформином. Результаты исследования UKPDS фактически подтверждают данные, полученные в ходе испытания DCCT [17] и исследования Y. Ohkubo et al. [30].

На основании вышеизложенного представляется целесообразным стремиться к снижению содержания глюкозы в крови до уровня, максимально приближающегося к нормальному, но не сопровождающегося симптомами гипогликемии. Эффективное лечение подразумевает сочетанное применение диетотерапии, физических нагрузок, ПГГП и инсулина.

Рис. 3. Влияние обычной терапии (диетотерапия; сплошная жирная линия), интенсивного лечения препаратами сульфонилмочевины или инсулином (сплошная тонкая линия) и терапии метформином (пунктирная линия) на частоту развития любых неблагоприятных исходов, связанных с сахарным диабетом (А), смертность от сахарного диабета (Б), частоту развития микрососудистых осложнений (В) и инфаркта миокарда (Г).

Значения р получены при сравнении терапии метформином с другими методами лечения (приводится по [28] и [29]).

Диагностические критерии сахарного диабета II типа и цели гипогликемической терапии

В ходе длительных проспективных эпидемиологических исследований было показано, что у 10—15% больных с уровнем ГП_н і7 ммоль/л (і126 мг%) в течение 10 лет наблюдения развивается диабетическая ретинопатия [24]. Опираясь на эти данные, экспертный комитет Американской диабетической ассоциации (АДА) рекомендовал это значение ГП_н в качестве точки разделения при диагностике СД. Уровень ГП_н, равный 7 ммоль/л (126 мг%), соответствует уровню глюкозы і11,1 ммоль/л (і200 мг%) через 2 ч после пероральной пробы на толерантность к глюкозе или уровню HbA_1c около 6,9% [29]. Случайное выявление уровня глюкозы і11,1 ммоль/л (і200 мг%) на фоне характерных симптомов также позволяет поставить диагноз СД. Для подтверждения диагноза следует получить повторный положительный результат, соответствующий одному из трех перечисленных диагностических критериев.

Поскольку считается, что гипергликемия играет важную роль в патогенезе микрососудистых осложнений, АДА разработала реальные и идеальные цели терапии СД II типа. Лекарственная терапия СД показана при уровне ГП_н >7,8 ммоль/л (>140 мг%), уровне ГП_п >8,9 ммоль/л (>160 мг%) или уровне HbA_1c >8,0% [31]. Однако результаты исследований UKPDS [27, 28] и DCCT [19] продемонстрировали существенное снижение частоты развития микрососудистых осложнений СД при диапазоне уровней HbA_1c от 7 до 6%, поэтому представляется целесообразным начинать лекарственную терапию при уровне HbA_1c і7,0%, а не >8,0 (см. рис. 2).

Тактика лечения

Разрабатывая тактику лечения больных с СД II типа, следует помнить, что при этом заболевании сниженную толерантность к глюкозе нельзя рассматривать в отрыве от других проявлений сложного комплекса обменных и сердечно-сосудистых расстройств, который включает в себя дислипидемию, артериальную гипертонию, ожирение, нарушения свертывания крови, микроальбуминурию и ускоренное развитие атеросклероза [32, 33]. Конечно, далеко не у каждого больного наблюдаются все эти нарушения. Наличие гипергликемии может повышать риск развития ИБС, но гораздо более опасна в этом отношении дислипидемия [35]. Очень важно свести к минимуму влияние известных факторов риска развития ИБС, включая сопутствующие нарушения липидного обмена и артериальную гипертонию [5, 35]. Длительные проспективные исследования показали, что лечение артериальной гипертонии [36] и дислипидемии [37] снижает частоту развития сердечных заболеваний при СД II типа. Совсем недавно в исследовании UKPDS [38] было показано, что коррекция уровня артериального давления (АД) снижает не только частоту развития основных сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов (ИМ, инсульт и связанная с ними смерть), но и риск развития микроангиопатий (на 37%; р=0,009). В этом контексте важно, чтобы лекарственная терапия СД не только не повышала риск развития сердечно-сосудистых осложнений, но и снижала его. Поскольку ожирение и гиподинамия относятся к факторам риска развития как ИБС, так и СД, следует с самого начала разъяснить больному важность снижения массы тела и регулярных физических нагрузок, периодически возвращаясь к этой теме. Множество прекрасных обзоров было посвящено оценке эффективности диетотерапии и регулярных физических нагрузок при СД [39, 40]. Если эти меры не позволяют нормализовать уровень глюкозы в крови, показана лекарственная терапия.

Исследование UKPDS показало, что СД II типа со временем прогрессирует [28, 29] (см. рис. 2). Надежды на то, что применение препаратов сульфонилмочевины, метформина или инсулина может приостановить прогрессирование заболевания, не оправдались. На фоне терапии всеми этими препаратами уровень HbA_1c сначала снижался (примерно в одинаковой степени), затем начинал повышаться; при этом скорость его увеличения была такой же, как и в группе обычной терапии. Эти данные свидетельствуют о том, что появление выраженной гипергликемии натощак неизбежно сопровождается снижением эффективности гипогликемической терапии. Авторы исследования UKPDS связывают это с ослаблением функции b-клеток поджелудочной железы [28]. Неуклонно прогрессирующее течение СД II типа было подтверждено и в других исследованиях [41, 42]. Именно этим обусловлена необходимость регулярных обследований больных и соответствующей коррекции терапии для достижения желаемого уровня глюкозы в крови.

Учитывая особенности естественного течения СД II типа, можно рекомендовать следующие принципы его лечения в случае неэффективности диетотерапии и физических нагрузок (рис. 4).

1. Лекарственную терапию начинают с какого-либо ПГГП или инсулина.

2. Дозу ПГГП или инсулина быстро увеличивают до достижения желаемого уровня глюкозы в крови. В этот период больных желательно наблюдать каждые 2—4 нед или чаще.

3. В случае применения ПГГП следует выбрать такой препарат, который может обеспечить желаемый уровень глюкозы в крови при его использовании в виде монотерапии. Поскольку большинство больных с СД II типа страдают ожирением и имеют сопутствующие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, предпочтение отдают тем препаратам, которые оказывают положительный эффект и на эти факторы.

4. Если уровень глюкозы в крови не удается снизить с помощью одного ПГГП, можно дополнительно назначить второй препарат этой группы, быстро повышая его дозу до получения желаемого эффекта или достижения максимальной дозы. Вместо этого можно дополнительно назначать вечернюю инъекцию инсулина длительного действия или перевести больного на комбиниро ванную терапию препаратами инсулина с различной длительностью действия.

5. Если комбинированная терапия ПГГП неэффективна, можно дополнительно назначить вечернюю инъекцию инсулина длительного действия, перевести больного на множественные инъекции инсулина с различной длительностью действия или подключить третий ПГГП.

Важно понять, что в конечном итоге большинству больных с СД II типа потребуется лечение инсулином в виде монотерапии или в сочетании с ПГГП.

Инсулинотерапия

Хотя данная статья посвящена применению ПГГП, будет уместно обсудить и вопросы инсулинотерапии, поскольку некоторые специалисты начинают лечение СД II типа с инсулина. S.V. Edelman и R.R. Henry [43] опубликовали подробный обзор методов инсулинотерапии, применяемых при СД II типа. Во многих исследованиях было показано, что при СД II типа коррекция уровня глюкозы с помощью инсулина может дать прекрасные результаты [44, 45]. Это реально в тех случаях, когда больной прошел соответствующее обучение, соблюдает схему терапии и находится под наблюдением опытного врача. Большинство исследований, посвященных интенсивной инсулинотерапии, проводились в университетских клиниках в условиях специализированной медицинской помощи и тщательно разработанной тактики лечения. В таких условиях можно ожидать снижения HbA_1c примерно на 2%. Но на этапе первичной медицинской помощи врачи, как правило, не имеют достаточного опыта применения инсулина и лечения связанных с этим осложнений, не располагают временем для частого обследования больных и своевременной коррекции дозы инсулина, их возможности проконсультироваться у опытных специалистов ограничены.

R.A. Hayward et al. [46] проанализировали эффективность инсулинотерапии, которую назначали врачи общей практики, работающие в крупной организации поддержания здоровья штатной модели (один из типов организаций медицинского страхования). У 1738 больных с СД II типа, получавших инсулин, уровень HbA_1c в среднем снизился на 0,9%, но в 60% случаев этот показатель через 2 года был >8,0%. В параллельной когорте только у 43% больных, получавших препараты сульфонилмочевины, уровень HbA_1c был >8,0%. Хотя результаты этого исследования можно оспаривать [46], они свидетельствуют о том, что в условиях первичной медицинской помощи инсулин не имеет каких-либо преимуществ перед препаратами сульфонилмочевины (и наоборот). Эти данные были подтверждены в исследовании UKPDS [28, 29] (см. рис. 2). Чаще всего врачи общей практики назначают одну утреннюю инъекцию инсулина длительного действия, при этом суточная доза редко превышает 80 ЕД [47]. Поскольку в большинстве случаев при СД II типа инсулин необходимо назначать не менее чем по 80—100 ЕД/сут и в нескольких инъекциях [44, 45], неудивительно, что лечение таких больных очень часто оказывается неэффективным [46].

К самым частым побочным эффектам инсулинотерапии относятся повышение массы тела и развитие гипогликемии [28, 29, 45, 48—50]. Повышение массы тела обусловлено отложением жира на туловище [49] и тесно коррелирует со среднесуточным уровнем инсулина в плазме крови и суточной дозой инсулина [45]. В исследовании UKPDS у больных с СД II типа и ожирением, получавших инсулин в течение 10 лет, среднее увеличение массы тела было на 4 кг больше, чем у больных, которым назначалась обычная терапия (р<0,001) [28]. У больных, получавших препараты сульфонилмочевины (хлорпропамид или глибенкламид), эта разница составила 2,2 кг, а у больных, которые получали метформин, повышение массы тела вообще не наблюдалось [28, 29]. Известно, что ожирение вызывает устойчивость к инсулину [51, 52] и является независимым фактором риска развития ИБС, артериальной гипертонии и дислипидемии [5, 53], поэтому такой побочный эффект крайне нежелателен при любой гипогликемической терапии.

Рис. 4. Алгоритм лекарственной терапии сахарного диабета II типа при неэффективности диетотерапии и регулярных физических нагрузок.

* — цели и методы терапии должны подбираться индивидуально; ** — предпочтительная тактика при наличии ожирения или дислипидемии. HbA_1c — гемоглобин A_1c.

Кроме того, у больных с СД II типа при проведении инсулинотерапии возможно развитие гипогликемии [28, 29, 45, 48—50]. В исследовании UKPDS [28, 29] за 10 лет наблюдения эпизоды тяжелой гипогликемии, потребовавшей вмешательства посторонних лиц или госпитализации, отмечались у 0,5% больных в группе препаратов сульфонилмочевины, у 2,3% больных в группе инсулина (р<0,001 при сравнении этой группы со всеми прочими группами) и у 0,1% больных в группе диетотерапии; в группе метформина такое тяжелое осложнение вообще не наблюдалось. В целом же эпизоды гипогликемии отмечались у 14, 36, 1 и 4% больных соответственно.

Подводя итоги первых 6 лет исследования UKPDS, его авторы утверждали [50]: "При неэффективности первоначальной диетотерапии сразу переходить на инсулин нецелесообразно. Разумнее сначала назначить пероральные гипогликемические препараты и только в случае их неэффективности прибегнуть к инсулинотерапии". Еще через 4 года те же исследователи сделали вывод [29], что при сочетании СД II типа и ожирения лекарственную терапию нужно начинать с метформина, поскольку он в большей степени, чем инсулин или препараты сульфонилмочевины, снижает риск развития связанных с СД неблагоприятных исходов, его прием в меньшей степени способствует повышению массы тела и реже сопровождается возникновением эпизодов гипогликемии.

На основании вышеизложенного представляется уместным начинать лекарственную терапию впервые выявленного СД II типа с назначения ПГГП. Первоначальная инсулинотерапия показана лишь в следующих случаях:

1. При СД II типа со значительным повышением уровня ГП_н (>15,6—16,7 ммоль/л, или >280—300 мг%), кетонурией или кетонемией.

2. При наличии симптомов СД в сочетании со значительным повышением уровня ГП_н (>15,6—16,7 ммоль/л, или >280—300 мг%). Через 6—8 нед после нормализации этого показателя можно перейти на ПГГП или продолжить инсулинотерапию. Положительной стороной интенсивной инсулинотерапии с тщательной коррекцией уровня глюкозы в крови является быстрое исчезновение токсических проявлений гипергликемии [54], что способствует восстановлению чувствительности к инсулину и скорости его секреции [54], повышает эффективность последующей терапии ПГГП [55, 56].

3. В тех случаях, когда больной с СД II типа после обсуждения вариантов лечения с врачом изъявил желание сразу получать инсулин.

4. В случаях неэффективности диетотерапии при СД беременных. При беременности противопоказа ны все ПГГП.

Как начинать терапию пероральными гипогликемическими препаратами

При впервые выявленном СД II типа в отсутствие показаний к первоначальной инсулинотерапии целесообразно назначить монотерапию препаратами сульфонилмочевины или метформином, если нет противопоказаний к их применению (см. рис. 4). Данный подход основан на клиническом опыте автора и ведущих специалистов по СД [28, 29, 50, 57—59], он использовался в исследовании UKPDS [28, 29, 59] и соответствует рекомендациям АДА [60]. Монотерапия препаратами сульфонилмочевины и метформином одинаково эффективно снижает уровень глюкозы в крови; гипогликемическая активность этих препаратов гораздо выше, чем активность других ПГГП (табл. 1). Поскольку прием метформина снижает массу тела и нормализует уровень липидов в крови, его применение предпочтительнее при сочетании СД II типа с дислипидемией. В отсутствие ожирения можно применять препараты сульфонилмоче вины. Эти рекомендации подтверждаются данными исследования UKPDS [28, 29]. В первые 4—8 нед суточную дозу метформина или препаратов сульфонил мочевины постепенно увеличивают до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект (уровень ГП_н <7 ммоль/л, или <126 мг%, уровень HbA_1c <7,0%) или максимальная доза препарата. Даже после начала лекарственной терапии больные должны соблюдать диету и выполнять физические упражнения.

