И.А. Проскурина, Т.И. Романцова - Новые избирательные стимуляторы дофаминовых рецепторов в лечении гиперпролактинемического гипогонадизма

И.А. Проскурина, Т.И. Романцова
Новые избирательные стимуляторы дофаминовых рецепторов в лечении гиперпролактинемического гипогонадизма

Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России, ММА им. И.М. Сеченова

Ключевые слова: пролактин, гиперпролактинемический гипогонадизм, хинаголид, каберголин

Гиперпролактинемический гипогонадизм: этиология, патогенез, классификация и клинические проявления

Пролактин — гормон, синтезируемый и секретируемый лактотропоцитами (лактотрофами), которые располагаются преимущественно в заднелатеральных отделах аденогипофиза. Молекула пролактина представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 199 аминокислотных остатков (мол. масса около 23 кДа) с 3 дисульфидными связями [1]. Существуют и другие формы пролактина с более высокой молекулярной массой: гликозилированный пролактин (мол. масса 25 кДа), расщепленный пролактин; высокомолекулярный пролактин ("big PRL"; мол. масса 50 кДа), состоящий из ди- и тримеров гликозилированных форм, и пролактин сверхвысокой молекулярной массы ("big-big PRL"; мол. масса до 100 кДа), состоящий из связанного с иммуноглобулином гликозилированного пролактина [2]. Различные формы могут встречаться как у здоровых лиц, так и у больных с пролактиномой. Хотя формы с высокой молекулярной массой являются иммунореактивными, их биологическая активность ниже, чем у основных форм гормона с низкой молекулярной массой [1]. Природа и свойства этих форм пролактина практически не изучены, однако имеются некоторые данные, свидетельствующие об их возможной физиологической роли в организме.

Основная функция пролактина у женщин и мужчин — регуляция репродуктивной системы.

Дофамин, который секретируется нейронами дугообразного ядра, является основным фактором, угнетающим секрецию пролактина через систему D₂-рецепторов, локализованных в мембранах лактотропоцитов. Кроме того, высвобождение пролактина также ингибируют g-аминомасляная кислота, гонадотропин-связанный пептид, гастрин, соматостатин, а также стимуляция холинергической иннервации.

Повышенная секреция пролактина (гиперпролактинемия) подразделяется на физиологическую и патологическую.

Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается у женщин во время беременности, родов и лактации; у новорожденных. Секреция пролактина усиливается также при других физиологических процессах: при приеме богатой белком пищи, во время ночного сна, стресса, полового акта, при раздражении сосков молочных желез, физических нагрузках.

Выработку и секрецию пролактина стимулируют эстрогены, тиролиберин (тиреотропин-рилизинг-гормон), гонадолиберин, соматолиберин, серотонин, холецистокинин, нейротензин, окситоцин, вазопрессин, галанин, вазоактивный интестинальный полипептид и эндогенные опиаты [3, 4].

Причины патологической гиперпролактинемии разнообразны. К ним относятся заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса (инфекции, травмы и др.); поражения гипофиза (аденомы, опухоли); различные заболевания (гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников, почечная и печеночная недостаточность и др.); прием фармакологических препаратов. Патологическая гиперпролактинемия — наиболее часто встречающееся эндокринное расстройство гипоталамо-гипофизарной системы. В общей популяции распространенность этого состояния составляет около 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин [5]. Чаще всего гиперпролактинемия встречается у молодых женщин в возрасте 25—40 лет, значительно реже — у мужчин того же возраста.

Приведем классификацию гиперпролактинемических состояний, которая является переработанным вариантом опубликованной ранее (Г.А. Мельничен ко, Т.И. Романцова; 1999):

I. Гиперпролактинемический гипогонадизм

1. Пролактиномы:

а) макроаденомы;

б) микроаденомы.

2. Идиопатическая гиперпролактинемия.

II. Гиперпролактинемия в сочетании с другими заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы:

1. Гормонально-активные аденомы гипофиза.

2. Гормонально-неактивные опухоли гипоталамо-гипофизарной области.

3. Синдром "пустого" турецкого седла.

4. Системные заболевания с вовлечением нейроэндокринной системы.

5. Заболевания сосудов.

6. Лучевые, хирургические и другие травмирующие воздействия.

7. Лимфоцитарный гипофизит.

III. Симптоматическая гиперпролактинемия:

1. Поражение периферических эндокринных желез.

2. Прием некоторых лекарственных препаратов.

3. Нервно-рефлекторная гиперпролактинемия.

4. Почечная, печеночная недостаточность.

5. Наследственные заболевания.

6. Психогенная гиперпролактинемия.

IV. Внегипофизарная продукция пролактина.

V. Бессимптомная гиперпролактинемия.

VI. Смешанные формы.

Наиболее частыми причинами гиперпролактинемии являются аденомы гипофиза, секретирующие пролактин (50% случаев), а также идиопатическая гиперпролактинемия (около 30% случаев) — повышенный уровень пролактина в отсутствие аномалий турецкого седла и прилежащей к нему области, а также других заболеваний и состояний, влияющих на секрецию гормона [6].

Аденомы, секретирующие пролактин, — пролактиномы — наиболее распространенные опухоли гипофиза. Они подразделяются на микроаденомы (диаметр менее 1 см) и макроаденомы (диаметр более 1 см). Как правило, при пролактиномах уровень пролактина в сыворотке крови составляет более 150 мкг/л.

Гиперпролактинемия может приводить к гипогонадизму и/или галакторее [3]. Причиной гипогонадизма, связанного с гиперпролактинемией, является снижение секреции гонадолиберина (гонадотропин-рилизинг-гормон) гипоталамусом. Автономная секреция пролактина приводит также к нарушению импульсного режима секреции гонадолиберина непосредственно и через систему эндогенных опиатов, особенно b-эндорфина. Пролактин может угнетать синтез андрогенов яичников, стимулированный лютеинизирующим гормоном [7], и блокировать индуцированную фолликулостимулирующим гормоном активность ароматазы в культуре гранулезных клеток крыс [8], приводя к гипоэстрогении. Гиперпролактинемия также нарушает положительную обратную связь между уровнем эстрогенов и стимулируемым ими синтезом гонадотропинов [9]. В результате этих процессов снижается выброс лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов [3].

Состояние галактореи—аменореи впервые было описано в 1855 г. немецкими гинекологами J. Chiari, K. Braun, J. Spath. По их данным, у 2 женщин после родов в течение многих лет отмечались галакторея, аменорея, депрессия, атрофия матки и яичников. Позднее О. Krestin (1932) сообщил также о 2 случаях обусловленного наличием аденомы гипофиза заболевания, сопровождавшегося аменореей и галактореей. J. Argonz и B. del Castillo (1953) описали несколько случаев галактореи—аменореи у нерожавших женщин. А. Forbes и соавт. (1954) у половины наблюдаемых женщин с синдромом аменореи—галактореи диагностировали аденомы гипофиза. В литературе появилось разделение одного и того же заболевания на различные синдромы: Киари—Фроммеля, Форбса—Олбрайта, Аргонса—дель Кастильо. Разработка радиоиммунологического метода определения пролактина в сыворотке крови позволила доказать роль гиперпролактинемии в генезе синдрома персистирующей галактореи—аменореи, или первичного гиперпролактинемического гипогонадизма.

Классический вариант клинической картины гиперпролактинемии представляет собой сочетание аменореи с галактореей и бесплодием у молодых женщин, хотя аменорея может возникать и без галактореи, так же как и галакторея может протекать самостоятельно.

