Новые блокаторы H₁-рецепторов

Применяемые ранее блокаторы H₁-рецепторов, которые чаще называют антигистаминными препаратами (АГП), вызывали седативный эффект и блокаду холинергических рецепторов. Чтобы избежать этих побочных реакций, были разработаны новые АГП, включая акривастин, астемизол, азеластин, цетиризин, эбастин, фексофенадин, кетотифен, лоратадин, мизоластин и терфенадин.

Помимо действия на уровне H₁-рецепторов, АГП могут оказывать влияние на другие медиаторы аллергии, однако клиническое значение этих влияний еще не определено. Большинство из перечисленных препаратов распадаются в печени с образованием активных метаболитов, которые играют важную роль в реализации лечебного эффекта. При нарушениях функции печени астемизол, эбастин и терфенадин могут накапливаться в организме, что приводит к удлинению интервала QT на электрокардиограмме с развитием пируэтной желудочковой тахикардии.

При аллергическом рините эффективность всех АГП приблизительно одинакова, поэтому выбор препарата зависит от его стоимости и местных особенностей медицинского снабжения. При крапивнице цетиризин и мизоластин в дозах, рекомендованных производителями, эффективнее других АГП купируют клинические проявления (папулезные высыпания и диффузная гиперемия). При атопическом дерматите цетиризин, кетотифен и лоратадин могут быть использованы в качестве вспомогательных средств для уменьшения зуда. Имеющиеся данные указывают на то, что выраженность основных симптомов бронхиальной астмы под действием АГП не изменяется, однако использование этих препаратов оправдано при сопутствующих аллергическом рините, дерматите или крапивнице.

Гистамин был открыт H. Dale в 1910 г., и к началу 20-х годов был признан основным медиатором патогенетических механизмов таких заболеваний, как аллергический ринит и крапивница [1]. В 1937 г. появился первый антигистаминный препарат (АГП) тимоксидиэтиламин, за изобретение которого один из его разработчиков D. Bovet в 1957 г. получил Нобелевскую премию [2, 3]. До начала 80-х годов на фармацевтический рынок поступило более 40 АГП первого поколения, которые применялись для лечения аллергических заболеваний, включая аллергический ринит, хроническую идиопатическую крапивницу, крапивницу, обусловленную влиянием факторов окружающей среды, атопический дерматит и атопическую бронхиальную астму (БА). Однако помимо лечебного действия эти препараты оказывали седативный эффект и блокировали холинергические рецепторы. С 1980 г. началась активная разработка АГП второго поколения, которые обладали высокой селективностью по отношению к H₁-рецепторам, не вызывали вышеуказанных побочных эффектов и оказывали влияние на другие медиаторы аллергии. Первыми появились терфенадин и астемизол, затем — акривастин, азеластин, цетиризин, эбастин, эмедазин, фексофенадин, кетотифен, левокабастин, лоратадин, мизоластин и оксатомид.

Механизм действия новых препаратов

В низких концентрациях АГП второго поколения обратимо конкурируют с гистамином на уровне H₁-рецепторов, что приводит к снижению проницаемости сосудистой стенки, интенсивности зуда и тонуса гладких мышц бронхов и желудочно-кишечного тракта [4—6]. Эти препараты обладают и другими свойствами, которые могут играть определенную роль в реализации антиаллергического эффекта. Так, АГП замедляют высвобождение медиаторов из тучных клеток, подавляя ток ионов кальция внутрь тучных клеток и базофилов или выход ионов кальция из внутриклеточных структур [7]. Кроме того, АГП подавляют аллергические реакции позднего типа, действуя на уровне лейкотриенов и простагландинов или фактора активации тромбоцитов [8—17]. Хотя свидетельств многостороннего воздействия новых АГП становится все больше, клиническое значение этих эффектов пока не доказано.

Фармакокинетика антигистаминных препаратов

Все АГП второго поколения имеют сходную структуру центральной части молекулы; особенности всасывания, распределения и выведения каждого препарата зависят от радикалов или боковых цепей, присоединенных к этой центральной части [18]. Основные фармакокинетические характеристики АГП представлены в табл. 1.