Если монотерапия препаратами сульфонилмочевины или метформином оказалась неэффективной, подключают второй ПГГП и повышают его дозу до тех пор, пока не будут достигнуты желаемый эффект лечения или максимальная доза препарата. Если комбинированная терапия двумя ПГГП тоже будет неэффективной, можно либо подключить к ним вечернюю инъекцию инсулина, либо перевести больного на множественные инъекции препаратов инсулина короткого и длительного действия, разделив суточную дозу на 2—4 инъекции, либо добавить третий ПГГП (см. рис. 4). Составляя схему лечения, важно учитывать особенности конкретного больного и личный опыт врача.

В задачи этой статьи не входит описание различных схем инсулинотерапии. Читатель может самостоятельно ознакомиться с подробными обзорами на эту тему [43, 61].

Пероральные гипогликемические препараты

Для лечения СД II типа в США применяются 5 классов ПГГП, несколько новых препаратов в настоящее время проходят клинические испытания. ПГГП показаны в тех случаях, когда желаемый уровень глюкозы в крови не достигается с помощью диетотерапии и регулярных физических нагрузок [31]. Ниже приводятся данные о гипогликемической активности современных ПГГП, о других благоприятных эффектах монотерапии этими препаратами, об их дозировке, стоимости и безопасности. Затем мы рассмотрим особенности применения ПГГП в сочетании друг с другом и с инсулином.

Препараты сульфонилмочевины

Механизм действия

На протяжении многих лет препараты сульфонил мочевины были самыми популярными противодиабетическими средствами. Основной механизм их действия заключается в увеличении секреции инсулина (см. табл. 1 и рис. 1). Сначала эти препараты связываются со специфическим рецептором на поверхности b-клеток поджелудочной железы [62], что вызывает закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов, снижение тока калия через них и деполяризацию мембраны b-клетки. Это в свою очередь приводит к увеличению притока в b-клетку кальция, активизации системы цитоскелета, перемещению секреторных гранул к поверхности клетки и выбросу инсулина за пределы клетки посредством экзоцитоза [63]. Высвобождающийся из поджелудочной железы инсулин попадает в воротную вену и подавляет базальную продукцию глюкозы в печени. D. Simonson et al. [64] и J.D. Best et al. [65] первыми продемонстрировали, что снижение уровня ГП_н на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины тесно связано с подавлением базального синтеза глюкозы в печени. Кроме того, повышенное содержание инсулина в артериальной крови увеличивает захват глюкозы мышцами и снижает уровень ГП_п [64, 65]. Хотя ранее высказывались предположения о прямом действии сульфонилмочевины на чувствительность периферических тканей к инсулину [66], большинство исследователей считают, что незначительное усиление действия инсулина на фоне приема препаратов сульфонилмочевины [64, 65] связано с исчезновением токсических проявлений гипергликемии [53].

Эффективность

Существует прямая зависимость между гипогликемической активностью препаратов сульфонилмочевины и исходным уровнем ГП_н [67, 68]. Чем выше этот показатель в начале лечения, тем более выраженным будет его снижение в дальнейшем. В США среднее значение уровня HbA_1c при СД составляет около 10%, что соответствует уровню ГП_н >11,1 ммоль/л (>200 мг%) [69]. Аналогичные значения были получены в ходе недавно завершившихся крупномасштабных клинических испытаний препаратов сульфонилмочевины у больных с СД II типа [67, 68]. При таких исходных показателях ожидаемое снижение уровня ГП_н составляет 3,3—3,9 ммоль/л (60—70 мг%), а снижение уровня HbA_1c — 1,5—2% [67, 68] (см. табл. 1). Приблизительно в 25% случаев уровень ГП_н может стать <7,8 ммоль/л (<140 мг%), что отвечает целям гипогликемической терапии, сформулированным АДА [67, 68]. Такую реакцию на проводимое лечение можно считать отличной. К факторам, позволяющим прогнозировать достаточно хороший эффект препаратов сульфонилмочевины, относятся недавно выявленный СД; слабое или умеренное повышение уровня ГП_н (<12,2—13,3 ммоль/л, или <220—240 мг%); сохранная функция b-клеток, о которой судят по высокой концентрации С-пептида; отсутствие упоминаний о ранее проводимой инсулинотерапии; отсутствие в крови антител против клеток островков Лангерганса или декарбоксилазы глутаминовой кислоты [69].

Приблизительно у 75% больных с СД II типа достичь желаемого лечебного эффекта (уровень ГП_н <7,8 ммоль/л, или <140 мг%) с помощью препаратов сульфонилмочевины не удастся, поэтому придется дополнительно назначать второй ПГГП или вечернюю инъекцию инсулина. Все эти случаи можно разделить на две группы. У 10—20% больных будет наблюдаться слабовыраженная начальная ответная реакция на лечение (снижение уровня ГП_н менее чем на 1,1 ммоль/л, или на 20 мг%) [65, 66]; в таких случаях говорят о первичной неэффективности препаратов сульфонилмочевины [70]. При этом обычно определяется низкий уровень С-пептида в крови натощак и высокий уровень ГП_н (15,5—16,6 ммоль/л, или 280—300 мг%). У части таких больных в действительности имеется медленно прогрессирующий СД I типа [71]. 50—60% больных с СД II типа вначале хорошо реагируют на препараты сульфонилмочевины (снижением уровня ГП_н более чем на 1,7 ммоль/л, или на 30 мг%), но желаемого уровня (<7,8 ммоль/л, или <140 мг%) достичь не удается; в таких случаях говорят о частичной ответной реакции.

Даже если сначала наблюдается хорошая ответная реакция на лечение этими препаратами, вторичная их неэффективность выявляется примерно у 5—7% больных в год [28, 29, 50, 72, 73], а после 10 лет лечения в большинстве случаев приходится подключать второй ПГГП [28, 29, 50, 74]. Вторичная неэффективность препаратов сульфонилмочевины объясняется индивидуальными особенностями больного (повышенная масса тела, недостаточная физическая активность, нежелание или неспособность выполнять предписания врача, наличие сопутствующих заболеваний); факторами, связанными с самой терапией (параллельный прием лекарств, подавляющих действие или секрецию инсулина, снижение чувствительности b-клеток после длительного применения препарата, его недостаточная доза или плохая всасываемость на фоне гипогликемии), или характером заболевания (нарастание устойчивости к инсулину и снижение его выработки). Часто можно встретить заявления о том, что высокая частота вторичной неэффективности препаратов сульфонилмочевины объясняется неспособностью поджелудочной железы отвечать повышенной выработкой инсулина на длительную стимуляцию сульфонилмочевиной. В этом заставляют усомниться данные исследования UKPDS [28, 29, 50], в ходе которого наблюдалась почти такая же частота вторичной неэффективности метформина, хотя метформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, снижает уровень инсулина в плазме и тем самым должен бы способствовать сохранению функции b-клеток (см. рис. 2). Результаты исследования UKPDS свидетельствуют о том, что превышение определенного уровня ГП_н (7,8—8,9 ммоль/л, или 140—160 мг%) неизбежно приводит к развитию недостаточности b-клеток поджелудочной железы.

Клинические испытания не подтвердили превосходства какого-либо одного препарата сульфонил мочевины, назначаемого в максимально эффективных дозах [67, 68]. Наоборот, в крупномасштабных проспективных плацебо-контролируемых испытаниях была продемонстрирована почти одинаковая гипогликемическая активность глипизида, глибурида и глимепирида [67, 68, 70, 75]. Похожие результаты были получены в сравнительных испытаниях препаратов сульфонилмочевины первого и второго поколения [28, 29]. Хотя в непродолжительных исследованиях глипизид вызывал более быстрое высвобождение инсулина, чем глибурид, а глибурид подавлял продукцию глюкозы в печени в большей степени, чем глипизид [76]; при длительном приеме этих препаратов среднесуточный уровень глюкозы в крови был одинаковым [75].

Другие эффекты

СД II типа представляет собой одну из составляющих сложного комплекса обменных и сердечно-сосудистых расстройств, который называют синдромом резистентности к инсулину (а также метаболическим синдромом, или синдромом Х) [33]. Поскольку больные с СД II типа чаще всего умирают от ИБС, при выборе лечения предпочтение следует отдавать препаратам, которые могут благоприятно влиять на известные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве исследований прием препаратов сульфонилмочевины не изменял или несколько снижал уровень липидов в крови [66, 67] (см. табл. 1); в некоторых исследованиях было выявлено незначительное снижение уровня триглицеридов. Эти данные могут отражать как прямое влияние сульфонилмочевины на метаболизм липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), так и опосредованное действие препаратов, связанное со снижением уровня глюкозы в крови [77]. Достоверного влияния препаратов сульфонилмочевины на систему фибринолиза доказано не было [78]. Прием препаратов сульфонилмочевины обычно сопровождается повышением массы тела [19, 20, 39], чем обычно и объясняют их вторичную неэффективность (см. табл. 1). Однако в одном из недавних исследований [67] применение глипизида длительного действия не повышало массу тела.

Дозировка

Препараты сульфонилмочевины, применяемые в настоящее время в США, и их дозировки приведены в табл. 2. В других странах к использованию разрешены и иные препараты этого класса: гликлазид, гликвидон, глиборнурид и глизоксепид. Все производные сульфонилмочевины подразделяют на препараты первого и второго поколения. Препараты первого поколения слабее связываются с рецептором сульфонил мочевины и назначаются в более высоких дозах, чем препараты второго поколения [78]. Хотя препарат короткого действия глипизид было разрешено применять в суточной дозе 40 мг, его максимальная эффективная суточная доза составляет 20 мг [78]. Лекарственную терапию следует начинать с наименьшей эффективной дозы, каждые 1—2 нед увеличивая дозу препарата до тех пор, пока не будет достигнут желаемый уровень ГП_н (<6,1—7,8 ммоль/л, или <110—140 мг%). Некоторые специалисты рекомендуют увеличивать дозу препаратов сульфонилмочевины каждые 3—4 нед, но более длительные интервалы не оправданны. Почти 75% гипогликемического действия препаратов наблюдается при использовании ¹/₂ максимально эффективной дозы (10 мг/сут для глибурида и глипизида; 4 мг/сут для глимепирида). Если такая доза не позволяет достичь желаемого уровня глюкозы в крови, дальнейшее повышение дозы вряд ли обеспечит клинически значимый эффект.

Безопасность

Частота развития побочных эффектов при приеме препаратов сульфонилмочевины невелика (2—5%), обычно они выражены слабо и исчезают после отмены препарата [78]. Основным побочным эффектом является гипогликемия, которая чаще развивается при использовании препаратов длительного действия (глибурид и хлорпропамид) [28, 29, 50, 76, 78]. Высказывалось предположение, что более высокая частота возникновения гипогликемии на фоне лечения глибуридом связана с более выраженным подавлением продукции глюкозы в печени [76]. Легкая гипогликемия наблюдается у 2—4% больных, а тяжелая, требующая госпитализации, — в 0,2—0,4 случаях на 1000 человеко-лет [74, 79], хотя авторы исследования UKPDS сообщали о значительно большей частоте эпизодов гипогликемии, связанной с приемом препаратов сульфонилмочевины [28]. У больных старше 80 лет риск развития гипогликемии выше [72—79, 81], поэтому в таких случаях можно предпочесть препараты сульфонилмочевины короткого действия или репаглинид. Однако до сих пор ни в одном из опубликованных исследований не сравнивался этот аспект действия препаратов сульфонил мочевины короткого действия или репаглинида с препаратами сульфонилмочевины длительного действия при СД II типа. Недавнее проспективное исследование с небольшим периодом наблюдения [82] не выявило каких-либо различий в частоте возникновения гипогликемии у пожилых (і65 лет) больных с СД II типа, получавших глибурид или глипизид, но это исследование было слишком небольшим (всего 52 участника).

Лечение препаратами сульфонилмочевины начинают с наименьших доз. При сниженной скорости клубочковой фильтрации риск развития гипогликемии повышается, поэтому таким больным не следует назначать хлорпропамид, который выделяется почками. Гипогликемия чаще развивается при СД II типа с невысоким уровнем ГП_н (<7,8 ммоль/л, или <140 мг%), обычно такие эпизоды наблюдаются через 2—3 ч после завтрака или во время физических нагрузок. Описаны самые разные лекарственные взаимодействия, особенно с препаратами сульфонил мочевины первого поколения; они обсуждаются в обзоре H.E. Lebovitz и A. Melander [78].

Данные исследования University Group Diabetes Program study [41, 42] указывают на то, что при СД II типа прием препаратов сульфонилмочевины может способствовать обострению ИБС. Однако это исследование неоднократно подвергалось критике, а более поздние клинические испытания не выявили увеличения смертности от заболеваний сердца при использовании препаратов сульфонилмочевины [85—87]. Более того, в исследовании UKPDS заболеваемость ИБС в группах больных, получавших препараты сульфонилмочевины или диетотерапию, была одинаковой [28] (см. рис. 3). Этой теме был посвящен недавно опубликованный обзор [88]. Опираясь на последние данные, особенно те, что были получены в ходе исследования UKPDS, можно считать правильным официальное заявление АДА: "Мы не поддерживаем любые ограничения в использовании препаратов сульфонил мочевины, базирующиеся на результатах исследования University Group Diabetes Program study". Кроме того, ни один из опубликованных отчетов о клинических исследованиях не содержит доказательств превосходства какого-либо из препаратов сульфонилмочевины (в том числе и глимепирида) с точки зрения их влияния на риск развития ИБС.