У женщин с гиперпролактинемией в типичных случаях отмечаются нарушения менструального цикла (первичная либо вторичная аменорея, опсоменорея, олигоменорея), ановуляция, недостаточность желтого тела. Существует прямая зависимость между концентрацией пролактина в сыворотке крови и выраженностью нарушений менструального цикла. По данным М.Р.J. Vanderpump и соавт. (1997), гиперпролактинемия служит причиной ¹/₃ случаев женского бесплодия. Гиперпролактинемия выявляется у 15—20% женщин с вторичной аменореей или олигоменореей; приблизительно у 30% из них отмечаются галакторея или бесплодие и у 70% — сочетание галактореи и бесплодия [3, 10]. У некоторых женщин с гиперпролактинемией менструальный цикл не нарушается.

Галакторея выявляется у 30—80% женщин с гиперпролактинемией. Для развития гиперпролактине мической галактореи необходимо наличие как эстрогенов, так и пролактина на уровне более 25 мкг/л (более 530 мкед/мл) в сыворотке крови [4]. Однако сопутствующий хронический гипогонадизм может вызвать недостаточность эстрогенов; при этом происходит парадоксальное прекращение галактореи [3]. Другие клинические симптомы у женщин с гиперпролактинемией включают в себя снижение либидо, утрату смазки влагалища, диспареунию, а также головную боль. Кроме того, гиперпролактинемия может проявляться симптомами остеопороза, даже в отсутствие гипогонадизма [11]. Таким образом, благодаря клиническим проявлениям у женщин пролактиномы чаще диагностируются на ранней стадии, не достигая размеров макроаденомы, поэтому сужение полей зрения у женщин с гиперпролактинеми ей встречается нечасто [3].

Если в крови преобладает высокомолекулярный иммунореактивный пролактин, то клинические проявления при умеренной гиперпролактинемии отсутствуют.

У мужчин с гиперпролактинемией возможны импотенция, снижение либидо, гинекомастия [12], однако часто на протяжении многих лет гиперпролактинемия может существовать без каких-либо отчетливых клинических проявлений. Поэтому возраст, в котором впервые диагностируется данное заболевание у мужчин, в среднем на 10 лет старше, чем у женщин. Несвоевременностью диагностики гиперпролактинемии у мужчин, возможно, объясняется более частое выявление у них макроаденом, дефектов полей зрения и гипопитуитаризма при первом обращении к врачу по сравнению с женщинами [3].

Традиционные подходы к лечению гиперпролактинемического гипогонадизма

Основные задачи лечения больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом следующие (Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова; 1999):

1) нормализация уровня пролактина;

2) восстановление фертильности;

3) удаление аденомы, достижение ее регрессии или стабилизации роста;

4) устранение галактореи;

5) нормализация менструального цикла;

6) устранение связанных с гиперпролактинемией сосудистых, эндокринно-обменных и эмоционально-личностных нарушений.

В настоящее время методом выбора при лечении больных с идиопатической гиперпролактинемией, микро- и макропролактиномами является лекарственная терапия [3, 10].

До внедрения в клиническую практику стимуляторов дофаминовых рецепторов (син.: агонисты дофамина, дофаминомиметики) для лечения гиперпролактинемии и подавления лактации использовались эстрогены или их комбинации с андрогенами, прогестероном [13], гонадотропины, кломифен, витамин В₆ [14].

Поскольку в патогенезе гиперпролактинемии основная роль принадлежит нарушению дофаминергической регуляции лактотропоцитов, начиная с 1970-х годов в качестве гипопролактинемических средств используются производные спорыньи, оказывающие дофаминергическое действие [3]. Первым полусинтетическим алкалоидом спорыньи, нашедшим широкое применение в клинике, стал открытый в 1972 г. бромокриптин (парлодел) [15]. Предполагают, что стимуляция D₂-рецепторов дофаминергическими препаратами с помощью кальций-зависимого механизма [16] угнетает активность аденилатциклазы, в результате чего снижается внутриклеточное содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Снижение уровня цАМФ в клетке угнетает выброс пролактина [17, 18]. Помимо снижения выброса пролактина, стимуляторы дофаминовых рецепторов угнетают его синтез, подавляя транскрипцию соответствующего гена [19]. На фоне терапии препаратами данной группы отмечается также протеолитическое расщепление пролактина лизосомальными ферментами, что при длительном применении вызывает периваскулярный фиброз и парциальный некроз клеток [10, 19].

В настоящее время применение стимуляторов дофаминовых рецепторов — оптимальный метод лечения гиперпролактинемии. Они используются во всех случаях идиопатического гиперпролактинемическо го гипогонадизма и в большинстве случаев пролактином. Бромокриптин стимулирует D₂- и блокирует D₁-рецепторы [20]. Его средняя терапевтическая доза колеблется от 2,5 до 15 мг/сут, в редких случаях — до 30 мг/сут [21].

Показано, что прием бромокриптина позволяет восстанавливать нормальный уровень пролактина и функцию гонад у больных с идиопатической формой болезни или с микропролактиномами в 80—85% случаев [22]. При макропролактиномах уровень пролактина нормализуется более чем в 60% случаев, а функция гонад восстанавливается более чем у 50% больных. Бромокриптин подавляет транскрипцию ДНК в лактотропоцитах, причем этот эффект сохраняется после прекращения приема препарата [23]. Терапия бромокриптином вызывает дистрофические изменения и некроз в опухолевых клетках, при этом уменьшение размера макропролактином достигает ся примерно в 70% случаев [22, 24].

На фоне беременности у 1,6—2% женщин с микроаденомой и у 16% женщин с макропролактиномой [25, 26] может отмечаться увеличение размеров опухоли, сопровождающееся в ряде случаев головной болью, сужением полей зрения. Эти симптомы, как правило, купируются при назначении стимуляторов дофаминовых рецепторов [25].

При изучении безопасности бромокриптина в клинических исследованиях, в которых участвовали в общей сложности 2437 женщин (2587 беременностей), было показано, что данный препарат не увеличивает риск развития самопроизвольного аборта, многоплодной беременности, врожденных аномалий или нарушения послеродового развития детей [27].

Тем не менее терапия с применением бромокриптина в ряде случаев не является оптимальной. Бромокриптин обладает широким спектром фармакологической активности, что обусловлено сродством препарата к рецепторам различного типа, находящихся в центральной нервной системе и периферических тканях. Помимо D₂-рецепторов, препарат взаимодействует с D₁- рецепторами, с a₁-адренорецепторами и с серотониновыми рецепторами [28]. Этим обусловлено появление побочных эффектов на фоне терапии. Так, нарушения функции желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой, сухостью во рту, рвотой, запорами, рефлюкс-эзофагитом. У ¹/₄ больных возникает ортостатическая артериальная гипотония и обмороки [3, 29]. Реже возникают симптомы нарушения функции нервной системы (головная боль, бессонница), а при повышении дозы возможны психические нарушения в виде спутанности сознания, психомоторного возбуждения, галлюцинаций.

В среднем побочные эффекты могут наблюдаться у 23% больных в течение первых недель терапии (согласно данным изготовителя, до 69%), а около 6% больных вынуждены прерывать прием препарата из-за выраженных побочных эффектов [30]. Возможно, их возникновение связано с быстрым всасыванием бромокриптина из желудочно-кишечного тракта, что обусловливает резкие колебания концентрации препарата в крови [31].

При лечении больных с макропролактиномами, сопровождающимися, как правило, значительной гиперпролактинемией, иногда для достижения клинического эффекта требуется назначение высоких доз бромокриптина (до 40 мг/сут). Прием таких доз часто сопровождается серьезными побочными эффектами [23].

Для снижения риска развития побочных эффектов рекомендуется принимать бромокриптин, начиная с ¹/₄ таблетки по 2,5 мг, постепенно увеличивая дозу на ¹/₄ таблетки каждую неделю. Однако такая схема не позволяет быстро достичь терапевтического эффекта [32].