Всасывание

АГП второго поколения хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация исходного соединения в плазме крови обычно наблюдается через 1—3 ч, а максимальная концентрация активного метаболита (если он образуется) — через 0,5—2 ч после этого [5]. Одновременный прием пищи по-разному влияет на всасывание АГП: общее всасывание астемизола при этом снижается на 60%, всасывание эбастина и лоратадина повышается, а всасывание акривастина, азеластина и цетиризина не изменяется.

Распределение

Большинство АГП второго поколения в значительной степени связываются с белками плазмы (>90%, см. табл. 1), однако это никак не влияет на качество терапии и выбор конкретного препарата. Как правило, АГП плохо растворяются в жирах и имеют низкий объем распределения (от 0,41 до 14,5 л/кг). При этом цетиризин легко проникает в кожу и накапливается в ней в высоких концентрациях даже после однократного приема, чем объясняется высокая эффективность данного препарата при крапивнице и дерматите [33]. Астемизол, кетотифен и лоратадин лучше других АГП второго поколения растворяются в жирах и имеют более высокий объем распределения (56—250 л/кг).

Метаболизм и выведение

Активность и токсичность новых АГП определяются следующими процессами: метаболизмом основного препарата и его активных метаболитов в печени, выведением основного препарата и/или его активных метаболитов с желчью (а затем калом) или мочой. После приема рекомендуемых доз почти всех АГП второго поколения, кроме цетиризина, фексофенадина и мизоластина, их концентрация в плазме крови очень низка, что связано с интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень с образованием активных метаболитов [4, 5]. По сравнению с исходным соединением активность этих метаболитов может быть в 2—4 раза выше (акривастин, эбастин и лоратадин) или такой же (астемизол и кетотифен). В ряде случаев время полувыведения и продолжительность лечебного действия метаболита гораздо выше, чем у основного препарата (терфенадин и фексофенадин, эбастин и карэбастин). При нарушениях функции печени, вызванных заболеванием или подавлением системы цитохрома Р450 3A, основной препарат может накапливаться в организме с проявлениями токсичности (астемизол, эбастин и терфенадин) [34].

Практически все новые АГП обладают высоким почечным клиренсом, поэтому при почечной недостаточности их следует назначать в более низких дозах.

Фармакодинамика антигистаминных препаратов

Активность

При крапивнице активность АГП чаще всего оценивают по результатам пробы с внутрикожным введением нескольких микрограммов гистамина и приемом соответствующего препарата. Через 10 мин после введения гистамина измеряют площадь образовавшейся папулы и диаметр окружающей ее зоны гиперемии [5]. Прием практически всех АГП второго поколения приводит к снижению этих параметров, однако размер эффекта, время до наступления максимального эффекта и продолжительность действия зависят от дозы АГП [35]. Кроме того, различная степень подавления ответной реакции на введение гистамина зависит от образования активных метаболитов и скорости их проникновения в кожу [36, 37].

При рините активность АГП чаще всего оценивают иным способом — с использованием 3- или 4-балльной визуальной аналоговой шкалы, позволяющей судить о выраженности основных симптомов заболевания (заложенность носа, насморк, чиханье, зуд в носу, першение в глотке, конъюнктивит).

Зависимость между дозой и выраженностью эффекта

В исследованиях, посвященных оценке зависимости между дозой АГП и выраженностью терапевтического эффекта, также используется проба с внутрикожным введением гистамина. В большинстве случаев прием дозы, указанной в аннотации к препарату, позволяет достичь максимального эффекта с минимальным риском развития побочных реакций. Отсутствие желаемого результата даже при использовании более высокой дозы свидетельствует об участии в патогенезе других механизмов, на которые АГП не действуют [35]. Так, при хронической идиопатической крапивнице почти полная блокада H₁-рецепторов приносит облегчение лишь 60—70% больных [36, 37].