Стоимость

Препараты сульфонилмочевины, не защищенные торговой маркой, относятся к самым дешевым ПГГП, но и фирменные препараты второго поколения не слишком дороги (табл.3). Если решающую роль в выборе противодиабетического препарата играет цена, препараты сульфонилмочевины можно считать средствами первого ряда.

Резюме

Препараты сульфонилмочевины — достаточно эффективные гипогликемические средства, снижающие уровень HbA_1c на 1,5—2,0 %; механизм их действия заключается в повышении секреции инсулина. Эти препараты не оказывают прямого влияния на уровень липидов в крови, но их прием часто сопровождается повышением массы тела. Единственным клинически значимым побочным эффектом этих препаратов является гипогликемия. Препараты сульфонилмочевины, особенно не защищенные торговой маркой, сравнительно дешевы; их можно считать оптимальными средствами для лечения СД II типа, если решающую роль в выборе лекарственной терапии играет ее стоимость.

Метформин

Метформин (Glucophage, Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA) относится к классу бигуанидов и используется в клинической практике на протяжении последних 40 лет [90], но в США его начали применять лишь в 1995 г. [91]. За пределами США разрешены к применению и другие бигуаниды (буформин и фенформин), однако в последнее время их назначают гораздо реже. Ранее фенформин был также одобрен для использования в США, но затем его изъяли из продажи, поскольку прием этого препарата вызывает лактат-ацидоз. Метформин имеет иное химическое строение и плохо растворим в жирах, поэтому при нормальной функции почек его прием редко приводит к возникновению лактат-ацидоза.

Механизм действия

Метформин повышает чувствительность печени и периферических тканей (прежде всего мышц) к инсулину [92—94] (см. табл. 1 и рис. 1). Кроме того, препарат подавляет продукцию глюкозы в печени как in vitro [95], так и in vivo [93]. Получены также данные о том, что метформин подавляет в печени процесс гликогенолиза [94]. Снижение базальной скорости выработки глюкозы в печени тесно коррелирует с уменьшением уровня ГП_н [92—94, 96]. Кроме того, препарат повышает чувствительность мышц к инсулину [90, 92—94, 96] за счет прямого [97, 98] и непрямого [99] действия. На клеточном уровне этот эффект связан с множеством механизмов, включая увеличение активности тирозинкиназы инсулинового рецептора [100], количества молекул и активности переносчика GLUT4 [101] и скорости синтеза гликогена [92, 94, 96, 101]. Однако до сих пор не выявлен первичный рецептор, опосредующий влияние метформина на мышцы и печень. В одном из исследований [98], проведенном на незрелых яйцеклетках лягушек Xenopus laevis, которые используются в качестве клеточной модели для изучения сигнальной системы инсулина и метаболизма гликогена, применение терапевтических концентраций метформина улучшало действие инсулина за счет активизации тирозинкиназы инсулинового рецептора, увеличения продукции инозитол-1,4,5-трифосфата и синтеза гликогена [98]. Метформин не оказывает прямого действия на функцию b-клеток поджелудочной железы. При приеме метформина у больных с СД II типа статистически значимо снижается концентрация инсулина в крови натощак и после еды [90, 92—94, 96, 100, 101], что отражает нормальную компенсаторную реакцию поджелудочной железы на увеличение чувствительности тканей к инсулину.

Эффективность

Клинические испытания [90, 91, 102—104] показали, что при терапии СД II типа, плохо поддающегося обычной терапии, прием метформина достоверно снижает уровень ГП_н на 3,3—3,9 ммоль/л (60—70 мг%) и концентрацию HbA_1c на 1,5—2,0% (см. табл. 1). В крупномасштабном проспективном двойном слепом исследовании [101] 289 больных с СД II типа изначально получали диетотерапию и имели средний уровень ГП_н, равный 13,3 ммоль/л (240 мг%). После назначения метформина этот показатель снизился в среднем на 2,9 ммоль/л (52 мг%), а уровень HbA_1c — на 1,4%. Эти изменения не зависели от возраста, этнической принадлежности больных, длительности СД, индекса массы тела, концентрации инсулина в плазме натощак или после пероральной пробы на толерантность к глюкозе, а также от уровня С-пептида. Приблизительно в 25% случаев уровень ГП_н стал <7,8 ммоль/л (<140 мг%), а уровень HbA_1c — <7% [91]. Похожие результаты были получены в недавнем крупном исследовании по оценке эффективности различных доз метформина [104] и в мета-анализе [105]. Таким образом, метформин и препараты сульфонилмочевины в одинаковой степени снижают уровень ГП_н и HbA_1c и могут применяться для начальной терапии СД II типа (см. табл. 1).

Высокоэффективны сочетания метформина с препаратами сульфонилмочевины. Когда 423 больным, которые получали препараты сульфонилмочевины и имели средний исходный уровень ГП_н, равный 13,8 ммоль/л (249 мг%), в схему лечения включили метформин, этот показатель снизился в среднем на 3,5 ммоль/л (63 мг%), а уровень HbA_1c — на 1,7% [91]. Приблизительно в 25% подобных случаев, когда монотерапия препаратами сульфонилмочевины не давала желаемого результата, при дополнительном назначении метформина удалось достичь уровня ГП_н <7,8 ммоль/л и уровня HbA_1c <7%. Эти данные свидетельствуют о суммировании гипогликемического действия препаратов двух различных классов. Важно не отменять препараты сульфонил мочевины при их первичной или вторичной неэффективности. Даже в таких ситуациях эти препараты оказывают благотворное действие, но оно недостаточно для снижения ГП_н до желаемого уровня и поэтому должно быть дополнено действием метформина. Простая замена препаратов сульфонилмочевины метформином или другим ПГГП не приводит к дальнейшему снижению уровня глюкозы в крови [68, 91, 104].

Как и при монотерапии препаратами сульфонил мочевины, снижение уровня ГП_н на фоне приема метформина тесно коррелирует с исходным значением этого показателя [91]. Даже при очень высоком уровне ГП_н (>16,7 ммоль/л, или >300 мг%) наблюдается линейное нарастание гипогликемической активности метформина. В таких случаях средний уровень ГП_н снижается примерно на 6,7 ммоль/л (120 мг%) [91]. Это легко объяснимо, поскольку метформин подавляет выработку глюкозы в печени, а гипергликемия натощак по большей части связана именно с базальной скоростью выработки глюкозы в печени. В то же время при высоком уровне ГП_н (>16,7 ммоль/л, или >300 мг%) значительно снижается секреция инсулина, поэтому препараты сульфонилмочевины часто оказываются неэффективными [70, 75].

Другие эффекты

При монотерапии и в сочетании с препаратами сульфонилмочевины метформин снижает в крови уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) на 10—15% [14, 90—92, 106] (см. табл. 1), выраженность связанной с приемом пищи гиперлипидемии [14], концентрацию свободных жирных кислот и скорость их окисления [14, 106, 107]. Метформин почти всегда снижает уровень триглицеридов у больных с гипертриглицеридемией, но без СД [108]. Метформин не изменяет либо незначительно повышает уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [14, 90, 106, 109, 110]. И при наличии, и в отсутствие СД прием метформина снижает исходно повышенный уровень ингибитора-1 активатора плазминогена [109—111]. При СД II типа монотерапия метформином и его сочетанное применение с другими ПГГП или инсулином не вызывают увеличения массы тела [28, 29, 50, 91, 102—104]. В большинстве исследований даже отмечалось умеренное снижение массы тела (на 2—3 кг) за первые 6 мес лечения [90—93, 101, 102, 104, 109] (см. табл. 1). В одном рандомизированном двойном слепом испытании, продолжавшемся 1 год [112], прием метформина сопровождался существенным снижением массы тела у 457 больных с СД и ожирением по мужскому типу (отложение жира на животе).

Дозировка

Сначала метформин назначают по 500 мг 2 раза в сутки во время самых обильных приемов пищи для того, чтобы избежать раздражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (табл. 4). Уровень ГП_н начинает снижаться через 3—5 сут и достигает наименьших значений через 1—2 нед после начала терапии. Каждые 2 нед дозу увеличивают на 500 мг/сут до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект или максимальная суточная доза (2000 мг) [91, 104]. 80—85% максимального гипогликемического действия препарата наблюдается при суточной дозе, равной 1500 мг [104].

Безопасность

Чаще всего (в 20—30% случаев) наблюдаются побочные эффекты, связанные с раздражением слизистой оболочки ЖКТ (ощущение дискомфорта в животе и диарея) [91, 104]. Обычно они слабо выражены и носят преходящий характер; их можно свести к минимуму при медленном увеличении дозы препарата. Если побочные эффекты развиваются во время увеличения дозы, следует перевести больного на ту дозу, которую он переносил хорошо, и выждать по меньшей мере 2 нед. Непереносимость метформина наблюдается менее чем у 4—5% больных [91]. Метформин может снижать всасывание витамина В₁₂, но этот феномен редко проявляется клинически. Поскольку препарат не увеличивает секрецию инсулина, подтвержденные биохимически эпизоды гипогликемии при монотерапии метформином наблюдаются редко [28, 29, 50, 91].

Сообщалось об исключительно редких (3 на 100 000 человеко-лет) случаях возникновения лактат-ацидоза [90, 113, 114]. В ходе исследования UKPDS не было отмечено ни одного подобного случая [29]. Такие же данные были получены при проведении обсервационных исследований в США [11]. Изучение обмена ¹⁴С-лактата показало, что в терапевтических дозах метформин не влияет на метаболизм молочной кислоты [96] и не увеличивает ее базального уровня в плазме крови [91]. В отсутствие тяжелых сопутствующих состояний, таких как почечная недостаточность, выраженная гипоперфузия тканей, кардиогенный или септический шок, дыхательная недостаточность в сочетании с гипоксемией или печеночная недостаточность, развитие лактат-ацидоза маловероятно [90, 91, 113—115]. Но в таких ситуациях бывает трудно определить, связано ли возникновение ацидоза с сопутствующим заболеванием или с терапией метформином.

Метформин противопоказан при заболеваниях печени и почек, дыхательной недостаточности, гипоксии любой этиологии, тяжелых инфекциях, алкоголизме. Почечная недостаточность является абсолютным противопоказанием к его применению, поскольку этот препарат выводится почками. Его не следует назначать, если концентрация креатинина в крови превышает 124 мкмоль/л у женщин или 133 мкмоль/л у мужчин. При сниженной мышечной массе, например у пожилых больных, уровень креатинина может не соответствовать скорости клубочковой фильтрации, поэтому в таких случаях следует определить клиренс креатинина. Если он ниже 1,0—1,7 мл/с, прием метформина противопоказан. Метформин нельзя назначать при сочетании СД II типа с застойной сердечной недостаточностью, требующей лекарственной терапии, поскольку у таких больных снижение почечной перфузии и скорости клубочковой фильтрации может отрицательно сказаться на экскреции препарата. У престарелых больных, особенно старше 80 лет, часто наблюдается отрицательная зависимость между возрастом и скоростью клубочковой фильтрации. В таких случаях перед назначением метформина целесообразно определять клиренс креатинина и применять минимальные дозы, обеспечивающие желаемое снижение уровня глюкозы в крови.

При СД, особенно в сочетании с протеинурией и сниженной скоростью клубочковой фильтрации, повышен риск развития острой почечной недостаточности, связанной с введением рентгеноконтрастных средств. Если вовремя не диагностировать такое состояние и продолжать терапию метформином, его уровень в крови нарастает, и может развиться лактат-ацидоз. В тех случаях, когда необходимо провести рентгеноконтрастное исследование, прием метформина прекращают и возобновляют только после восстановления функции почек, подтвержденного измерениями уровня креатинина в плазме через 24—48 ч после этой диагностической процедуры.

В исследовании UKPDS [29] терапия метформином приводила к значительному снижению риска развития осложнений, обусловленных поражением крупных сосудов (ИМ, инсульт и связанная с ними смерть). Однако эти данные подвергались сомнению, поскольку им противоречат результаты исследования, проведенного в рамках UKPDS. В ходе этого исследования 537 больным с СД II типа, плохо поддающимся монотерапии препаратами сульфонилмочевины, через 7,1 года либо рандомизированно назначили дополнительный прием метформина (n=268), либо продолжали прежнее лечение (n=269). После 4 лет наблюдения риск смерти от СД или его осложнений в первой группе был на 96% выше, чем во второй (р=0,04). Абсолютное число случаев развития ИМ (33 и 31) и инсульта (15 и 13) в обеих группах было примерно одинаковым, но в группе комбинированной терапии чаще отмечались смертельные ИМ и инсульты. Правда, сами авторы подчеркивали, что количество больных и осложнений, а также продолжительность наблюдения в данном исследовании были небольшими. Куда важнее вопрос о том, связано ли относительное увеличение смертности от ИМ и инсульта в группе комбинированной терапии с абсолютным увеличением смертности в этой группе или с абсолютным снижением смертности в группе монотерапии препаратами сульфонилмочевины. Впоследствии на этот вопрос попытались ответить R.C. Turner et al., которые провели соответствующий анализ данных и обнаружили значительное снижение смертности от указанных причин в группе монотерапии препаратами сульфонилмочевины, но не нашли увеличения смертности в группе комбинированной терапии (при этом абсолютное количество случаев смертельного ИМ в этой группе оказалось даже ниже ожидаемого) [116]. Авторы провели также мета-анализ всех случаев комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и метформином в исследовании UKPDS и сообщили о существенном снижении частоты развития любых неблагоприятных исходов СД и ИМ.

Стоимость

Метформин стоит примерно в два раза больше, чем препараты сульфонилмочевины второго поколения, чуть меньше, чем акарбоза и репаглинид, и в три раза меньше, чем троглитазон (см. табл. 3).