Другой проблемой в терапии бромокриптином является нечувствительность к препарату: по данным литературы, она наблюдается у 5—17% больных [33, 34]. Согласно результатам опытов in vitro около 17% пролактином устойчивы к бромокриптину. Возможно, это связано с невосприимчивостью лактотропоцитов гипофиза к данному препарату. Для подавления секреции пролактина в этих случаях требуются повышенные дозы бромокриптина, которые плохо переносятся больными, что в ряде случаев становится причиной его отмены [30, 35]. J. Pellegrini и соавт. (1989), изучавшие культуры клеток пролактином у больных, чувствительных и не чувствительных к бромокриптину, связывают развитие резистентности к данному препарату с уменьшением плотности D₂-рецепторов в опухоли.

При длительном лечении высокими дозами бромокриптина наблюдались случаи синдрома Рейно [35].

Кроме того, бромокриптин является короткодействующим препаратом (при однократном пероральном приеме уровень пролактина у женщин с гиперпролактинемией снижается в среднем на 9 ч), и для достижения терапевтического эффекта необходимо принимать препарат 2—3 раза в сутки. Все это послужило причиной поиска новых более эффективных препаратов для лечения гиперпролактинемии.

Перголид, применяемый также и для лечения болезни Паркинсона, лучше переносится больными и действует более продолжительно (до 24 ч), но экспериментальные данные о развитии на фоне его приема новообразований матки ограничивают применение данного препарата. Метерголин, оказывающий антисеротонинергическое действие, может применяться при идиопатической гиперпролактинемии, однако он практически не влияет на размеры аденомы [20].

Отечественный препарат "Абергин" характеризуется более продолжительным действием, хорошей переносимостью и менее выраженным гипотоническим эффектом [14], но в целом не имеет реальных преимуществ перед бромокриптином.

Несмотря на успехи лекарственной терапии в лечении больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза, в ряде случаев требуется хирургическое лечение — аденомэктомия (в основном с применением транссфеноидального доступа). При этом нормализация уровня пролактина достигается у 71—80% больных с микропролактиномой и у 10—40% больных с макропролактиномой. Рецидивы в различных нейрохирургических клиниках составляют 50—80% при наблюдении в течение 3—5 лет после операции [3, 10, 36, 37]. Ряд авторов (J.A. Thomson и соавт., 1994) приводят данные о редких (у 4 из 39, или 10% больных) случаях возникновения гиперпролактинемии через 10 лет после транссфеноидального удаления микропролактиномы. Возникающие после нейрохирургической операции осложнения (гипопитуитаризм, несахарный диабет, назальная ликворея, свищи, послеоперационный менингит) также ограничивают широкое применение хирургического метода лечения [26].

G. Hoefle и соавт. (1998), сравнивая эффективность хирургического лечения в сочетании со стимуляторами дофаминовых рецепторов и применения только лекарственной терапии на основе длительного наблюдения за 32 больными с макропролактиномами, пришли к выводу, что хирургическое лечение показано лишь в случае нечувствительности опухоли к стимуляторам дофаминовых рецепторов. Иногда при больших размерах аденомы, наличии синдрома хиазмы краткосрочная терапия стимуляторами дофаминовых рецепторов используется для уменьшения размеров опухоли перед хирургическим вмешательством или лучевой терапией [38, 39]. Показаниями к хирургическому лечению в настоящее время являются прогрессирующее нарушение зрения, резистентность и непереносимость лекарственной терапии. Следует отметить, что дефекты полей зрения в настоящее время не являются абсолютным показанием к операции, так как в большинстве случаев они очень быстро исчезают на фоне лекарственной терапии [32].

Лучевая терапия снижает уровень пролактина сыворотки крови, но для достижения терапевтического эффекта могут потребоваться годы, поэтому она обычно комбинируется с лекарственной терапией. После лучевой терапии, как и при хирургическом лечении, могут наблюдаться осложнения (гипопитуитаризм, несахарный диабет) [3, 10].

Все перечисленные препараты — стимуляторы дофаминовых рецепторов, применяемые для лечения больных с гиперпролактинемией, не являются избирательными в отношении D₂-рецепторов. Основываясь на предположении о том, что избирательные стимуляторы дофаминовых рецепторов будут вызывать менее выраженные побочные эффекты, усилия исследователей были сконцентрированы на поиске таких стимуляторов дофаминовых рецепторов, взаимодействующих с D₂-рецепторами и обладающих большей продолжительностью действия. Новыми эффективными препаратами, подавляющи ми секрецию пролактина, являются длительно действующие избирательные в отношении D₂-рецепторов стимуляторы дофаминовых рецепторов хинаголид (норпролак) и каберголин (достинекс).

Избирательные стимуляторы дофаминовых рецепторов

Хинаголид

Хинаголид (норпролак) — новый стимулятор дофаминовых рецепторов, который не относится к химической группе производных спорыньи и характеризуется более продолжительным, чем у других представителей этой группы, действием. По своей химической структуре он относится к группе октабензохинолинов. В опытах in vitro было показано, что хинаголид обладает значительно большим сродством к D₂-рецепторам, чем бромокриптин [3], он более чем в 3,5 раза сильнее стимулирует D₂-, чем D₁-рецепторы, и проявляет минимальное сродство к серотониновым и адренергическим рецепторам. Хинаголид связывается непосредственно с рецепторами на лактотропоцитах, не взаимодействуя с клетками аденогипофиза других видов [40] и не влияя на базальную и стимулированную секрецию адренокортикотропного и тиреотропного гормонов, гормона роста, кортизола, гонадотропинов и половых стероидов.

При введении 0,06 мг хинаголида здоровым добровольцам спустя 2 ч уровень пролактина снижался в среднем на 66% по сравнению с контрольной группой и продолжал уменьшаться в течение последующих 4 ч [41]. При исследовании на здоровых добровольцах и больных с гиперпролактинемией было показано, что хинаголид поддерживает нормальный уровень пролактина в плазме в течение не менее 24 ч, что превышает время действия бромокриптина [31].

Биологическая активность препарата в снижении секреции пролактина в 35 раз превышает таковую бромокриптина при подкожном и в 300 раз — при пероральном введении [42].

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении, на 90% связывается с белками плазмы, период его полувыведения составляет около 11 ¹/₂ ч. Хинаголид выводится в основном в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотой с мочой и калом [42].

При сравнении эффективности хинаголида в суточных дозах 0,01, 0,03 и 0,06 мг в течение 7 дней у женщин с гиперпролактинемией нормальное содержание пролактина в сыворотке крови достигалось на фоне применения препарата в дозе 0,06 мг/сут [43].

I. Van der Heiden и соавт. (1988) показали, что на фоне терапии хинаголидом в течение месяца в дозе 0,05 мг у женщин с гиперпролактинемией наблюдается снижение уровня пролактина в среднем на 64%.

При длительном (12 нед) приеме хинаголида в начальной дозе 0,01—0,05 мг/сут и поддерживающей дозе 0,03—0,09 мг/сут снижение уровня пролактина не зависело от дозы препарата и составило в среднем 66,5% [31].

Была показана высокая эффективность хинаголида при значительной гиперпролактинемии (концентрация пролактина в сыворотке крови более 2000 мкед/л). Для лечения 41 женщины с уровнем пролактина в сыворотке крови более 2000 мкед/л в отсутствие аденомы назначали хинагалид в дозе 0,05—0,15 мг/сут, при этом у всех восстановился менструальный цикл и только у 3 женщин гиперпролактинемия сохранялась через год после начала терапии [44]. В ходе 12 мес терапии ни одной больной не пришлось прекращать лечение из-за каких-либо побочных эффектов.

Хинаголид высоко эффективен у больных с пролактиномами, при этом механизм регресса опухоли на фоне его применения такой же, как и у других стимуляторов дофаминовых рецепторов [45].