В дозе 10 мг цетиризин и мизоластин в большей степени, чем другие АГП, подавляют образование папулы с зоной гиперемии [30, 38]. В клинических условиях прием этих препаратов в дозе 5 мг/сут существенно уменьшал выраженность симптомов крапивницы и ринита [29, 39—42]. Остается выяснить, можно ли рекомендовать эту более низкую дозу в качестве начальной с ее последующим увеличением при недостаточной эффективности. Подобная тактика позволила бы снизить расходы на лечение и частоту развития нежелательной сонливости (цетиризин).

Начало и продолжительность действия

Эффективность новых АГП практически не зависит от их концентрации в плазме крови. Более того, продолжительность блокады H₁-рецепторов не может быть рассчитана только по времени полувыведения АГП, поскольку на выраженность клинического эффекта влияют распределение препарата в тканях, образование активных метаболитов и обратимость связи его молекулы с рецептором [1]. Например, максимальная концентрация астемизола в плазме крови наблюдается через 1 ч после его приема, а максимальное подавление местной ответной реакции на введение гистамина — через 4 ч, когда в тканях накапливается достаточное количество препарата. Его терапевтический эффект сохраняется в течение 18 сут, когда в плазме уже не обнаруживается следов астемизола. Это объясняется первоначальным захватом препарата лизосомами гепатоцитов с его последующим постепенным высвобождением и высокоаффинным необратимым связыванием астемизола с тканевыми H₁-рецепторами [7].

Кроме того, соотношение между фармакокинетическими характеристиками и эффектом АГП может носить линейный или нелинейный характер, что затрудняет создание математической модели для оценки длительности их действия [5]. И наконец, прием новых АГП не сопровождается развитием тахифилаксии, что было продемонстрировано в ходе испытаний терфенадина, лоратадина и мизоластина продолжительностью от 4 до 12 нед [43—45].

Побочные эффекты

При приеме АГП второго поколения могут наблюдаться нарушения функций центральной нервной системы и сердца, различные неблагоприятные лекарственные взаимодействия.

Нарушения функций центральной нервной системы

К основным нарушениям функций центральной нервной системы относятся дневная сонливость, головные боли и повышенный аппетит с увеличением массы тела. Оценить роль АГП в развитии этих симптомов крайне трудно из-за влияния основного заболевания, отсутствия стандартизованных методов психометрической оценки, выраженных индивидуальных различий. Так, наличие аллергического ринита или крапивницы само по себе сказывается на продолжительности и качестве ночного сна с последующим развитием дневной сонливости [46]. В ходе контролируемых клинических испытаний АГП при аллергическом рините даже у принимающих плацебо дневная сонливость отмечалась в 6—8% случаев. В исследовании с оценкой сонливости по визуальной аналоговой шкале было показано, что применение разных АГП (азеластина или цетиризина) для купирования симптомов аллергии постепенно уменьшает выраженность сонливости (хотя каждый из этих препаратов способен вызывать ее) [47].

Отсутствие стандартизованных методов психометрической оценки действия АГП также затрудняет проведение мета-анализов [48]. Кроме того, при использовании объективных (интервал между стимулом и волной Р300 на электроэнцефалограмме) и субъективных (балльная оценка по визуальной аналоговой шкале) методов регистрации выявлены существенные индивидуальные различия в ответных реакциях. В одном из исследований [49] больные отмечали сонливость, но объективные изменения психомоторной активности отсутствовали, а в другом исследовании [50] наблюдалось объективное снижение психомоторной активности в отсутствие жалоб на дневную сонливость.

Сонливость и нарушения функций центральной нервной системы

Седативный эффект проявляется целым рядом симптомов, включая вялость, частые засыпания в необычное для сна время, снижение уровня бодрствования и концентрации внимания, общее снижение психомоторной активности. Было доказано, что гистаминергическая система участвует в регуляции уровня бодрствования, настороженности и влияет на медленно-волновую активность мозга, выявляемую при электроэнцефалографии во время сна [1].