Резюме

Метформин эффективно снижает уровень глюкозы в крови (уровень HbA_1c уменьшается на 1,5—2,0%), а также уровень триглицеридов и ХС ЛПНП. Механизм действия препарата заключается в подавлении базальной продукции глюкозы в печени и увеличении чувствительности мышц к инсулину. Из всех ПГГП, применяемых в виде монотерапии, только метформин снижает частоту развития осложнений, обусловленных поражением крупных сосудов. В большинстве случаев терапия метформином сопровождается снижением массы тела или предотвращает его увеличение. Чаще всего отмечаются побочные эффекты препарата, связанные с раздражением слизистой оболочки ЖКТ. Очень редко развивается лактат-ацидоз, поэтому прием данного препарата противопоказан при сочетании СД с почечной недостаточностью.

Акарбоза

Акарбоза (Precose, Bayer, West Haven, CT, USA) представляет собой ингибитор a-глюкозидазы и применяется в США с 1996 г. Другой препарат этого класса миглитол (Glyset, Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI, USA) был недавно одобрен FDA к применению, но, по всей видимости, не имеет каких-либо существенных преимуществ перед акарбозой.

Механизм действия

Акарбоза конкурентно подавляет способность ряда ферментов (мальтаза, изомальтаза, сахараза и глюкоамилаза), действующих в области щеточной каемки тонкой кишки, расщеплять олиго- и дисахариды до моносахаридов [117—119]. Препарат незначительно (на 10%) подавляет и активность лактазы [118—119]. За счет замедления процесса переваривания углеводов они всасываются в более дистальных участках тонкой и толстой кишки. В целом акарбоза не нарушает процесс всасывания питательных веществ, она лишь замедляет переваривание и всасывание углеводов, тем самым растягивая во времени их поступление в системный кровоток. Это позволяет b-клеткам поджелудочной железы адаптировать выработку инсулина к медленно нарастающему уровню глюкозы в крови. Акарбоза не влияет на патофизиологические процессы, лежащие в основе развития СД.

Эффективность

Клинические испытания [117—123] показали, что по выраженности гипогликемического эффекта акарбоза уступает препаратам сульфонилмочевины и метформину (см. табл. 1). При монотерапии акарбозой уровень ГП_н снижается на 1,4—1,7 ммоль/л (25—30 мг%), а уровень HbA_1c — на 0,7—1,0% [117—123]. В большей степени препарат уменьшает уровень ГП_п (на 2,2—2,8 ммоль/л, или 40—50 мг%) [117—123]. При этом снижается также уровень инсулина в крови после приема пищи, но базальный его уровень уменьшается ненамного или вообще не изменяется. Характер гипогликемического действия акарбозы определяет показания к ее применению. Она наиболее эффективна при недавно выявленном СД II типа с незначительным повышением уровня ГП_н или у больных, которые уже принимают препараты сульфонилмочевины или метформин, но уровень ГП_н у них необходимо снизить еще на 1,4—1,7 ммоль/л (на 25—30 мг%); именно настолько акарбоза снижала этот показатель в ходе клинических испытаний [117—123]. Препарат также показан при СД с преобладающим повышением уровня ГП_п. Таких больных можно выявить при определении в контролируемых условиях уровня ГП_п или при выявлении слегка повышенного уровня ГП_н (до 6,1—7,8 ммоль/л, или до 110—140 мг%) на фоне непропорционально высокого уровня HbA_1c (>8%).

Другие эффекты

Некоторые исследователи сообщали, что при приеме акарбозы в крови несколько снижается уровень триглицеридов [122, 123] без сопутствующего изменения концентрации ХС ЛПНП или ХС ЛПВП. Монотерапия акарбозой практически не влияет на массу тела (см. табл. 1).

Дозировка

Сначала назначают минимальную дозу акарбозы (25 мг 1—2 раза в сутки), чтобы избежать побочных эффектов, связанных с раздражением слизистой оболочки ЖКТ (см. табл. 4). На этом этапе с той же целью можно рекомендовать прием препарата во время наименее обильных приемов пищи. Таблетку проглатывают с первой порцией пищи, так как к началу процесса пищеварения акарбоза должна находиться в тонкой кишке. Для снижения риска развития желудочно-кишечных осложнений суточную дозу следует увеличивать на 25 мг каждые 2—4 нед. Максимальная доза препарата составляет 75—100 мг 2—3 раза в сутки, хотя во многих случаях на этом этапе лечения возникают нарушения функции ЖКТ. Поскольку механизм действия акарбозы связан с расщеплением крахмала и всасыванием его производных, при низком потреблении углеводов эффективность препарата ниже.

Безопасность

У 30% больных прием акарбозы вызывает такие побочные эффекты, как метеоризм, неприятные ощущения в животе и диарея, но по мере продолжения терапии выраженность этих явлений уменьшается. Чтобы снизить частоту развития подобных побочных эффектов, следует начинать лечение с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее и усиливая тем самым гипогликемическое действие препарата. Сообщалось о повышении уровня аминотрансфераз плазмы при использовании очень высоких доз акарбозы (по 200—300 мг 2—3 раза в сутки), хотя с отменой препарата эти показатели возвращались к норме [117, 119]. Прием акарбозы противопоказан при наличии воспалительных заболеваний кишечника или цирроза печени, а также при уровне креатинина в крови >177 мкмоль/л (>2,0 мг%).

При монотерапии акарбозой не было описано ни одного случая развития гипогликемии. Однако в случае возникновения эпизода гипогликемии на фоне комбинированной терапии препаратами сульфонил мочевины и акарбозой больным рекомендуют прием чистой глюкозы (поскольку акарбоза замедляет действие обычных углеводов).

Стоимость

Стоимость средней суточной дозы акарбозы приблизительно в два раза выше, чем фирменных препаратов сульфонилмочевины, и чуть ниже стоимости метформина (см. табл. 3).

Резюме

Основной лечебный эффект акарбозы проявляется в снижении уровня ГП_п. При этом уровень ГП_н снижается на 25—30 мг%, а уровень HbA_1c — на 0,5—1,0%. Механизм действия препарата заключается в подавлении процессов расщепления углеводов и замедлении всасывания глюкозы из кишечника. Прием акарбозы не сопровождается повышением массы тела и практически не влияет на концентрацию липидов в крови. Основные побочные эффекты препарата связаны с нарушением функции ЖКТ.

Троглитазон

Троглитазон (Rezulin, Parke-Davis, Morris Plains, NJ, USA) относится к классу тиазолидинедионов [124, 125]. Недавно эксперты FDA оценивали два других препарата этого класса — пиоглитазон (Actose, Takeda America, Princeton, NJ, USA) и розиглитазон (Avandia, SmithKline Beecham, Philadelphia, PA, USA) — и пришли к выводу, что их гипогликемическая активность по крайней мере не меньше, чем у троглитазона [126, 127].

Механизм действия

Терапевтический эффект троглитазона и других тиазолидинедионов связан с повышением чувствительности периферических тканей к инсулину [124, 128, 129] (см. табл.1, рис. 1). Как и метформин, троглитазон воздействует и на печень, и на мышцы [124, 128—131]. В исследовании S.L. Sutter et al. [129] было показано, что у каждого больного с СД II типа прием троглитазона увеличивал чувствительность мышц к инсулину; однако уменьшение уровня ГП_н отмечалось лишь в тех случаях, когда снижалась продукция глюкозы в печени [129]. Похожие результаты получили A.M. Sironi et al. [130]. Напротив, в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании [128] прием троглитазона во всех случаях приводил к увеличению чувствительности периферических тканей (мышц) к инсулину, но лишь незначительно влиял на обмен углеводов в печени. Исследования на изолированных гепатоцитах in vitro показали, что по большей части эффект троглитазона заключается в подавлении глюконеогенеза [132]. Кроме того, троглитазон повышает чувствительность к инсулину жировой ткани [133]. Тиазолидинедионы связываются с недавно открытым g-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом, что приводит к усиленной экспрессии переносчика глюкозы [124]. Было убедительно доказано увеличение количества адипоцитов под влиянием тиазолидинедионов [125, 134, 135], чем в основном объясняется повышение массы тела и снижение концентрации свободных жирных кислот в крови [128] при приеме препаратов этого класса. Возможно, стимуляция метаболизма глюкозы в мышцах и подавление продукции глюкозы в печени на фоне терапии троглитазоном отчасти обусловлены снижением концентрации свободных жирных кислот в крови и связанным с ним подавлением процессов окисления свободных жирных кислот [125, 128].

Эффективность

Были опубликованы результаты 6 испытаний монотерапии троглитазоном при СД II типа, плохо поддающемся лечению с помощью других методов (см. табл. 1). В японском испытании [136] у 284 больных, ранее получавших диетотерапию, прием троглитазона (по 400 мг/сут) снижал уровень ГП_н в среднем на 1,6 ммоль/л (29 мг%), а уровень HbA_1c — на 0,6%. В крупном европейском испытании [137] у 329 больных прием троглитазона (по 600 мг/сут) вызывал такое же снижение уровня ГП_н (на 1,6 ммоль/л, или на 29 мг%), но не влиял на уровень HbA_1c. В открытом исследовании продолжительностью 48 нед [138] прием троглитазона снижал уровень ГП_н на 2,2 ммоль/л (40 мг%) и уровень HbA_1c — на 0,5%. В двойном слепом плацебо-контролируемом испытании различных доз этого препарата [139] 70 больным, которые ранее получали диетотерапию, назначали 26-недельный курс троглитазона (по 200, 400 или 600 мг/сут) или плацебо. При приеме максимальной дозы препарата среднее снижение уровня ГП_н составило 2,7 ммоль/л (48 мг%), уровня HbA_1c — 0,9%. Та же группа авторов провела другое исследование [140], в ходе которого 95 больных перевели с препаратов сульфонилмочевины на троглитазон. При приеме троглитазона по 600 мг/сут уровень ГП_н увеличился на 0,8 ммоль/л (15 мг%), а уровень HbA_1c — на 1,2%. Еще в одном 12-недельном исследовании у 95 больных, ранее получавших диетотерапию, прием троглитазона по 600 мг/сут снизил уровень ГП_н на 2,1 ммоль/л (38 мг%), а уровень HbA_1c — на 0,8% (данные компании "Parke-Davies"). В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании [128] у 93 больных с СД II типа, которые получали троглитазон по 600 мг/сут в течение 6 мес, уровень ГП_н уменьшился на 2,5 ммоль/л (45 мг%), но уровень HbA_1c не изменился.

После обобщения результатов перечисленных исследований среднее снижение уровня ГП_н составило 1,9 ммоль/л (34 мг%), а уровня HbA_1c — 0,6%, что указывает на меньшую эффективность монотерапии троглитазоном по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины или метформином (см. табл. 1). Результаты этого анализа подтверждаются данными исследования [140], в котором 76 больных, ранее получавших глибурид, прошли 52-недельный курс терапии троглитазоном (по 600 мг/сут). За этот период уровень HbA_1c увеличился на 0,93%, что доказывает значительно меньшую эффективность троглитазона по сравнению с глибуридом. Приблизительно в 25% случаев перевод больных с диетотерапии на троглитазон не приводит к снижению уровня ГП_н (в таких случаях говорят о первичной неэффективности препарата) [124, 129, 137]. Этот феномен можно прогнозировать при низкой (<1,5 нг%) исходной концентрации С-пептида в крови натощак [124].

Есть все основания утверждать, что розиглитазон и пиоглитазон не уступают в эффективности троглитазону. По данным FDA, при 26-недельной монотерапии этими препаратами у больных, ранее не получавших ПГГП, уровень HbA_1c снижается примерно на 1,2—1,5%. Розиглитазон был одобрен к применению в виде монотерапии и в сочетании с метформином. Завершены клинические испытания комбинированной терапии розиглитазоном и препаратами сульфонилмочевины или инсулином, их результаты переданы на рассмотрение в FDA. Ожидается, что пиоглитазон будет также вскоре одобрен к применению в виде монотерапии и в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином. Более подробная информация об этих двух новых тиазолидинедионах была представлена в июне 1999 г. на ежегодной конференции АДА.

Другие эффекты

Троглитазон почти всегда снижает в крови уровень триглицеридов на 10—20% и повышает уровень ХС ЛПВП на 5—10% [128, 129, 136, 138]. Однако в большинстве исследований было отмечено и повышение уровня ХС ЛПНП на 10—15% [136—138] (см. табл. 2). Этот эффект нежелателен, так как гиперхолестеринемия представляет собой основной фактор риска развития ИБС, а при СД II типа риск развития ИМ и инсульта и без того уже повышен. Некоторые исследователи сообщали о незначительном снижении АД на фоне приема троглитазона [138]. При монотерапии троглитазоном в течение 12 нед или дольше отмечается небольшое, но статистически значимое увеличение массы тела [136, 137] (см. табл. 1). Похожее влияние на уровень липидов в крови, АД и массу тела были получены в исследованиях, проводившихся компанией "Parke-Davies" (информация передана в FDA).

При монотерапии пиоглитазоном уровень триглицеридов в крови снижается в среднем на 0,57 ммоль/л (50 мг%), тогда как розиглитазон практически не влияет на этот показатель; оба препарата повышают уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (по данным FDA). После 26-недельного приема пиоглитазона или розиглитазона уровень ХС ЛПВП увеличился на 0,18—0,20 ммоль/л (7—8 мг%). Пиоглитазон повышал уровень ХС ЛПНП на 0,15 моль/л (5 мг%), а розиглитазон — на 0,26—0,39 ммоль/л (10—15 мг%). Как и троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон вызывают статистически значимое повышение массы тела (на 3—4,6 и 2—3 кг соответственно; по данным FDA).