Лечение хинаголидом в течение 6—12 мес 15 больных с пролактиномами в дозах 0,075—0,300 мг/сут вызывало уменьшение размеров опухоли на 20—50% [46]. При этом нормализация уровня пролактина, сопровождающаяся соответствующей клинической симптоматикой (восстановление менструального цикла, повышение либидо и потенции) отмечалось у 75% больных. J.M. Van Varlaat и соавт. (1990) также выявили уменьшение размера аденом на фоне 2—18-месячной терапии хинаголидом, что сопровождалось снижением уровня пролактина в сыворотке крови на 89—99%.

Терапия хинаголидом в течение 3—6 мес в дозе 0,3—0,6 мг/сут вызывала не только нормализацию уровня пролактина и уменьшение размера пролактиномы, но также нормализацию уровня a-субъединицы и уменьшение размера нефункционирующей аденомы у 3 из 6 больных [47]. Получены также данные об эффективности хинаголида в качестве монотерапии или в сочетании с октреотидом у 11 больных с акромегалией, резистентных к бромокриптину и октреотиду [48]. При сравнении эффективности хинаголида, каберголина и бромокриптина у больных акромегалией А. Colao и соавт. (1997) наблюдали нормализацию уровня гормона роста и инсулиноподобного фактора роста типа 1 у 5 из 16 больных на фоне лечения хинаголидом, в то время как на фоне приема каберголина и бромокриптина полной ремиссии заболевания не наблюдалось.

Лечебная доза препарата обычно составляет 0,075—0,150 мг/сут (при макропролактиноме — до 0,300 мг/сут) [46]. Снижение уровня пролактина достигается при применении лечебной дозы 0,05 мг/сут; в случае дальнейшего увеличения дозы действие хинаголида пролонгируется [43].

Многие авторы приводят данные о лучшей переносимости хинаголида по сравнению с бромокриптином, в том числе и у больных с непереносимостью бромокриптина [35, 49—51]. Лучшая переносимость хинаголида более заметна в первые недели терапии [50].

При сравнении результатов лечения 22 женщин с гиперпролактинемией бромокритпином и хинаголидом в дозах 5,0—10,0 и 0,075—0,150 мг/сут соответственно выявлена большая эффективность хинаголида: уровень пролактина снижался на фоне приема хинаголида на 80%, в то время как на фоне приема боромокриптина — на 74% [49]. Ни одна больная, принимавшая хинаголид, не прервала лечения, в отличие от женщин, получавших бромокриптин (препарат был отменен у 4 из 11 больных). При этом хинаголид был эффективен у лиц, не переносивших бромокриптин.

После лечения в течение года хинаголидом в дозе 0,15—0,3 мг 28 больных с гиперпролактинемией, резистентных к бромокриптину, полная ремиссия заболевания, подтвержденная клиническими и лабораторными данными, была отмечена у 12 из 28 больных, уменьшение размеров аденомы — у 5 из 8 больных, нормализация половой функции — у 15 из 28 больных [52]. Имеются и другие сообщения об эффективности хинаголида при лечении больных, резистентных к бромокриптину [48, 53].

Кроме того, было установлено выраженное благоприятное влияние хинаголида на психоэмоциональный статус больных по сравнению с бромокрипти ном [50]. Авторы связывают этот эффект со структурным сходством хинаголида с апоморфином. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и может непосредственно взаимодействовать с морфиновыми рецепторами.

Несмотря на высокое сродство к D₂-рецепторам, хинаголид вызывает побочные реакции, которые проявляются в основном в первые дни лечения, выражены незначительно и, как правило, при них не требуется отмены препарата. Наиболее часто отмечаются тошнота и/или рвота, ощущение голода [48], дрожь, головокружение, слабость [54], бессонница [52], заложенность носа, головные боли [31, 35]; реже — снижение аппетита, боли в животе, запор или диарея.

В отличие от других стимуляторов дофаминовых рецепторов хинаголид практически не влияет на сердечно-сосудистую систему, обычно не вызывая артериальной гипотонии. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, лечение рекомендуется начинать с дозы 0,025 мг/сут, постепенно повышая ее на 0,025 мг/нед.

Хорошая переносимость хинаголида наряду с его высокой эффективностью позволяет рекомендовать препарат для лечения гиперпролактинемии различной природы.

К сожалению, в имеющейся литературе приводится мало данных о беременностях, индуцированных на фоне терапии хинаголидом. До настоящего времени не выявлено неблагоприятного влияния препарата на течение беременности и родов [52, 55]. Многие авторы [44, 52, 56] сообщают о случаях прекращения приема хинаголида в связи с наступлением беременности. I. Morange и соавт. (1996) наблюдали 9 случаев беременности на фоне лечения хинаголидом у 7 женщин с различной природой гиперпролактинемии, резистентной к бромокриптину. В одном случае беременность закончилась самопроизвольным абортом, в остальных — рождением нормальных младенцев.

Всего в литературе описано 169 беременностей на фоне лечения хинаголидом [55], из них 14 (8,3%) были прерваны по желанию женщин, 24 (14,2%) закончились самопроизвольным абортом и в 1 случае эктопической беременности потребовалось хирургическое вмешательство. Эти показатели близки к общепопуляционным. В остальных случаях родились 134 младенца, средняя масса которых составила 3,254 кг. У трех женщин родились близнецы (две двойни и одна тройня), при этом в двух случаях женщины наряду с хинаголидом получали стимуляторы овуляции. Общая частота пороков развития у родившихся новорожденных составила 4,5%, что не превышает данный показатель в общей популяции. Здоровыми и в срок родились 4 ребенка, матери которых принимали хинаголид в течение всей беременности.

Недостаточное количество данных о безопасности применения хинаголида с целью индукции беременности в настоящее время не позволяет считать его препаратом выбора для лечения бесплодия, обусловленного гиперпролактинемией.

Каберголин

Каберголин (достинекс) по своей химической структуре близок к бромокриптину и также является синтетическим производным эрголина. Механизм его действия, как и бромокриптина и других стимуляторов дофаминовых рецепторов, основан на прямом взаимодействии препарата с дофаминовыми рецепторами лактотропоцитов. В исследованиях in vitro продемонстрировано высокое сродство каберголина к D₂-рецепторам.

Было показано, что около 72% перорально принятого каберголина выводится с калом в течение 10 дней в виде метаболитов. С мочой экскретируется менее 14% препарата в неизмененном виде [57]. Это свидетельствует о том, что в основном препарат подвергается метаболизму в печени. Прием пищи заметно влияет на всасывание каберголина.

С белками плазмы связывается около 41—42% препарата. После однократного приема каберголина период полувыведения его из плазмы у здоровых добровольцев составляет 63—68 ч, у больных с гиперпролактинемией — 79—115 ч [58].

У здоровых женщин каберголин в дозе 0,4 или 0,6 мг вызывает снижение уровня пролактина в сыворотке крови на 43 и 76% соответственно через 4—12 ч после приема внутрь. В дозе 0,4 мг препарат оказывает гипопролактинемическое действие в течение 24 ч, а в дозе 0,6 мг — до 5 сут.

При однократном приеме у женщин с гиперпролактинемией каберголин в дозе 0,3—0,6 мг вызывает снижение уровня пролактина в сыворотке крови через 3 ч после приема, максимальное действие наблюдается со 2-х по 5-е сутки. В более высоких дозах препарат действует до 14 сут [59, 60].

При анализе действия на другие гормоны было показано, что каберголин не оказывает статистически значимого влияния на уровни гормона роста, тиреотропного, лютеинизирующего гормонов или кортизола ни у здоровых добровольцев, ни у больных с гиперпролактинемией [59, 61—65]. На фоне терапии каберголином в ответ на стимуляцию гонадолиберином может наблюдаться небольшое снижение выброса лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов [61]. После снижения уровня пролактина на фоне терапии каберголином наблюдается нормализация сниженных ранее уровней эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин [61, 63].

Как и бромокриптин, каберголин снижает уровень гормона роста и инсулиноподобного фактора роста типа 1 у больных акромегалией, чувствительных к стимуляторам дофаминовых рецепторов [66].