Новые блокаторы H₁-рецепторов обладают гораздо менее выраженным седативным эффектом, чем АГП первого поколения, например хлорфенирами на [36]. После однократного применения астемизола, лоратадина или терфенадина в дозах, рекомендованных производителями, частота нарушения функций центральной нервной системы и развития сонливости (по данным электроэнцефалографии) была такой же, как и в группах плацебо [51].

При этом АГП второго поколения обладают различной способностью вызывать сонливость. Так, при сравнении астемизола, цетиризина, кетотифена, лоратадина и терфенадина с плацебо и дифенгидрамином лишь последний статистически значимо увеличивал латентность волны Р300, но субъективные проявления сонливости были отмечены также в группах цетиризина и кетотифена [52]. В аннотациях к этим двум АГП сообщается, что в ходе их клинических испытаний сонливость развивалась более чем у 10% больных. Относительный риск развития сонливости на фоне приема плацебо в два раза ниже, чем при лечении цетиризином [53].

При сравнительных испытаниях интраназального и перорального введения азеластина, а также плацебо частота возникновения сонливости составляла соответственно 11,5; 18 и 5,4% [22, 54]. Применение акривастина сопровождается развитием сонливости более чем в 10% случаев [19].

Другие побочные эффекты, опосредуемые через центральную нервную систему

Прием астемизола, азеластина и кетотифена приводит к повышению аппетита с последующим увеличением массы тела. По своей химической структуре кетотифен похож на пизотифен (препарат, применяемый для стимуляции аппетита) [55]. В исследованиях, проведенных после поступления этих АГП препаратов в продажу, было установлено, что прием кетотифена в 1—2% случаев может сопровождаться повышением массы тела; у взрослых больных ее прирост составляет в среднем 1 кг, у детей старше 1 года — 2,8—3,3 кг [26]. В группе астемизола этот показатель был выше, чем в группе плацебо (3,6 и 0,7% соответственно); у принимавших астемизол в течение 53 дней масса тела увеличивалась в среднем на 3,2 кг [56—58]. Азеластин также способствует повышению массы тела у 2—3% больных, хотя о размере этого эффекта не сообщалось [59].

Побочные эффекты, проявляющиеся на уровне других органов и систем

Неблагоприятное влияние антигистаминных препаратов на сердечно-сосудистую систему

При применении некоторых новых АГП могут развиться тяжелые побочные эффекты, обусловленные кардиотоксичностью этих препаратов. С 1986 г. в литературе появились сообщения о нескольких случаях возникновения опасных для жизни аритмий на фоне лечения терфенадином и астемизолом [60—65]. Нарушения метаболизма терфенадина приводят к увеличению концентрации основного препарата в сыворотке крови, замедлению реполяризации миокарда (как при передозировке хинидина), удлинению интервала QT и повышению риска развития пируэтной желудочковой тахикардии [66, 67]. Видимо, это связано со способностью терфенадина и астемизола блокировать калиевые каналы миокардиоцитов, принимающие участие в процессах реполяризации [68, 69].

Кардиотоксичность ряда АГП изучалась в экспериментах на морских свинках. Установлено, что в дозах, обеспечивающих антигистаминное действие на уровне различных органов и тканей или превышающих их в 4 раза, астемизол, эбастин и терфенадин обладают выраженным аритмогенным эффектом, удлиняя интервал QT, вызывая брадикардию и изменение формы желудочковых комплексов, тогда как основные метаболиты этих препаратов, а также цетиризин и лоратадин безопасны даже при внутривенном введении в дозах 20 мг/кг (цетиризин, норастемизол), 50 мг/кг (карэбастин) и 100 мг/кг (фексофенадин) [70, 71].