Дозировка

Монотерапию троглитазоном обычно начинают с дозы 400 мг/сут (см. табл. 4). Уровень ГП_н начинает снижаться через 5—7 дней и достигает наименьших значений через 3—4 нед после начала лечения или даже позже. До максимальной (600 мг/сут) дозу доводят за 6—8 нед. Однако порой терапию сразу начинают с максимальной дозы. Когда троглитазон назначают одновременно с препаратами сульфонил мочевины или с комбинированной терапией препаратами сульфонилмочевины и метформином (сочетание троглитазона с одним только метформином было запрещено), его начинают применять с дозы 200 мг/сут.

Терапию пиоглитазоном рекомендуется начинать с 15 мг 1 раз в сутки, розиглитазоном — с 2 мг 1 раз в сутки (см. табл. 4). Дозу увеличивают каждые 3—4 нед до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект или максимальная доза (45 мг 1 раз в сутки для пиоглитазона и 8 мг 1 раз в сутки, или 4 мг 2 раза в сутки, для розиглитазона).

Безопасность

Вскоре после начала использования троглитазона в США появились сообщения о том, что в 1,9% случаев его прием вызывает увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 3 раза и более по отношению к верхней границе нормы. У 2 больных, принимавших этот препарат, развилась обратимая желтуха. Впоследствии сообщалось о нескольких случаях развития тяжелого токсического поражения печени [142], 43 случаях острой печеночной недостаточности и 28 летальных исходах от печеночной недостаточности, связанной с приемом троглитазона. В недавнем обзорном докладе FDA, посвященном безопасности применения этого препарата, подчеркивалось, что на самом деле частота поражения печени может быть существенно выше, но далеко не о всех таких случаях сообщается. На том же заседании экспертная комиссия FDA по вопросам эндокринологии рекомендовала запретить применение троглитазона в виде монотерапии для лечения СД II типа; FDA одобрила это решение. Однако при нормальной функции печени начатую ранее монотерапию троглитазоном можно продолжить. В связи с потенциальной гепатотоксичностью препарата по настоянию FDA в инструкцию по его применению была включена соответствующая информация. Прием троглитазона противопоказан, если исходный уровень АЛТ на 50% и более превышает верхнюю границу нормы. В течение первого года после начала лечения уровень АЛТ определяют ежемесячно, затем — реже. При повышении уровня АЛТ в 1,5—2 раза по отношению к верхней границе нормы анализы повторяют еженедельно до нормализации этого показателя. Если при последующих посещениях уровень АЛТ продолжает нарастать, превышая верхнюю границу нормы в 3 раза и более, троглитазон следует отменить.

Во всех клинических испытаниях препарат вызывал снижение уровня гемоглобина на 3—4%, что связывают с гемодилюцией, обусловленной задержкой жидкости в организме и увеличением объема плазмы. В 5% случаев прием троглитазона приводит к возникновению отеков, поэтому данный препарат противопоказан при недостаточности кровообращения III—IV функционального класса (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

При лечении пиоглитазоном и розиглитазоном уровень печеночных ферментов повышается в 0,25 и 0,2% случаев соответственно (по данным FDA). С такой же частотой этот феномен выявляется и в группах плацебо. При лечении пиоглитазоном или розиглитазоном не было зарегистрировано случаев острой печеночной недостаточности или тяжелых нарушений функции печени. В соответствии с рекомендациями FDA во время первого года лечения этими препаратами уровень АЛТ следует измерять каждые 2 мес.

Стоимость

Троглитазон стоит дороже всех других ПГГП, применяемых в США: в три раза больше, чем метформин, и в четыре раза больше, чем препараты сульфонилмочевины, выпускаемые разными фирмами (см. табл. 3).

Резюме

При использовании троглитазона в виде монотерапии уровень глюкозы в крови снижается ненамного (уровень HbA_1c уменьшается на 1,0%). Механизм действия препарата связан с повышением чувствительности мышц и в меньшей степени печени к инсулину. Троглитазон снижает концентрацию триглицеридов в крови, но вызывает увеличение массы тела и уровня ХС ЛПНП. При использовании троглитазона существует опасность поражения печени, поэтому на протяжении первого года лечения показаны ежемесячные исследования ее функции. Кроме того, троглитазон стоит дороже всех других ПГГП.

Репаглинид

Репаглинид (Prandin, Novo Nordisk, Princeton, NJ, USA) представляет собой производное бензойной кислоты; этот препарат стимулирует секрецию инсулина и был одобрен FDA к применению в качестве средства для лечения СД II типа.

Механизм действия

Репаглинид не относится к препаратам сульфонилмочевины, но так же, как и они, усиливает продукцию инсулина (см. рис. 1). Действие репаглинида проявляется только в присутствии глюкозы и основано на закрытии АТФ-зависимых калиевых каналов [143]. На поверхности b-клеток поджелудочной железы было обнаружено по меньшей мере два (возможно, и три) рецептора, обеспечивающих связывание репаглинида [143]. Один из них — рецептор сульфонилмочевины. До сих пор неизвестно, суммируются ли влияния репаглинида и сульфонилмочевины на секрецию инсулина.

Эффективность

При монотерапии репаглинидом степень снижения уровня ГП_н и HbA_1c почти такая же, как и при приеме препаратов сульфонилмочевины [144, 145]. У больных с СД II типа, которые до этого получали диетотерапию и не применяли ПГГП, прием репаглинида (по 1 мг 3 раза в сутки) снижает уровень HbA_1c на 1,7—1,8% [144, 145]. Практически в той же степени (на 1,9%) этот показатель снижается и при назначении большей (по 4 мг/сут) дозы репаглинида [144]. В двойном слепом рандомизированном исследовании с параллельными группами прием репаглинида и глибурида в течение 1 года приводил к одинаковому снижению уровня HbA_1c [145]. Гипогликемический эффект репаглинида суммировался с эффектом метформина [146], при этом уровень HbA_1c снижался на 1,4% (с 8,3 до 6,9%).

Другие эффекты

Репаглинид практически не влияет на уровень липидов в крови. Перевод больных с препаратов сульфонилмочевины на репаглинид не сопровождается дальнейшим повышением массы тела. У больных, ранее не получавших лекарственную терапию, прием репаглинида приводил к увеличению массы тела примерно на 3% (на 2,3—2,7 кг) [147].

Дозировка

Репаглинид быстро всасывается из ЖКТ (за 0,5—1 ч) и быстро выводится из плазмы (время его полураспада <1 ч). В связи с особенностями фармакокинетики препарата после его приема происходит быстрый, но кратковременный выброс инсулина. Начальная доза репаглинида составляет 0,5 мг 3 раза в сутки за 15 мин до еды (см. табл. 4). Дозу увеличивают еженедельно до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект или максимальная суточная доза (16 мг). 90% максимального гипогликемического действия препарата проявляется при приеме препарата по 1 мг 3 раза в сутки [144]. Поскольку 90% репаглинида выделяется с калом, он не противопоказан при почечной недостаточности. При наличии заболевания печени рекомендуется повышать дозу медленно.

Безопасность

Единственным побочным эффектом, который чаще наблюдается при использовании репаглинида, чем плацебо, является гипогликемия. При лечении больных с СД II типа репаглинидом (n=1228) и препаратами сульфонилмочевины (n=498) в первой группе гипогликемия развивалась реже (16 и 30% соответственно; величина р статистически незначима), включая и тяжелые гипогликемические реакции (по данным компании "Novo Nordisk").

Стоимость

Репаглинид приблизительно в 2,5 раза дороже препаратов сульфонилмочевины, выпускаемых разными фирмами, и чуть дороже метформина (см. табл. 3).

Резюме

Репаглинид очень эффективно снижает уровень глюкозы в крови (уровень HbA_1c уменьшается на 1,5—2,0%). Механизм действия препарата связан с повышением секреции инсулина поджелудочной железой. Репаглинид не оказывает прямого влияния на концентрацию липидов в крови. К побочным эффектам препарата относятся повышение массы тела и гипогликемия, хотя показано, что при использовании репаглинида эпизоды гипогликемии возникают реже, чем при приеме препаратов сульфонилмочевины. Однако репаглинид намного дороже.

Комбинированная терапия пероральными гипогликемическими препаратами

При монотерапии метформином [91] или препаратами сульфонилмочевины [67, 68] в максимальных дозах у 25% больных с СД II типа с исходным уровнем ГП_н 12,2—13,3 ммоль/л (220—240 мг%) удается достичь уровня глюкозы в крови, отвечающего рекомендациям АДА (уровень ГП_н <7,8 ммоль/л, или <140 мг%, и уровень HbA_1c <8,0%). Соответствую щие данные о троглитазоне пока не были опубликованы; однако, учитывая меньший гипогликемический эффект этого препарата по сравнению с метформином и препаратами сульфонилмочевины [128, 129, 136—138], можно предположить, что при монотерапии троглитазоном число больных, у которых наступает полный терапевтический эффект, меньше. Этот показатель еще ниже при монотерапии акарбозой [117, 120—123]. Таким образом, в большинстве случаев СД II типа для достижения желаемого уровня глюкозы в крови приходится комбинировать различные ПГГП. Кроме того, в связи с прогрессирующим течением СД II типа [28, 29, 41, 42, 50, 59] (см. рис. 2) даже при первоначальной хорошей ответной реакции на монотерапию ПГГП впоследствии понадобится дополнительное применение второго (а в ряде случаев и третьего) препарата.

Чаще всего используется комбинация метформина с препаратами сульфонилмочевины [58, 59, 103, 148]. При добавлении препаратов сульфонилмочевины к метформину их гипогликемическое действие суммируется [102, 103, 149]. При подключении метформина к препаратам сульфонилмочевины суммируется как гипогликемическое [101, 103, 149—152], так и гиполипидемическое [91, 103] действие этих препаратов. L.S. Hermann et al. [103] обосновали принципы комбинированной терапии СД II типа в ходе клинического исследования, включавшего 144 больных с плохо поддающимся коррекции уровнем глюкозы в крови (ГП_н=13,3 ммоль/л, или 240 мг%), которым рандомизированно назначали либо метформин, либо глибурид, либо комбинированную терапию этими препаратами. При повышении дозы препаратов ориентировались на желаемый уровень ГП_н, равный 6,7 ммоль/л (121 мг%). Во всех случаях, когда лечение начинали с одного ПГГП, впоследствии потребовалось назначить второй препарат. После 6-месячного наблюдения снижение уровня HbA_1c и ГП_н было практически одинаковым у тех больных, которым к метформину был добавлен глибурид (2,3% и 6,1 ммоль/л, или 110 мг%, соответственно); у больных, которым к глибуриду был добавлен метформин (2,0% и 4,8 ммоль/л, или 86 мг%, соответственно), и у тех больных, которые с самого начала исследования получали комбинированную терапию (2,2% и 6,1 ммоль/л, или 110 мг%, соответственно). У половины всех больных ГП_н стал <7 ммоль/л (112 мг%), у всех больных уровень HbA_1c стал <7%. Ни в одной из групп не наблюдалось повышения массы тела.

В крупнейшем из описанных в литературе исследований, посвященных комбинированной терапии СД II типа [91], 422 больных, у которых СД плохо поддавался лечению глибуридом (ГП_н=249 мг%), были рандомизированно разделены на две группы [91]. В первой группе схема лечения была дополнена метформином, во второй — плацебо. За 29 нед наблюдения в первой группе уровень ГП_н снизился на 63 мг%, уровень HbA_1c — на 1,7%, а во второй группе эти показатели увеличились на 14 мг% и 0,2% соответственно. Изменения уровней ГП_н и HbA_1c в первой группе напоминали динамику этих показателей у больных, которые в связи с неэффективностью диетотерапии были переведены на монотерапию метформином.

Во многих исследованиях [119, 122, 152—155] было продемонстрировано суммирование терапевтического эффекта акарбозы и препаратов сульфонил мочевины (или метформина).

В двух исследованиях [140, 156] изучалась эффективность подключения троглитазона (по 600 мг/сут) к препаратам сульфонилмочевины в тех случаях, когда монотерапия последними не обеспечивала достаточного снижения уровня глюкозы в крови. I. Iwamoto et al. [156] обнаружили снижение уровня ГП_н на 1,6 ммоль/л (29 мг%) и уровня HbA_1c на 0,7%. При неудовлетворительном снижении уровня глюкозы в крови (ГП_н=12,2 ммоль/л, или 224 мг%) с помощью глибурида в микрогранулах (Glynase, Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI, USA) в дозе 12 мг/сут дополнительное применение троглитазона (по 600 мг/сут) привело к снижению уровня ГП_н на 3,1 ммоль/л (56 мг%) и уровня HbA_1c на 1,7% [140]. При добавлении к монотерапии глибуридом метформина [91] отмечалась похожая динамика уровня ГП_н и HbA_1c, но при монотерапии троглитазоном эти показатели снижались в меньшей степени [128, 136—139]. Однако при сочетании троглитазона с глибуридом масса тела увеличивалась в среднем на 6,15 кг, а уровень ХС ЛПНП — на 13%. В недавнем исследовании с небольшим числом участников было продемонстрировано суммирование эффектов метформина и троглитазона [157].

При неэффективности комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины можно либо дополнительно назначить вечернюю инъекцию инсулина NPH (нейтральный протамин-инсулин Хагедорна), либо заменить ПГГП несколькими инъекциями инсулина, либо подключить к схеме лечения троглитазон или акарбозу (см. рис. 4). Хотя эффективность сочетанного применения троглитазона или акарбозы с метформином и препаратами сульфонилмочевины не изучалась в контролируемых условиях, результаты единственного ретроспективно го исследования [158] позволяют ожидать суммирования эффектов этих препаратов. Многие специалисты предпочитают при неэффективности комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины заменять ПГГП несколькими инъекциями инсулина. Можно также продолжить терапию метформином, дополнив ее вечерней инъекцией инсулина; целесообразность такого подхода подтверждается результатами исследования H. Yki-Jarvinen et al. [159]. При монотерапии инсулином для обеспечения желаемого уровня глюкозы в крови требуются все более высокие дозы препарата (>80—100 ЕД/сут), отмечается существенное повышение массы тела [28, 29, 45, 48, 50, 51, 159, 160]. Лучше подключать к ПГГП вечернюю инъекцию инсулина, поскольку это позволяет снизить концентрацию ГП_н до желаемого уровня, использовать меньшую суточную дозу инсулина, избежать увеличения массы тела [159—162] и применения дополнительных инъекций инсулина [163].