В большинстве опубликованных результатов клинических испытаний препарата основным критерием его эффективности является нормализация уровня пролактина в сыворотке крови (ниже 20 мкг/л, или 424 мкед/л). В некоторых работах анализируются также клинические исходы, такие как восстановление нормального менструального цикла, наступление овуляции (путем оценки секреции прогестерона в середине лютеиновой фазы) или уменьшение размера опухоли гипофиза. Реже оценивается частота наступления беременности (в настоящее время с учетом дефицита сведений о влиянии препарата на плод женщинам рекомендуется применять механические методы контрацепции на фоне приема каберголина). Было показано, что на фоне лечения бромокриптином и каберголином более полный клинический и лабораторный эффект наблюдается у женщин с исходным уровнем пролактина Ј100 мкг/л (2120 мкед/л), чем в группе с исходным уровнем пролактина і100 мкг/л [67].

В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании [67] оценивалась эффективность различных доз каберголина (0,125; 0,5; 0,75 и 1 мг 2 раза в неделю) у женщин с гиперпролактинемией. Нормализация уровня пролактина через 4 нед терапии наблюдалась у 30, 74, 74 и 95% больных соответственно. Авторы рекомендуют начинать терапию каберголином с дозы 0,25 мг дважды в неделю, а затем через неделю увеличивать ее до 0,5 мг 2 раза в неделю. В отсутствие эффекта доза может быть увеличена до 1,0 мг 2 раза в неделю.

Стойкое снижение уровня пролактина наблюдалось при приеме препарата в дозе 0,25—0,5 мг/нед через 5 нед от начала терапии, а при дозе более 1 мг/нед — через 2 нед, при этом в первом случае уровень пролактина снижался на 60—70%, а во втором — более чем на 80% от исходного [60, 63, 68—71].

J. Webster и соавт. [71] изучали действие длительной (в течение 49 нед) терапии каберголином у 162 женщин с гиперпролактинемией различной природы. Окончательная терапевтическая доза составила от 0,25 до 2 мг в неделю; большинство больных принимали препарат в дозе 0,5 мг один (n=31) или два (n=77) раза в неделю. При этом нормализация уровня пролактина наблюдалась у 85% больных, у 90% восстановился нормальный менструальный цикл и/или наступила беременность. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности каберголина.

Среди больных с гиперпролактинемией, получавших каберголин в дозах 0,25, 1,0, 1,5 и 2,0 мг/нед в течение 4 нед через 2 нед после отмены препарата нормальный уровень пролактина в сыворотке крови сохранялся соответственно у 48, 80, 74 и 84% [67]. У больных, получавших лечение каберголином от 8 до 24 мес, сохранялся нормальный уровень пролактина в сыворотке крови на протяжении менее 2 лет [63], по другим данным [64, 68], — в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

В одном исследовании [63] после прекращения приема препарата нормальный уровень пролактина в сыворотке крови сохранялся у 15 из 65 больных, регулярный менструальный цикл — у 23 из 28 больных в течение 6—24 мес после отмены каберголина, несмотря на восстановление гиперпролактинемии.

В многоцентровом исследовании [70] сравнивали эффективность каберголина (0,5—1 мг 2 раза в неделю) и бромокриптина (2,5—5 мг 2 раза в сутки) у 459 женщин с аменореей на фоне гиперпролактинемии различной природы. В течение первых 8 нед исследование проводилось по схеме двойного слепого испытания, затем в течение 16 нед по открытой схеме. Лабораторные признаки эффективности препарата (стабильная нормализация уровня пролактина в сыворотке крови) наблюдались у 83% (186 из 223) женщин, получавших каберголин и 59% (138 из 236), получавших бромокриптин (r<0,001). Клинические признаки эффективности (появление овуляторных менструальных циклов или наступление беременности) наблюдались у 72% женщин, получавших каберголин, и у 52%, получавших бромокриптин (r<0,001). Полученные результаты свидетель ствуют о более высокой лабораторно и клинически подтвержденной эффективности каберголина по сравнению с бромокриптином.

В перекрестном открытом исследовании [72] при сравнении каберголина (0,5 мг 2 раза в неделю) с хинаголидом (75 мкг 1 раз в сутки) в лечении гиперпролактинемии авторы отмечают одинаковую клиническую эффективность препаратов в обеих группах - 75%, однако биохимические признаки эффективности были сильнее выражены в группе больных, получавших каберголин (92%), чем в группе получавших хинаголид (75%). Побочные эффекты статистически значимо чаще отмечались на фоне терапии хинаголидом (r<0,01).

Во многих работах было показано, что при приеме каберголина уменьшается размер макро- и микропролактином или улучшаются зрительные функции у этих больных [63, 68, 69, 73—75]. Уменьшение размера микропролактиномы отмечалось у 35 из 47 (74%) больных, макропролактиномы — у 24 из 26 (91%), полное исчезновение опухоли — у 18 больных с микропролактиномой и у 2 с макропролактиномой [63, 74]. S. Cannavo и соавт. (1999) на фоне терапии каберголином больных с пролактинсекретирующими аденомами в течение 24 мес также отмечают статистически значимое уменьшение размеров макропролактиномы (с 6,9 до 16 мм; r<0,001) и микропролактиномы (с 3,0 до 6,5 мм; r<0,001) по данным магнитно-резонансной томографии; полное исчезновение опухоли наблюдалось у 11 больных с микропролактиномой и у 4 — с макропролактиномой. Механизмы обратного развития опухоли на фоне терапии каберголином аналогичны таковым, вызываемым другими стимуляторами дофаминовых рецепторов (бромокриптин, хинаголид). Однако была показана эффективность каберголина у больных с пролактиномами, нечувствительных к бромокриптину [48, 76—78]. Вероятнее всего, причиной того служат более высокое, чем у бромокриптина, сродство каберголина к D₂-рецепторам, а также лучшая переносимость больными каберголина. Имеются данные об уменьшении размера макропролактином более чем на 80% у 14 из 23 больных, улучшении зрительных функций у 9 из 10 женщин с нарушениями зрения; у 6 больных наблюдалось полное исчезновение аденомы через год терапии каберголином в дозе 0,5—3,0 мг/нед [77].

Те же авторы [76] на фоне лечения каберголином в дозе 0,5—3,0 мг/нед в течение 12—24 мес 27 больных с пролактиномами (8 с микро- и 19 с макропролактиномами), нечувствительных не только к бромокриптину, но и к хинаголиду, выявили нормализацию уровня пролактина в крови у 22 из 27 больных, статистически значимое уменьшение размеров опухоли у 13 из 27 больных, выраженное клиническое улучшение у 25 из 27 больных. Эффект от терапии наблюдался уже через месяц после начала лечения.

В исследованиях на животных было показано, что каберголин проникает через плаценту, но не оказывает тератогенного действия. В исследованиях на крысах выявлено, что каберголин в максимальной пероральной дозе (24 мг/кг/сут) не влияет на процесс родов, но вследствие своей способности снижать уровень пролактина резко уменьшал выработку молока, а в дозах 6 мг/кг/сут и более вызывал замедление развития и гибель потомства [79].

В проводимых клинических испытаниях каберголина участвующим в них женщинам было рекомендовано предохраняться от беременности, поэтому имеющаяся информация о влиянии каберголина на беременность весьма ограничена. Однако во многих работах сообщается о беременностях, индуцированных каберголином [63, 68, 70, 71, 80—82].

Наиболее крупное исследование по оценке репродуктивной безопасности каберголина включило данные, которые были получены в 37 эндокринологических и гинекологических клиниках шести стран Европы и двух стран Америки, где были обследованы беременные, получавшие каберголин по поводу гиперпролактинемии с 1987 по 1994 г. [83]. В целом у 205 женщин было оценено 226 беременностей, из которых 24 закончились самопроизвольным абортом, 3 — искусственным абортом в связи с тяжелыми пороками развития плода (один плод с синдромом Дауна у 42-летней женщины, один — с аномалией нижних конечностей и наличием пупочной хорды и один — с гидроцефалией). У двух из 148 новорожденных были выявлены пороки развития (мегалоуретер и скафоцефалия). Приведенная частота спонтанных абортов (11,6%) не отличается от таковой как в общей популяции в развитых странах, так и для беременностей, индуцированных бромокриптином [27, 84]. В более поздних работах какие-либо данные о тератогенном действии каберголина также отсутствуют. Так, S. Cannavo и соавт. (1999) сообщают о наступлении 6 нормальных беременностей, которые окончились рождением здоровых младенцев, на фоне терапии каберголином у женщин с пролактиномами.

Эти данные свидетельствуют о том, что каберголин не оказывает неблагоприятного влияния на исход (как для плода, так и для самих женщин) возникших беременностей, хотя число изученных к данному времени беременностей пока мало и не позволяет полностью исключить негативного влияния каберголина.

В связи с этим производители рекомендуют предохраняться от беременности в течение не менее 1 мес после прекращения приема каберголина. В случае наступления беременности прием препарата необходимо прекратить. За больной с пролактиномой следует осуществлять тщательное наблюдение в связи с риском роста опухоли.

Данные о лечении гиперпролактинемии у мужчин скудны. В работе [63] был показан хороший клинический эффект при лечении каберголином трех мужчин с импотенцией вследствие гиперпролактинемии; этот эффект сохранялся в течение 6 мес после отмены препарата. S. Cannavo и соавт. (1999) также приводят данные о нормализации уровня тестостерона в сыворотке крови на фоне терапии каберголином у двух из трех мужчин с макропролактиномой.

Каберголин, как и другие дофаминергические препараты, вызывают ряд побочных эффектов. Так, в проведенных исследованиях по переносимости каберголина частота побочных эффектов составляет до 68% у больных с гиперпролактинемией и до 16% — при подавлении послеродовой лактации; для бромокриптина этот показатель составил 78 и 25% соответственно [70, 85]. Более ²/₃ случаев побочных эффектов наблюдаются в первые 2 нед терапии каберголином [70], при этом переносимость их широко варьирует у разных больных [68].

На фоне терапии каберголином наблюдаются те же побочные эффекты, что и на фоне терапии бромокриптином, но встречаются они гораздо реже и значительно менее выражены, особенно это касается наиболее распространенных реакций — тошноты и рвоты [34]; 14% побочных эффектов оценивались как серьезные [70].

Наиболее часто у больных на фоне приема каберголина встречаются тошнота или рвота (до 35%), головная боль (до 30%) и головокружение (до 25%) [70]. Другие побочные эффекты включают диарею, запор, боль в груди, слабость, абдоминальные симптомы, сонливость, парестезии, диспноэ, ощущение удушья [63, 67, 68, 70].

В сравнительном исследовании [70] побочные эффекты отмечались у 68% женщин, получавших каберголин, и 78% получавших бромокриптин (r=0,03); в связи с непереносимостью препарата прекратили его прием 3% больных в группе каберголина и 12% — в группе бромокриптина (r<0,001). В основном у женщин, получавших бромокриптин, чаще возникали тошнота и рвота, и эти симптомы были более тяжело выражены (различия статистически значимы). Тяжелая рвота была только у 5% пациенток, принимавших бромокриптин. Это свидетельствует о лучшей переносимости каберголина больными по сравнению с бромокриптином.

Во многих работах [63, 70—72, 75, 81] приводятся данные о хорошей переносимости каберголина больными, не переносящими другие дофаминергические препараты. Среди 77 больных, не переносящих другие препараты (бромокриптин, дигидроэр гокриптин, лизурид, метерголин, хинаголид и тергурид), 75 (97%) хорошо переносили терапию каберголином. Возможно, частота и выраженность побочных эффектов связаны с концентрацией препарата в плазме [75], а длительный период полураспада каберголина обеспечивает менее выраженные колебания концентрации препарата в плазме, чем у других коротко действующих стимуляторов дофаминовых рецепторов.

Характерным эффектом для дофаминергических препаратов является снижение артериального давления (АД). Незначительное снижение АД, в основном диастолического, в среднем на 10 мм рт. ст. наблюдалось у 50% женщин с гиперпролактинемией на фоне лечения каберголином. Такое снижение АД не сопровождалось симптоматикой, клинически значимая артериальная гипотония наблюдалась у 1,4% больных [70].

Описанные в литературе единичные случаи плевролегочных изменений, связанных с приемом каберголина, обусловлены применением высоких доз при лечении болезни Паркинсона и встречаются также при лечении другими алкалоидами спорыньи [86, 87].

У женщин с гиперпролактинемией на фоне терапии каберголином иногда отмечается снижение уровня гемоглобина в среднем на 6,5%, что, вероятно, связано с восстановлением менструаций после олиго- или аменореи [67, 71].

Каберголин подвергается метаболизму в основном в печени, поэтому при его длительном приеме можно ожидать развития гепатотоксического эффекта. В отдельных клинических исследованиях приводятся сообщения о транзиторном повышении уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз, билирубина [67, 70], однако они не подтверждаются данными других клинических исследований.

Рекомендации по дозированию каберголина различаются в зависимости от показаний к применению. Для лечения гиперпролактинемии рекомендуется начальная доза 0,25—0,5 мг/нед в 1 или 2 приема [32, 88]. Эта доза может быть увеличена до 1,0—2,0 мг/нед, хотя применяются и более высокие дозы — до 4,5 мг/нед.

Снижение частоты приема препарата до 2 раз в неделю является более удобным для больных. Так, в сравнительном исследовании [70] женщины реже пропускали прием каберголина, чем бромокриптина (18 и 44% соответственно).

Повторное определение уровня пролактина в сыворотке крови необходимо проводить ежемесячно после достижения дозы 1 мг/нед, пока не будет достигнуто нормальное содержание пролактина в сыворотке крови. Для снижения риска развития побочных реакций желудочно-кишечного тракта препарат рекомендуется принимать во время приема пищи.

Однако, несмотря на имеющиеся данные о лучшей эффективности и переносимости каберголина по сравнению с бромокриптином, небольшой опыт применения во время беременности в настоящее время ограничивает возможность считать его препаратом выбора при лечении бесплодия у больных с гиперпролактинемией [32].

Таким образом, на основании представленных данных литературы можно сделать заключение о том, что новые избирательные стимуляторы дофаминовых рецепторов (хинаголид и каберголин) высокоэффективны при лечении гиперпролактинемии различного происхождения. Они могут являться препаратами выбора в случаях нечувствительности или непереносимости бромокриптина. При этом преимуществами терапии каберголином являются простая схема применения, более быстрое достижение терапевтического эффекта, большая длительность действия после прекращения приема препарата и хорошая переносимость.

Литература

1. Daniels G.H., Martin J.B. Neuroendocrine regulation and diseases of the anterior pituitary and hypothalamus. In: Wilson J.D., Braunwald E., Isselbacher K.J., et al. Editors. Harrison's principles of internal medicine. 12^th ed. V.2. New York: MeCraw-Hill 1991:1655—79.

2. Lewis U.J., Singh N.R.P., Lewis L.J. Two forms of glycosilated human prolactin have different pigeon crop sacstimulating activities. Endocrinology 1989;124:1558—63.

3. Dalkin A.C., Marshall J.C. Medical therapy of hyperprolactinemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1989;13:259—76.

4. Kochenour N.K. Lactation supression. Clin Obstet Gynecol 1980;23:1045—59.

5. Findling W.C., Tyrell J.B. Anterior pituitary gland. In: Greenspan F.S. editor. Basic and clinical endocrinology. 3^rd ed. Norwalk: Appleton&Lange; 1991:79—132.