Применение пероральных гипогликемических препаратов в сочетании с вечерней инъекцией инсулина

Хорошо известен положительный эффект дополнительной вечерней инъекции инсулина при недостаточной эффективности монотерапии или комбинированной терапии разными ПГГП. В таких случаях неудовлетворительное снижение уровня ГП_н связано с неполным подавлением базальной продукции глюкозы в печени с помощью препаратов сульфонилмочевины или метформина [64, 65, 96, 106]. Это совсем не означает, что ПГГП вообще перестали действовать. Вечерняя инъекция инсулина позволяет привести в соответствие чувствительность периферических тканей и печени к инсулину [7, 9]. В малых дозах препарат эффективно подавляет базальную продукцию глюкозы в печени и в значительно меньшей степени стимулирует потребление глюкозы мышцами [164]. Поскольку после вечерней инъекции инсулина средней продолжительности действия (например, инсулина NPH) базальная продукция глюкозы в печени практически нормализуется, а захват глюкозы мышцами повышается лишь незначительно, вероятность развития гипогликемии снижается.

При мета-анализе 16 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний выяснилось, что комбинированная терапия препаратами сульфонилмочевины и инсулином позволяет снизить суточную дозу инсулина, избежать повышения массы тела и достичь значительно более низких значений ГП_н и HbA_1c, чем при терапии инсулином и плацебо [16]. Похожие результаты были получены и в других испытаниях с достаточно высоким методологическим уровнем [164—166]. Правда, авторы этих испытаний не сравнивали эффективность вечерней дозы инсулина средней продолжительности действия и комбинации препаратов инсулина с разной продолжительностью действия в нескольких инъекциях. Этой проблеме были посвящены два крупномасштабных исследования. В ходе финского многоцентрового исследования [160] 153 больным, у которых уровень глюкозы в крови плохо поддавался коррекции препаратами сульфонилмочевины, рандомизированно назначали разные схемы лечения (монотерапия препаратами сульфонилмочевины; препараты сульфонилмочевины в сочетании с инъекцией инсулина NPH в 7 ч утра; препараты сульфонилмочевины в сочетании с инъекцией инсулина NPH в 9 ч вечера; инсулин NPH в сочетании с обычным инсулином, вводимые перед завтраком и обедом; инъекции инсулина NPH в 9 ч утра в сочетании с введением обычного инсулина перед каждым приемом пищи). Все перечисленные схемы лечения позволили добиться удовлетворительного снижения уровня глюкозы в крови, но при сочетании препаратов сульфонилмочевины и однократной инъекции инсулина требуемая доза инсулина была ниже на 50—60%. Аналогичные результаты были получены в ходе шведского исследования [162], когда больным с СД II типа, плохо поддающимся лечению глибуридом, рандомизированно назначали либо вечернюю инъекцию инсулина, либо комбинацию препаратов инсулина с разной продолжительностью действия в нескольких инъекциях. При неэффективности метформина [167] добавление в схему лечения вечерней инъекции инсулина NPH позволяло добиться того же уровня ГП_н, что и перевод больных на несколько инъекций инсулина, а также снизить суточную дозу инсулина и избежать повышения массы тела.

Таким образом, сочетание вечерней дозы инсулина средней продолжительности действия с препаратами сульфонилмочевины или метформином позволяет эффективно и безопасно нормализовать суточный профиль уровня глюкозы в крови при минимальной прибавке массы тела и снижении дозы инсулина на 50—60% по сравнению с несколькими инъекциями инсулина.

В ряде хорошо организованных исследований сравнивалась эффективность дополнительного назначения второго ПГГП или вечерней дозы инсулина в случаях неэффективности монотерапии ПГГП. Сочетанное применение метформина и препаратов сульфонилмочевины или препаратов сульфонилмочевины с вечерней дозой инсулина NPH приводили к одинаковому снижению уровня ГП_н [166, 168—170]. Преимуществами комбинированной терапии разными ПГГП были меньшее повышение массы тела (или даже ее понижение) и улучшение липидного состава плазмы крови.

L.S. Hermann et al. [103] доказали, что при впервые выявленном СД II типа с уровнем ГП_н 12,2—13,3 ммоль/л (220—240 мг%) комбинированная терапия препаратами сульфонилмочевины и метформином обеспечивает снижение уровня глюкозы в крови. Похожие результаты были получены в исследовании UKPDS [28, 59]. При неэффективности этой тактики можно дополнить схему лечения третьим ПГГП (троглитазон или акарбоза) [158], вечерней инъекцией инсулина NPH или перевести больного на несколько инъекций инсулина.

Два последних варианта изучались в исследовании H. Yki-Jarvinen et al. [159], в ходе которого 96 больным с СД II типа, плохо поддающимся лечению с помощью препаратов сульфонилмочевины, метформина или комбинированной терапии этими препаратами, рандомизированно назначали 4 разные схемы лечения (вечерняя инъекция инсулина NPH и 15 мг/сут глибенкламида; вечерняя инъекция инсулина NPH и 2 г/сут метформина; вечерняя инъекция инсулина NPH и сочетание метформина с препаратом сульфонилмочевины; инъекции инсулина NPH утром и вечером). После 1 года наблюдения в группе, которая получала вечернюю инъекцию инсулина NPH и метформин, эффективность гипогликемической терапии была выше (среднее снижение уровня HbA_1c составило 2,5±0,4%), чем в других группах, включая и ту, где использовали вечернюю инъекцию инсулина NPH и сочетание метформина с препаратом сульфонилмочевины (в этой группе среднее снижение HbA_1c составило 1,9±0,4%). Авторы связали это с минимальным повышением массы тела в группе комбинированной терапии инсулином и метформином (на 0,9 кг за 1 год). В группе комбинированной терапии инсулином и препаратом сульфонилмочевины это повышение составило 3,9 кг; в группе инсулина, препарата сульфонилмочевины и метформина — 3,6 кг; в группе двух инъекций инсулина — 4,6 кг.

Завершая этот раздел, следует еще раз повторить, что терапию СД II типа целесообразно начинать с препаратов сульфонилмочевины или метформина, а если один ПГГП неэффективен, добавить второй (см. рис. 4). Если и это не позволяет добиться удовлетворительного снижения уровня глюкозы в крови, следует дополнить схему лечения вечерней инъекцией инсулина или третьим ПГГП. Можно также перевести больного на несколько инъекций препаратов инсулина с разной продолжительностью действия. Монотерапия инсулином требует более высоких доз препарата и обычно сопровождается повышением массы тела, поэтому предпочтительнее сочетать поддерживающую терапию ПГГП с вечерней инъекцией инсулина.

Подключение пероральных гипогликемических препаратов к монотерапии инсулином

При СД II типа часто встречаются ситуации, когда больному первоначально была назначена инсулинотерапия, но даже высокие дозы инсулина уже не обеспечивают желаемого снижения уровня глюкозы в крови. В таких случаях FDA разрешила дополнительно использовать троглитазон или метформин. Основной целью такой гипогликемической терапии является нормализация среднесуточного уровня глюкозы в крови (уровень HbA_1c <7%), дополнительной целью — уменьшение дозы и/или количества инъекций инсулина (хотя последнее невозможно без достижения основной цели). В крупном проспективном исследовании [140] у 234 больных с СД II типа, плохо поддающимся инсулинотерапии, дополнительное применение троглитазона (по 600 мг/сут) привело к снижению уровня ГП_н на 2,7 ммоль/л (49 мг%), уровня HbA_1c — на 1,4% и дозы инсулина — на 29%. Похожие результаты были получены J.B. Buse et al. [171]. Однако в обоих исследованиях прием троглитазона сопровождался существенным увеличением массы тела и повышением уровня ХС ЛПНП.

При неэффективности монотерапии инсулином достаточно широко применяется и метформин. В исследовании D. Juliano et al. [172] 50 больных с СД II типа, плохо поддающимся инсулинотерапии, рандомизированно разделили на две группы, одна из которых в течение 6 мес дополнительно получала метформин, а другая — плацебо. В первой группе уровень ГП_н снизился на 5,1 ммоль/л (92 мг%), уровень HbA_1c — на 1,9%, а доза инсулина — на 24%. В двух недавно завершившихся двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с похожими условиями в группе комбинированной терапии также отмечались более выраженное снижение уровня глюкозы в крови, снижение дозы и количества инъекций инсулина [163, 173]. В трех вышеуказанных исследованиях [163, 172, 173] масса тела существенно снижалась или не повышалась, а уровень ХС ЛПНП и общего ХС уменьшился. D.S.H. Bell et al. [174] назначали 55 больным с СД II типа, плохо поддающимся инсулинотерапии, препараты сульфонилмочевины в сочетании с метформином, что позволило отменить инсулин у 42 (76%) больных. После 1 года наблюдения у этих больных уровень HbA_1c снизился на 1,3%, масса тела — на 2,6 кг. Данные результаты показывают, что при СД II типа в случаях неэффективности монотерапии инсулином дополнительное назначение метформина способствует существенному снижению уровня глюкозы в крови и уменьшает потребность в инсулине.

При добавлении к инсулинотерапии акарбозы [120, 175] уровень HbA_1c снижался лишь на 0,4—0,7%, суточная доза инсулина — на 0—10%, что свидетельствует о недостаточной эффективности подобной схемы лечения.

Литература

1. Harris M.I., Flegal K.M., Cowie C.C., Eberhardt M.S., Goldstein D.E., Little R.R., et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988—1994. Diabetes Care 1998;21:518—26.

2. Stern M.P., Gonzalez C., Mitchell B.D., Villalpando E., Haffner S.M., Hazuda H.P. Genetic and environmental determination of type II diabetes in Mexico City and San Antonio. Diabetes 1992;41:484—92.

3. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care 1995;18:258—68.

4. Teutsch S., Newman J., Eggers P. The problem of diabetic renal failure in the United States: an overview. Am J Kidney Dis 1989;13:11—3.

5. Kannel W.B., McGee D.L. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study. Circulation 1979;59:8—13.

6. Rubin R.J., Altman W.M., Mendelson D.N. Health care expenditures for people with diabetes mellitus, 1992. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:809A—809F.

7. DeFronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 1997;5:177—269.

8. DeFronzo R.A., Ferrannini E., Simonson D.C. Fasting hyperglycemia in non-insulin dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake. Metabolism 1989;38:387—95.

9. Groop L.C., Bonadonna R.C., Del Prato S., Ratheiser K., Zyck K., DeFronzo R.A. Glucose and free fatty acid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Evidence for multiple sites of insulin resistance. J Clin Invest 1989;84:205—13.

10. Magnusson I., Rothman D.L., Katz L.D., Shulman R.G., Shulman G.I. Increased rate of gluconeogenesis in type II diabetes mellitus. A ¹³C nuclear magnetic resonance study. J Clin Invest 1992;90:1323—7.

11. Bonadonna R.C., Del Prato S., Bonora E., Saccomani M.P., Gulli G., Natali A., et al. Roles of glucose transport and glucose phosphorylation in muscle insulin resistance of NIDDM. Diabetes 1996;45:915—25.

12. Mitrakou A., Kelley D., Veneman T., Jensen T., Pangburn T., Reilly J., et al. Contribution of abnormal muscle and liver glucose metabolism to postprandial hyperglycemia in NIDDM. Diabetes 1990;39:1381—90.

13. Ferrannini E., Simonson D.C., Katz L.D., Reichard G. Jr., Bevilacqua S., Barrett E.J., et al. The disposal of an oral glucose load in patients with non-insulin-dependent diabetes. Metabolism 1988;37:79—85.

14. Jeppesen J., Zhou M.Y., Chen Y.D., Reaven G.M. Effect of metformin on postprandial lipemia in patients with fairly to poorly controlled NIDDM. Diabetes Care 1994;17:1093—9.

15. Polonsky K.S. Lilly Lecture 1994. The b-cell in diabetes: from molecular genetics to clinical research. Diabetes 1995;44:705—17.

16. Saad M.F., Knowler W.C., Pettitt D.J., Nelson R.G., Mott D.M., Bennett P.H. Sequential changes in serum insulin concentration during development of non-insulin-dependent diabetes. Lancet 1989;1:1356—9.

17. DeFronzo R.A. Lilly Lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988;37:667—87.

18. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977—86.

19. The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1996;45:1289—98.

20. Parving H.H., Gall M.A., Skott M.A., Jorgensen H.E., Lokkegaard H., Jorgensen F., et al. Prevalence and causes of albuminuria in non-insulin-dependent diabetic patients. Kidney Int 1992;41:758—62.

21. Sima A.A., Nathaniel V., Bril V., McEwen T.A., Greene D.A. Histopathological heterogeneity of neuropathy in insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes, and demonstration of axo-glial dysfunction in human diabetic neuropathy. J Clin Invest 1988;81:349—64.

22. McCance D.R., Hanson R.L., Charlas M.A., Jacobsson L.T., Pettitt D.J., Bennett P.H., et al. Comparison of tests for glycated haemoglobin and fasting and two hour plasma glucose concentrations as diagnostic methods for diabetes. BMJ 1996;308:1323—8.

23. Engelgau M.M., Thompson T.J., Herman W.H., Boyle J.P., Aubert R.E., Kenny S.J., et al. Comparison of fasting and 2-hour glucose and HbA_1с levels for diagnosing diabetes: diagnostic criteria and performance revisited. Diabetes Care 1997;20:985—91.

24. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183—97.