6. Melmed S., Braunstein J.S., Chang R.G., et al. Pituitary tumours secreting growth hormone and prolactin. Ann Intern Med 1986;105:238—53.

7. Magoffin D.A., Erickson G.F. Prolactin inhibition of luteinizing hormone-stimulated androgen synthesis in ovarian interstitial cells cultured in defined medium: mechanism of action. Endocrinology 1982;111:2001—7.

8. Wang C., Hsueh A.J.W., Erickson G.F. Prolactin inhibition of estrogen production by cultured rats granulosa cells. Mol Cell Endocrinol 1980;20:135—44.

9. Aono T., Miyake A., Yasuda T., еt al. Restoration of estrogen positive feedback on LH release by bromocriptine in hyperprolactinemic patients with galactorrhea-amenorrhea. Acta Endocrinol (Copenh) 1979;91:591—600.

10. Grosignani PG., Ferrari C. Dopaminergic treatments for hyperprolactinemia. Bailiers Clin Obstet Gynaecol 1990;4: 441—55.

11. Klibanski A., Biller B.M.K., Rosenthal D.I., et al. Effects of prolactin and estrogen deficiency in amenorrheic bone loss. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:124—30.

12. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Персистирующая галакторея —аменорея (этиология, патогенез, клиника, лечение). М: Медицина 1985.

13. Pepperell R.S. Supression of lactation. Med J Austr 1986;144:37—9.

14. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролактинемии, успехи медикаментозной терапии. В кн.: Марова Е.И. Нейроэндокри нология. Ярославль 1999.

15. Varga L., Lutterbeck P.M., Pryor J.S., et al. Suppression of puerperal lactation with en ergot alkaloid: a double-blind study. Br Med J 1972;743—4.

16. Schettini G., Cronin M.J., Mac Leod R.M. Adenosine 3 prime 5 prime-monophosphate (cAMP) and calcium-calmodulin interrelation in the control of prolactin secretion: evidence for dopamine inhibition of cAMP accumulation and prolactin release after calcium mobilization. Endocrinology 1983;112:1801—7.

17. McDonald W.M., Sibley D.R., Kilpatric B.F., et al. Dopaminergic inhibition of adenilate cyclase correlates with high affinity binding to anterior pituitary D₂-dopamine receptors. Mol Cell Endocrinol 1984;36:201—9.

18. Spada A., Nicosia S., Cortellasi L., et al. In vitro studies on prolactin release and adenylate cyclase activity in human prolactin-secreting pituitary adenomas. Different sensitivity of macro- and microadenomas to dopamine and vasoaactive intestinal polipeptide. J Clin Endocrinol Metab 1986;56:1—10.

19. Bevan J.S., Webster J., Burke C.W., et al. Dopamine agonists and pituitary tumour shrinkage. Endocr Rev 1999;3:220—40.

20. Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Гиперпролактинемические состояния: клиника, диагностика, лечение. Врач 1999;1:10—4.

21. Liuzzi A., Dallabonzana D., Oppizzi G., et al. Low doses of dopamine agonists in the long-term treatment of macroprolactinomas. N Engl J Med 1985;313:656—9.

22. Ferrari C., Crosignani P.G. Medical treatment of hyperprolactinaemic disorders. Hum Reprod 1986;1:507—14.

23. Werder von K. Recent advances in the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia The pituitary gland, eds. Imura H., in series: Comprehensive Endocrinology, eds. Martini L. New York: Raven Press; 1985:363—404.

24. Weil C. The safety of bromocriptine in hyperprolactinaemic female infertility: a literature review. Curr Med Res Opin 1986;10:172—95.

25. Mattei A.M., Severini V., Crosignani P.G. Natural history of hyperprolactinaemia. Ann N J Acad Sci 1996;526:130—6.

26. Vance M.L., Thorner M.O. Prolactinomas. Endocrinol Metab North Am 1987;16:731—53.

27. Krupp P., Monka P. Bromocriptine in pregnancy: safety aspects. Klin Wschr 1987;65:823—7.

28. Nordmann R., Fluckiger E.W., Petcher T.J. et al. Endocrine actions of the potent dopamine-D-2 agonist CV 205-502 and related octahydrobenzo[g]quinolines. Drugs of the future 1988;13:951—9.

29. Ho K.Y., Thorner M.O. Therapeutic applications of bromocriptine in endocrine and neurological diseases. Drugs 1988;36:67—82.

30. Levy van der A.J., et al. The efficacy and tolerability of CV 205-502 (a nonergot dopaminergic drug) in macroprolactionoma patient intolerant to bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:1336—41.

31. Vance M.L., Cranug J.R., Reimnitz C., et al. CV 205502 treatment of hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:336—9.

32. Biller B.M.K. Hyperprolactinemia Int J Fertil 1999;2:74—7.

33. Brue T., Pellegrini I., Gunz G., et al. Effects of the dopamine agonist CV 205-502 in human prolactinomas resistant to bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:577.

34. Webster J. A comparative review of the tolerability profiles of dopamine agonists in the treatment of hyperprolactinaemia and inhibition of lactation Drug Saf 1996;14:228—38.

35. Newman C.B., et al. Effect of CV 205-502 in hyperprolactinemic patients intolerant of bromocriptine. Clin Endocrinol 1989;31: 391—400.

36. Molitch M.E. Medical treatment of prolactinomas. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:143—69.

37. Serri O., Rasio E., Beauregard H., et al. Recurrence of hyperprolactinemia after selective transsphenoidal adenomectomy in women with prolactinoma. N Engl J Med 1983;309:280—3.

38. Cunnah D., Besser M. Management of prolactinomas. Clin Endocrinol 1991;34:231—5.

39. Fahlbush R., Buchfelder M., Schrell U. Short-term preoperative treatment of macroprolactinomas by dopamine agonists. J Neurosurg 1987;67:807—15.

40. Gaillard R.C., Abeywickrama K., Brownell J., et al. Specific effects of CV 205-502, a potent nonergot dopamine agonist, during a combined anterior pituitary function test. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:329—35.

41. Gaillard R.C., Brownell J., Abeywickrama K., et al. CV 205-502: a new long-acting drug for the treatment of hyperprolactinemia. In: New trends in brain and female reproductive function, Rome: cic. Edizioni Internationali; 1987:154—6.

42. Fluckiger W.E., Briner U., Bucker T., et al. Pharmacodynamic actions of the octahydrobenzo[g]quinoline CV 205-502 in animals. In: Liber Amicorum E.W.Fluckiger (eds. Besser G.M., Thorner M.O.& K. Von Werder). Netherlands, Bussum, Medicom Europe 1988;39—51.

43. Rasmussen C., Bergh T., Wide L., et al. CV 205-502: a new long-acting drug for inhibition of prolactin hypersecretion. Clin Endocrinol (Oxf) 1987;26:321—6.

44. Heiden van der P.R.M., Lappohn R.E., Corbey R.S., et al. The effectiviness, safety and tolerability of CV 205-502 in hyperprolactinemic women: a 12-month study. Fertil Steril 1989;52:574.

45. Atkin S.L., Lowry M., Hill C.R., et al. Dynamic MR imaging of micro and macroprolactinomas and normal pituitary following quinagolide treatment. J Endocrinol 1998;156 (Suppl)Abs:75.

46. Serri O., Beuaregard H., Lesage J., et al. Long-term treatment with CV 205-502 in patients with prolactin-secreting pituitary macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:682—7.

47. Ferone E.D., Lastoria S., Colao A., et al. Correlation of scintigraphic results using 123I-methoxybenzamide with hormone levels and tumor size response to quinagolide in patients with pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:248—52.

48. Colao A., Merola B., Sarnacchiaro F., et al. Comparison among different dopamine-agonists of new formulation in the clinical management of macroprolactinomas. Horm Res 1995;44:222—8.