25. Gregersen G. Variations in motor conduction velocity produced by acute changes of the metabolic state in diabetic patients. Diabetologia 1968;4:273—7.

26. Vora J.P., Dolben J., Williams J.D., Peters J.R., Owens D.R. Impact of initial treatment on renal function in newly-diagnosed type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1993;36:734—40.

27. Nathan D.M. Inferences and implications. Do results from the Diabetes Control and Complications Trial apply in NIDDM? Diabetes Care 1995;18:251—7.

28. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS-33). UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998;352:837—53.

29. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study. Lancet 1998;352:854—65.

30. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E., Miyata T., Isami S., Motoyoshi S., et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103—17.

31. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21(Suppl 1):S23—31.

32. Ferrannini E., Haffner S.M., Mitchell B.D., Stern M.P. Hyperinsulinaemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991;34:416—22.

33. Reaven G.M., Laws A. Insulin resistance, compensatory hyperinsulinemia, and coronary heart disease. Diabetologia 1994;37:948—52.

34. Lehto S., Ronnernaa T., Haffner S.M., Pyorala K., Kallio V., Laakso M. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged patients with NIDDM. Diabetes 1997;46:1354—9.

35. Assmann G., Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J 1988;116(6 Pt 2):1713—24.

36. Curb J.D., Pressel S.L., Cutler J.A., Savage P.J., Applegate W.B., Black H., et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA 1996;276:1886—92.

37. Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J., Faergeman O., Olsson A.G., Thorgeirsson G. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Diabetes Care 1997;20:614—20.

38. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study. BMJ 1998;317:703—13.

39. Kelley D.E. Effects of weight loss on glucose homeostasis in NIDDM. Diabetes Rev 1995;3:366—77.

40. Schneider S.H., Morgado A. Effects of fitness and physical training on carbohydrate metabolism and associated cardiovascular risk factors in patients with diabetes. Diabetes Rev 1995;3:378—407.

41. Klimt C.R., Knatterud G.L., Meinert C.L., Prout T.E. A study of the effect of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. I. Design, methods and baseline characteristics. The University Group Diabetes Program. Diabetes 1970;19 Suppl:747—88.

42. Meinert C.L., Knatterud G.L., Prout T.E., Klimt C.R. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes 1970;19 Suppl:789—830.

43. Edelman S.V., Henry R.R. Insulin therapy for normalizing glycosylated hemoglobin in type II diabetes. Application, benefits, and risks. Diabetes Rev 1995;3:308—34.

44. Abraira C., Colwell J.A., Nuttall F.Q., Sawin C.T., Nagel N.J., Comstock J.P., et al. Veterans Affairs Cooperative Study on glycemic control and complications in type II diabetes (VA CSDM). Results of the feasibility trial. Veterans Affairs Cooperative Study in Type II Diabetes. Diabetes Care 1995;18:1113—23.

45. Henry R.R., Gumbiner B., Ditzler T., Wallace P., Lyon R., Glauber H.S. Intensive conventional insulin therapy for type II diabetes. Metabolic effects during a 6-mo outpatient trial. Diabetes Care 1993;16:21—31.

46. Hayward R.A., Manning W.G., Kaplan S.H., Wagner E.H., Greenfield S. Starting insulin therapy in patients with type 2 diabetes: effectiveness, complications, and resource utilization. JAMA 1997;278:1663—9.

47. Harris M.I. Medical care for patients with diabetes. Epidemiologic aspects. Ann Intern Med 1996;124(1 Pt 2):117—22.

48. Kudlacek S., Schernthaner G. The effect of insulin treatment on HbA_1C, body weight and lipids in type 2 diabetic patients with secondary-failure to sulfonylureas. A five year follow-up study. Horm Metab Res 1992;24:478—83.

49. Sinha A., Formica C., Tsalamandris C., Panagiotopoulos S., Hendrich E., DeLuise M., et al. Effect of insulin on body composition in patients with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes. Diabet Med 1996;13:40—6.

50. United Kingdom Prospective Diabetes Study 24: a 6-year, randomized, controlled trial comparing sulfonylurea, insulin, and metformin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes that could not be controlled with diet therapy. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Ann Intern Med 1998;128:165—75.

51. Yki-Jдrvinen H., Ryysy L., Kauppila M., Kujansuu E., Lahti J., Marjanen T., et al. Effect of obesity on the response to insulin therapy in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4037—43.

52. DeFronzo R.A., Soman V., Sherwin R.S., Hendler R., Felig P. Insulin binding to monocytes and insulin action in human obesity, starvation, and refeeding. J Clin Invest 1978;62:204—13.

53. Pi-Sunyer F.X. Medical hazards of obesity. Ann Intern Med 1993;119:655—60.

54. Rossetti L. Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus. Clin Invest Med 1995;18:255—60.

55. Ilkova H., Glaser B., Tunckale A., Bagriacik N., Cerasi E. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatment. Diabetes Care 1997;20:1353—6.

56. Kayashima T., Yamaguchi K., Konno Y., Nanimatsu H., Aragaki S., Shichiri M. Effects of early introduction of intensive insulin therapy on the clinical course in non-obese NIDDM patients. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:119—25.

57. Colwell J.A. Should we use intensive insulin therapy after oral agent failure in type II diabetes? Diabetes Care 1996;19:896—8.

58. Lebovitz H.E. Stepwise and combination drug therapy for the treatment of NIDDM. Diabetes Care 1994;17:1542—4.

59. UKPDS 28: a randomized trial of efficacy of early addition of metformin in sulfonylurea-treated type 2 diabetes. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Care 1998;21:87—92.

60. The pharmacologic treatment of hyperglycemia in NIDDM. Diabetes Care 1996;19(Suppl 1):553—61.

61. Genuth S. Insulin use in NIDDM. Diabetes Care 1990;13:1240—64.

62. Siconolfi-Baez L., Banerje M.A., Lebovitz H.E. Characterization and significance of sulfonylurea receptors. Diabetes Care 1990;13 Suppl:2—8.

63. Rorsman P. The pancreatic beta-cell as a fuel sensor: an electrophysiologist's viewpoint. Diabetologia 1997;40:487—95.

64. Simonson D., Perrannini E., Bevilacqua S., Smith D., Barrett E., Carlson R., et al. Mechanism of improvement in glucose metabolism after chronic glyburide therapy. Diabetes 1984;33:838—45.

65. Best J.D., Judzewitsch R.G., Pfeifer M.A., Beard J.C., Halter J.B., Porte D. Jr. The effect of chronic sulfonylurea therapy on hepatic glucose production in non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 1982;31(4 Pt 1):333—8.

66. Beck-Nielsen H., Hother-Nielsen O., Pedersen O. Mechanism of action of sulfonylureas with special reference to the extrapancreatic effect: an overview. Diabet Med 1988;5:613—20.

67. Simonson D.C., Kourides I.A., Feinglos M., Shamoon H., Fischette C.T. Efficacy, safety, and dose-response characteristics of glipizide gastrointestinal therapeutic system on glycemic control and insulin secretion in NIDDM. Results of two multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trials. The Glipizide Gastrointestinal Therapeutic System Study Group. Diabetes Care 1997;20:597—606.

68. Rosenstock J., Samols E., Muchmore D.B., Schneider J. Glimepiride, a new once-daily sulfonylurea. A double-blind placebo-controlled study of NIDDM patients. Glimepiride Study Group. Diabetes Care 1996;19:1194—9.

69. Blaum C.S., Velez L., Hiss R.G., Halter J.B. Characteristics related to poor glycemic control in NIDDM patients in community practice. Diabetes Care 1997;20:7—11.

70. Groop L.C. Sulfonylureas in NIDDM. Diabetes Car 1992;15:737—54.

71. Turner R., Stratton I., Horton V., Manley S., Zimmet P., Mackay I.R., et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1997;350:1288—93.

72. Haupt E., Laube F., Loy H., Schoffling K. [Secondary failures in modern therapy of diabetes mellitus with blood glucose lowering sulfonamides.] Med Klin 1977;72:1529—36.

73. Camerini-Davalos R., Lozano-Castaneda O., Marble A. Five year experience with tolbutamide. Metabolism 1962;11(Suppl):74—80.

74. Balodimos M.C., Camerini-Davalos R., Marble A. Nine years' experience with tolbutamide in the treatment of diabetes. Metabolism 1966;11:957—70.

75. Groop L., Groop P.H., Stenman S., Saloranta C., Totterman K.J., Fyhrquist F., et al. Comparison of pharmacokinetics, metabolic effects and mechanisms of action of glyburide and glipizide during long-term treatment. Diabetes Care 1987;10:671—8.

76. Groop L., Luzi L., Melander A., Groop P.H., Ratheiser K., Simonson D.C., et al. Different effects of glibenclamide and glipizide on insulin secretion and hepatic glucose production in normal and NIDDM subjects. Diabetes 1987;36:1320—8.

77. Jeppesen J., Zhou M.Y., Chen Y.D., Reaven G.M. Effect of glipizide on postprandial lipaemia in patients with NIDDM. Diabetologia 1996;37:781—7.

78. Lebovitz H.E., Melander A. Sulfonylureas: basic aspects and clinical uses. In: Alberti K.G., Zimmet P., DeFronzo R.A., eds. International Textbook of Diabetes Mellitus. 2d ed. New York: J Wiley; 1997:817—40.

79. Berger W., Caduff F., Pasquel M., Rump A. [The relatively frequent incidence of severe sulfonylurea-induced hypoglycemia in the last 25 years in Switzerland. Results of 2 surveys in Switzerland in 1969 and 1984.] Schweiz Med Wochenschr 1986;116:145—51.

80. Schorr R.I., Ray W.A., Daughterty J.R., Griffin M.R. Individual sulfonylureas and serious hypoglycemia in older people. J Am Geriatr Soc 1996;44:751—5.

81. van Staa T., Abenhaim L., Monette J. Rates of hypoglycemia in users of sulfonylureas. J Clin Epidemiol 1997;50:735—41.

82. Burge M.R., Schmitz-Fiorentino K., Fischette C., Qualls C.R., Schade D.S. A prospective trial of risk factors for sulfonylurea-induced hypoglycemia in type 2 diabetes mellitus. JAMA 1998;14:137—43.

83. Schor S. The University Group Diabetes Program. A statistician looks at the mortality results. JAMA 1971;217:1673—5.

84. Kilo C., Miller L., Williamson J. The crux of the UGDP. Spurious results and biologically inappropriate data analysis. Diabetologia 1980;18:179—85.

85. Ohneda A., Maruhama Y., Itabashi H., Oikawa S.I., Kobayashi T., Horigome K., et al. Vascular complications and long-term administration of oral hypoglycemic agents in patients with diabetes mellitus. Tohoku J Exp Med 1978;124:205—22.

86. Jarrett R.J., McCartney P., Keen H. The Bedford survey: ten year mortality rates in newly diagnosed diabetics, borderline diabetics and normoglycaemic controls and risk indices for coronary heart disease in borderline diabetics. Diabetologia 1982;22:79—84.

87. Paasikivi J., Wahiberg F. Preventive tolbutamide treatment and arterial disease in mild hyperglycaemia. Diabetologia 1971;7:323—7.

88. Leibowitz G., Cerasi E. Sulphonylurea treatment of NIDDM patients with cardiovascular disease: a mixed blessing? Diabetologia 1996;39:503—14.

89. American Diabetes Association, policy statement: the UGDP controversy. Diabetes Care 1979;2:1—3.

90. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin. N Engl J Med 1996;334: 574—9.

91. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995;333:541—9.

92. DeFronzo R.A., Barzilai N., Simonson D.C. Mechanism of metformin action in obese and lean noninsulin-dependent diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:1294—301.

93. Stumvoll N., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:550—4.

94. Johnson A.B., Webster J.M., Sum C.F., Heseltine L., Argyraki M., Cooper B.G., et al. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type II diabetic patients. Metabolism 1993;42:1217—22.

95. Wollen N., Bailey C.J. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by metformin. Synergism with insulin. Biochem Pharmacol 1988;37:4353—8.

96. Cusi K., Consoli A., DeFronzo R.A. Metabolic effects of metformin on glucose and lactate metabolism in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4059—67.

97. Widen E.I., Eriksson J.G., Groop L.C. Metformin normalizes nonoxidative glucose metabolism in insulin-resistant normoglycemic first-degree relatives of patients with NIDDM. Diabetes 1992;41:354—8.

98. Stith B.J., Goalstone M.L., Espinoza R., Mossel C., Roberts D., Wiernsperger N. The antidiabetic drug metformin elevates receptor tyrosine kinase activity and inositol 1,4,5-triphosphate mass in Xenopus oocytes. Endocrinology 1996;137:2990—9.

99. Cusi K., DeFronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Rev 1998;6:89—131.

100. Rossetti L., DeFronzo R.A., Gherzi R., Stein P., Andraghetti G., Falzetti G., et al. Effect of metformin treatment on insulin action in diabetic rats: in vivo and in vitro correlations. Metabolism 1990;39:425—35.

101. Klip A., Leiter L.A. Cellular mechanism of action of metformin. Diabetes Care 1990;13:696—704.

102. Campbell I.W., Hewlett H.C. Worldwide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent: a meta-analysis. Diabetes Metab Rev 1995;11 Suppl 1:S57—62.

103. Hermann L.S., Schersten B., Bitzen P.O., Kjellstrom T., Lindgarde F., Melander A. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study. Diabetes Care 1994;17:1100—9.

104. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M., Mills D.J., Rohlf J.L. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491—7.

105. Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Metaanalysis. Diabetes Care 1999;22:33—7.

106. Reaven G.M., Johnston P., Hollenbeck C.B., Skowronski R., Zhang J.C., Goldfine I.D., et al. Combined metformin-sulfonylurea treatment of patients with noninsulin-dependent diabetes in fair to poor glycemic control. J Clin Endocrinol Metab 1992;74: 1020—6.

107. Perriello G., Misericordia P., Volpi E., Santucci A., Santucci C., Ferrannini E., et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM: evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes 1994;43:920—8.

108. Gustafson A., Bjorntorp P., Fahlen M. Metformin administration in hyperlipidemic states. Acta Med Scand 1971;190:491—4.

109. Fontbonne A., Charles M.A., Juhan-Vague I., Bard J.M., Andre P., Isnard F., et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper-body fat distribution. BIGPRO Study Group. Diabetes Care 1996;19:920—6.

110. Vague P., Juhan-Vague I., Alessi M.C., Badier C., Valadier J. Metformin decreases the high plasminogen activator inhibition capacity, plasma insulin and triglyceride levels in non-diabetic obese subjects. Thromb Haemost 1987;57:326—8.

111. Nagi D.K., Yudkin J.S. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993;16:621—9.

112. Vague P., Rudnichi A., Fontbonne A., Safar M., Bard J.M., Juhan-Vague I., et al. The effect of metformin on the metabolic anomalies associated with android type body fat distribution: results of the BIGPRO trial. Diabetologia 1994;37(Suppl 1):236.

113. Campbell I.W. Metformin and the sulphonylureas: the comparative risk. Horm Metab Res Suppl 1985;15:105—11.

114. Wiholm B.E., Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589—91.

115. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V., Gueriguian J.L., Gubbi A., Fleming G.A. Lactic acidosis in patients treated with metformin [Letter]. N Engl J Med 1998;338:265—6.

116. Turner R.C., Holman R., Stratton I. Correspondence. The UK Prospective Diabetes Study. Lancet 1999;352:1934.

117. Clissold S.P., Edwards C. Acarbose. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential. Drugs 1988;35:214—43.

118. Lebovitz H.E. A new oral therapy for diabetes management: alpha-glucosidase inhibition with acarbose. Clinical Diabetes 1995;13:99—103.

119. Krentz A.J., Ferner R.E., Bailey C.J. Comparative tolerability profiles of oral antidiabetic agents. Drug Saf 1994;11:223—41.

120. Chiasson J.L., Josse R.G., Hunt J.A., Palmason C., Rodger N.W., Ross S.A., et al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial. Ann Intern Med 1994;121:928—35.

121. Coniff R.F., Shapiro J.A., Robbins D., Kleinfield R., Seaton T.B., Beisswenger P., et al. Reduction of glycosylated hemoglobin and postprandial hyperglycemia by acarbose in patients with NIDDM. A placebo-controlled dose-comparison study. Diabetes Care 1995;18:817—24.

122. Hillebrand I., Boehme K., Frank G., Fink H., Berchtold P. The effects of the a-glucosidase inhibitor BAY g 5421 (Acarbose) on meal-stimulated elevations of circulating glucose, insulin, and triglyceride levels in man. Res Exp Med(Berl) 1979;175:81—6.

123. Bayraktar M., Van Thiel D.H., Adalar N. A comparison of acarbose versus metformin as an adjuvant therapy in sulfonylurea-treated NIDDM patients. Diabetes Care 1996;19:252—4.

124. Saltiel A.R., Olefsky J.M. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes. Diabetes 1996;45:1661—9.

125. Spiegelman B.M. PPAR-g: adipogenic regulator and thiazolizinedione receptor. Diabetes 1998;47:507—14.

126. Patel J., Miller E., Hu J., Granett J. BRL 49653 (a thiazolidinedione) improves glycemic control in NIDDM patients [Abstract]. Diabetes 1997;46(Suppl 1):150A.

127. Grossman S., Lessem J. Mechanisms and clinical effects of thiazolidinediones. Exp Opin Invest Drugs 1997;6:1025—40.

128. Maggs D.G., Buchanan T.A., Burant C.F., Cline G., Gumbiner B., Hsueh W.A., et al. Metabolic effects of troglitazone monotherapy in type 2 diabetes mellitus. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:176—85.

129. Suter S.L., Nolan J.J., Wallace P., Gumbiner B., Olefsky J.M. Metabolic effects of new oral hypoglycemic agent CS-045 in NIDDM subjects. Diabetes Care 1992;15:193—203.

130. Sironi A.M., Vichi S., Gastaldelli A., Pecori N., Anichini R., Foot E., et al. Effects of troglitazone on insulin action and cardiovascular risk factors in patients with non-insulin dependent diabetes. Clin Pharmacol Ther 1997;62:194—202.

131. Nolan J.J., Ludvik B., Beerdsen P., Joyce M., Olefsky J. Improvement in glucose tolerance and insulin resistance in obese subjects treated with troglitazone. N Engl J Med 1994;331:1188—93.

132. Ciaraldi T.P., Gilmore A., Olefsky J.M., Goldberg M., Heidenreich K.A. In vitro studies on the action of CS-045, a new antidiabetic agent. Metabolism 1990;39:1056—62.

133. Young P.W., Cawthorne M.A., Coyle P.J., Holder J.C., Holman G.D., Kozka I.J., et al. Repeat treatment of obese mice with BRL 49653, a new potent insulin sensitizer, enhances insulin action in white adipocytes. Association with increased insulin binding and cell-surface GLUT4 as measured by photo-affinity labeling. Diabetes 1995;44:1087—92.

134. Okuno A., Tamemoto H., Tobe K., Ueki K., Mori Y., Iwamoto K., et al. Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats. J Clin Invest 1998;101:1354—61.

135. Hallakou S., Doare L., Foufelle F., Kergoat M., Guerre-Millo M., Berthault M.F., et al. Pioglitazone induces in vivo adipocyte differentiation in the obese Zucker fa/fa rat. Diabetes 1997;46:1393—9.

136. Iwamoto Y., Kosaka K. Kuzuya T. Akanuma Y, Shigeta Y, Kaneko T. Effects of troglitazone: a new hypoglycemia agent in patients with NIDDM poorly controlled by diet therapy. Diabetes Care 1996;19:151—6.

137. Kumar S., Boulton A.J., Beck-Nielsen H., Berthezene F., Muggeo M., Persson B., et al. Troglitazone, an insulin action enhancer, improves metabolic control in NIDDM patients. Troglitazone Study Group. Diabetologia 1996;39:701—9.

138. Ghazzi M.N., Perez J.E., Antonucci T.K., Driscoll J.H., Huang S.M., Faja B.W., et al. Cardiac and glycemic benefits of troglitazone treatment in NIDDM. The Troglitazone Study Group. Diabetes 1997;46:433—9.

139. Fonesca V.A., Valiquet T.R., Huang S.M., Ghazzi M.N., Whitcomb R.W. Troglitazone monotherapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled study. The Troglitazone Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3169—76.

140. Horton E.S., Whitehouse F., Ghazzi M.N., Venable T.C., Whitcomb R. Troglitazone in combination with sulfonylurea restores glycemic control in patients with type 2 diabetes. The Troglitazone Study Group. Diabetes Care 1998;21:1462—9.

141. Schwartz S., Raskin P., Fonesca V., Graveline J.F. Effect of troglitazone in insulin-treated patients with type II diabetes mellitus. Troglitazone and Exogenous Insulin Study Group. N Engl J Med 1998;13:861—6.

142. Gitlin N., Julie N.L., Spurr C.L., Lim K.N., Juarbe H.M. Two cases of severe clinical and histologic hepatotoxicity associated with troglitazone. Ann Intern Med 1998;129:36—8.

143. Fuhlendorff J., Rorsman P., Kofod H., Brand C.L., Rolin B., MacKay P., et al. Stimulation of insulin release by repaglinide and glibenclamide involves both common and distinct processes. Diabetes 1998;47:345—51.

144. Schwartz S.L., Goldberg R.B., Strange P. Repaglinide in type 2 diabetes: a randomized, double blind, placebo-controlled, dose-response study. Repaglinide Study Group [Abstract]. Diabetes 1998;47(Suppl 1):A98.

145. Berger S., Strange P. Repaglinide, a novel and hypoglycemic agent in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled, double-blind, fixed-dose study. Repaglinide Study Group [Abstract]. Diabetes 1998;47(Suppl 1):A18.

146. Moses R., Slobodniuk R., Boyages S., Colagiuri S., Kidson W., Carter J., et al. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999;22:119—24.

147. Marbury T., Huang W.C., Strange P., Lebovitz H. Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial. Diabetes Res Clin Pract 1999;43:155—66.

148. Bailey C.J. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care 1992;15:755—72.

149. Dunn C.J., Peters D.H. Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Drugs 1995;49:721—49.

150. Trischitta V., Italia S., Mazzarino S., Buscema M., Rabuazzo A.M., Sangiorgio L., et al. Comparison of combined therapies in treatment of secondary failure to glyburide. Diabetes Care 1992;15:539—42.

151. Cefalu W.T., Bell-Farrow A.D., Wang Z.Q., McBride D.G., Terry J.G., Tive L., et al. Combination glipizide GITS/metformin normalizes glucose and improves insulin sensitivity in hyperinsulinemic moderately well controlled NIDDM [Abstract]. Diabetes 1996;45(Suppl 2):201A.

152. Haupt E., Knick B., Koschinsky T., Liebermeister H., Schneider J., Hirche H. Oral antidiabetic combination therapy with sulphonylureas and metformin. Diabet Metab 1991;17(1 Pt 2):224—31.

153. Rodger N.W., Chaisson J.L., Josse R.G., Hunt J.A., Palmason C., Ross S.A., et al. Clinical experience with acarbose: results of a Canadian multicentre study. Clin Invest Med 1995;18:318—24.

154. Coniff R.F., Shapiro J.A., Seaton T.B., Bray G.A. Multicenter, placebo controlled trial comparing acarbose (BAY g 5421) with placebo, tolbutamide, and tolbutamide-plus-acarbose in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med 1995;98:443—51.

155. Rosenstock J., Brown A., Fischer J., Jain A., Littlejohn T., Nadeau D., et al. Efficacy and safety of acarbose in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998;21:2050—5.

156. Iwamoto Y., Kosaka K., Kuzuya T., Akanuma Y., Shigeta Y., Kaneko T. Effect of combination therapy of troglitazone and sulphonylureas in patients with type 2 diabetes who were poorly controlled by sulphonylurea therapy alone. Diabet Med 1996;13:365—70.

157. Inzucchi S.E., Maggs D.G., Spollett G.R., Page S.L., Rife F.S., Walton V., et al. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1998;338:867—72.

158. Bell D.S., Mayo M.S. Outcome of metformin-facilitated reinitiation of oral diabetic therapy in insulin-treated patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Endocrine Practice 1997;3:73—6.

159. Yki-Jдrvinen H., Ryysy L., Nikkila K., Tulokas T., Vanamo R., Heikkila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:389—96.

160. Yki-Jдrvinen H., Kauppila M., Kujansuu E., Lahti J., Marjanen T., Niskanen L., et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992;327:1426—33.

161. Johnson J.L., Wolf S.L., Kabadi U.M. Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type II diabetes. A meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials. Arch Intern Med 1996;156:259—64.

162. Landstedt-Hallin L., Adamson U., Arner P., Bolinder J., Lins P.E. Comparison of bedtime NPH or preprandial regular insulin combined with glibenclamide in secondary sulfonylurea failure. Diabetes Care 1995;18:1183—6.

163. Bergenstal R., Johnson M., Whipple D., Noller D., Boyce K., Roth L., et al. Advantages of adding metformin to multiple dose insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes 1998;7(Suppl 1):A89.

164. Shank M., Del Prato S., DeFronzo R.A. Bedtime insulin/daytime glipizide. Effective therapy for sulfonylurea failures in NIDDM. Diabetes 1995;44:165—72.

165. Riddle M.C. Evening insulin strategy. Diabetes Care 1990;13:676—86.

166. Groop L., Widen E. Treatment strategies for secondary sulfonylurea failure. Should we start insulin or add metformin? Is there a place for intermittent insulin therapy? Diabetes Metab 1991;17(1 Pt 2):218—23.

167. Chow C.C., Tsang L.W., Sorenson J.P., Cockram C.S. Comparison of insulin with or without continuation of oral hypoglycemic agents in the treatment of secondary failure in NIDDM patients. Diabetes Care 1995;18:307—14.

168. Klein W. Sulfonylurea-metformin-combination versus sulfonylurea-insulin-combination in secondary failures of sulfonylurea monotherapy. Results of a prospective randomized study in 50 patients. Diabetes Metab 1991;17(1 Pt 2):235—40.

169. Vigneri R., Trischitta V., Italia S., Mazzarino S., Rabuazzo M.A., Squatrito S. Treatment of NIDDM patients with secondary failure to glyburide: comparison of the addition of either metformin or bed-time NPH insulin to glyburide. Diabetes Metab 1991;17:232—4.

170. Groop L., Widen E., Franssila-Kallunki A., Ekstrand A., Saloranta C., Schalin C., et al. Different effects of insulin and oral antidiabetic agents on glucose and energy metabolism in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1989;32:599—605.

171. Buse J.B., Gumbiner B., Mathias N.P., Nelson D.M., Faja B.W., Whitcomb R.W. Troglitazone use in insulin-treated type 2 diabetic patients. The Troglitazone Insulin Study Group. Diabetes Care 1998;21:1455—61.

172. Giugliano D., Quatraro A., Consoli G., Minei A., Ceriello A., De Rosa N., et al. Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:107—12.

173. Aviles-Santa L., Sinding J., Raskin P. The effects of metformin poorly controlled insulin-treated type 2 diabetes mellitus [Abstract]. Diabetes 1998;47(Suppl 1):A89.

174. Bell D.S.H., Mayo M.S. Outcome of metformin-facilitated reinitiation of oral diabetic therapy in insulin-treated patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. Endocrine Practice 1997;373—6.

175. Kelley D.E., Bidot P., Freedman Z., Haag B., Podlecki D., Rendell M., et al. Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998;21:2056—61.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"