49. Homburg R., West C., Brownell J., et al. A double-blind study comparing a new non-ergot, long-acting dopamine agonist, CV-205-502, with bromocriptine in women with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol 1990;32:565—71.

50. Lapohn R.E., Weil van der H.B.M., Brownell J. The effect of two dopaminergic drugs on menstrual function and psychological state in hyperprolactinemia. Fertil Steril 1992;58:321—7.

51. Rasmussen C. Clinical response and prolactin concentration in hyperprolactnemic women during and after treatment for 24 months with the new dopamine agonist, CV 205-502. Acta Endocrinol (Copenh) 1991;125:170—6.

52. Morange I., Barlier A., Pellegrini I., et al. Prolactinomas resistant to bromocriptine: long-term efficacy of quinagolide and outcome of pregnancy. Eur J Endocrinol 1996;135:413—20.

53. Vilar L., Burke C.W. Quinagolide efficacy and tolerability in hyperprolactinaemic patients who are resistant to or intolerant of bromocriptine. Clin Endocrinol 1994;41:821—6.

54. Merola B., Sarnacchiaro F., Colao A., et al. CV 205-502 in the treatment of tumoral and non-tumoral hyperprolactinemic states. Biomed Pharmacother 1994;48:167—74.

55. Brownell J. Quinagolide (Norprolacв): a novel non-ergot prolactin inhibitor. Drugs of today 1996;1:77—104.

56. Kousta E., White D.M., Franks S. Use of quinagolide in hyperprolactinaemic patients who are intolerant and/or resistant to bromocriptine. J Endocrinol 1995;144(Suppl)Аbs:109.

57. Cocchiara G., Strolin Benedetti M. Excretion balance and urinary metabolic pattern of [H] cabergoline in man. Drug Metabol Drug Interact 1992;10:199—211.

58. Persiani S., Sassolas G., Piscitelli G., et al. Pharmacodynamics and relative bioavailability of cabergoline tablets vs solution in healthy volunteers. J Pharm Sci 1994;83:1421—4.

59. Ferrari C., Barberi C., Caldara R., et al. Long-lasting prolactin-lowering effect of cabergoline, a new dopamine agonist, in hyperprolactinaemic patients. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63:941—5.

60. Mattei A.M., Ferrari C., Baroldi P., et al. Prolactin-lowering effect of acute and once weekly repetitive oral administration of cabergoline at two dose levels in hyperprolactinaemic patients. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:193—8.

61. Durante R., Giusti M., Carraro A., et al. LHRH-induced gonadotropin release before and after short-term therapy with cabergoline in hyperprolactinaemic patients. Minerva Endocrinol 1991;16:11—6.

62. Falsetti L., Zanagnolo V., Galbignani E. Cabergoline treatment in hyperprolactinaemic women. J Obstet Gynaecol 1991;11:68—71.

63. Ferrari C., Paracchi A., Mattei A.M., et al. Cabergoline in the long-term therapy of hyperprolactinemic disorders. Acta Endocrinol 1992;126:489—94.

64. Giusti M., Lomeo A., Torre R., et al. Effect of subacute cabergoline treatment on prolactin, thyroid stimulating hormone and growth hormone response to simultaneous administration of thyrotropin-releasing hormone and growth hormone-releasing hormone in hyperprolactinaemic women. Clin Endocrionol Oxf 1989;30:315—21.

65. Pontiroli A.E., Cammeli L., Baroldi P., et al. Inhibition of basal and metoclopramide-induced prolactin release by cabergoline, an extremely long-acting dopaminergic drug. J Clin Endocrinol Metab 1987;65:1057—9.

66. Ferrari C., Paracchi A., Romano C., et al. Long-lasting lowering of serum growth hormone and prolactin levels by single and repetitive cabergoline administration in dopamine-responsive acromegalic patients. Clin Endocrinol 1988;29:467—76.

67. Webster J., Piscitelli G., Polli A., et al. Dose-dependent supression of serum prolactin by cabergoline in hyperprolactinaemia: a placebo controlled, double blind multicentre study. Clin Endocrinol 1992;37:534—41.

68. Ciccarelli E., Giusti M., Mioia C., et al. Effectiveness and tolerability of long term treatment with cabergoline, a new long-lasting ergoline derivative, in hyperprolactinemic patients. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:725—8.

69. Ferrari C., Mattei A., Melis G.B., et. al. Cabergoline: long-acting oral treatment of hyperprolactinemic disorders. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:1201—6.

70. Webster J., Piscitelli G., Polli A., et al. Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinaemic amenorrhoea. N Engl J Med 1994;331:904—9.

71. Webster J., Piscitelli G., Polli A., et al. The efficacy and tolerability of long-term cabergoline therapy in hyperprolactinemic disorders: an open, uncontrolled, multicentre study. Clin Endocrinol 1993;39:323—9.

72. Giusti M., Porcella E., Carrago A., et al. A cross-over study with the two novel dopaminergic drugs cabergoline and quinagolide in huperprolactinaemic patients. J Endocrinol Invest 1994;17:51—7.

73. Jori M.C., Franceschi M., Giusti M.C., et al. Clinical experience with cabergoline, a new ergoline derivate, in the treatment of Parkinsonis disease. Adv Neurol 1990;53:539—43.

74. Melis G.B., Gumbacciani M., Paoletti A.M., et al. Reduction in the size of prolactin-producing pituitary tumor after cabergoline administration. Fertil Steril 1989;52:412—5.

75. Page S.R., Nussey S.S. Cabergoline therapy of a large prolactinoma in a bromocriptine-intolerant patient. J Obstet Gynaecol 1989; 10:156—7.

76. Colao A., Di Sarno A., Sarnacchiaro F., et al. Prolactinomas resistant to standart dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:876.

77. Colao A., Sarno di A., Landi M.L. Long-term and low-dose treatment with cabergoline induces macroprolactionoma shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3574—9.

78. Delgrange E., Donckier J., Colao A., et al. Prolactinomas apparently resistant to quinagolide respond to cabergoline therapy. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2755—6.

79. Beltrame D., Longo M., Mazue G. Cabergoline, animal reproductive toxicity. Reprod Toxicol 1996;10:471—83.

80. Ferrari C., Piscitelli G., Crosignani P.G. Cabergoline: a new drug for the treatment of hyperprolactinemia. Hum Reprod 1995;10:101—7.

81. Jones T.H., Fraser R.B. Cabergoline treated hyperprolacninemia results in pregnancy in a bromocriptine intoletant patient after seventeen years of infertility. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:349—50.

82. Tamburrano G., Jafrain-Rea M.L., Bulletta C., et al. Cabergoline and bromocriptine-induced pregnancies in women with non-operated microprolactinomas [abstract]. J Endocrinol Invest 1991;14(Suppl):104.

83. Robert E., Musatti L., Piscitelly G., et al. Pregnancy outcome after cabergoline treatment. Reprod Toxicol 1996;10:333—7.

84. Turkalj I., Braun P., Krupp P. Surveillance of bromocriptine in pregnancy. JAMA 1982;247:1589—91.

85. European MSG for C in LI. Single dose cabergoline versus bromocriptine in inhibition of puerperal lactation: randomised, double blind, multicentre study. BMJ 1991;302:1367—71.

86. Bhatt M.H., Keenan S.P., Fleetham J.A., et al. Pleuropulmonary disease associated with dopamine agonist therapy. Ann Neurol 1991;30:613—6.

87. Frans E., Dom R., Demedts M., et al. Pleuropulmonary changes during treatment of Parkinson's disease with a long-acting ergot derivative, cabergoline. Eur Respir J 1992;5:263—5.

88. Rains C.P., Bryson H.M., Fitton A. Cabergoline. A review of its pharmacological and therapeutic potential in the treatment of hyperprolactinaemia and inhibition of lactation. Drugs 1995;49:255—79.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"