Перечисленные препараты могут накапливаться в сыворотке крови и в отсутствие передозировки, если нарушен их метаболизм. Большая часть всосавшегося терфенадина метаболизируется системой цитохрома Р450 3А4 при первом прохождении через печень, поэтому наличие печеночной недостаточности или одновременный прием любого препарата, подавляющего эту ферментную систему, может приводить к накоплению терфенадина (табл. 2) [72—78]. Так, противогрибковый препарат кетоконазол, относящийся к производным имидазола, подавляет активность системы цитохрома P450 3А4 и при использовании одновременно с терфенадином вызывает существенное повышение концентрации неметаболизированного терфенадина с удлинением интервала QT [66, 76]. Таким же действием обладают итраконазол, эритромицин и, возможно, другие макролидные антибиотики, например тролеандомицин и кларитромицин (но не азитромицин). Астемизол, эбастин или терфенадин следует назначать с осторожностью, если больной уже принимает любые препараты, способствующие удлинению интервала QT, или при заболеваниях, сопровождающихся его удлинением (см. табл. 2) [77, 79].

В связи с выраженным аритмогенным эффектом терфенадина и появлением нового препарата фексофенадина (метаболит терфенадина, не оказывающий такого действия) Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов рекомендовала изъять терфенадин из аптечной сети США [78].

Тератогенность антигистаминных препаратов и возможность их использования при кормлении грудью

В экспериментах на животных было показано, что акривастин, цетиризин и лоратадин не влияют на развитие плода, а астемизол, азеластин, фенсокофенадин, левокабастин и терфенадин обладают тератогенными свойствами (но это не было подтверждено в ходе исследований на человеке). В целом число исследований, посвященных оценке тератогенности этих препаратов, невелико. В ходе проспективного исследования [80] 129 беременных получали гидроксизин, цетиризин или плацебо; в группе цетиризина не выявлено случаев развития тяжелых пороков у плода, а частота возникновения незначительных отклонений от нормы была практически такой же, как в контрольной группе.

Еще меньше исследований было посвящено определению концентрации новых АГП в молоке кормящих женщин. Установлено, что в организм младенца попадает лишь 0,4—0,5% дозы лоратадина или терфенадина, принятой матерью [81, 82]. Однако из соображений безопасности производители этих препаратов не рекомендуют пользоваться ими при кормлении грудью.

Сравнительная эффективность антигистаминных препаратов при лечении различных аллергических заболеваний

Аллергический ринит

В целом ряде исследований, посвященных лечению сезонного и круглогодичного аллергического ринита, эффективность применения различных АГП второго поколения была одинаковой. Однако во многих из этих исследований размер выборки был слишком мал для того, чтобы выявить статистически значимые различия между изучаемыми группами. Лишь в 10 публикациях сообщалось об использовании группы плацебо. Кроме того, авторы очень редко измеряют содержание пыльцы в воздухе в качестве объективной характеристики контакта с аллергеном.

Выбор конкретного препарата должен основываться на его стоимости, наличии в аптечной сети, удобстве схемы лечения (интервал между приемами, путь введения) для больного, противопоказаниях и побочных эффектах.

При аллергическом рините следует также использовать другие методы профилактики и лечения, в том числе исключение контакта с аллергеном, промывание носовой полости изотоническим раствором хлорида натрия, интраназальное введение кортикостероидных препаратов и конъюнктивальное введение кромогликата (кромолина) натрия [83—90].

Крапивница

Все АГП второго поколения облегчают течение крапивницы, но самыми эффективными оказались цетиризин, эбастин, мизоластин и терфенадин. Цетиризин начинает действовать раньше всех перечисленных препаратов и избирательно эффективен при крапивнице, поэтому представляется средством выбора при лечении этого заболевания [91]. Мизоластин не менее эффективно, чем цетиризин, купирует такой симптом крапивницы, как папулезные высыпания, но менее активен в отношении окружающей его зоны гиперемии [30]. Астемизол начинает действовать позднее, но его лечебный эффект сохраняется в течение длительного времени, поэтому препарат целесообразно назначать при хронической идиопатической крапивнице [92].

АГП относятся к препаратам первого ряда для лечения крапивницы, хотя в тяжелых случаях можно дополнительно назначать короткий курс терапии преднизоном.

Атопический дерматит

Атопический дерматит представляет собой воспалительное заболевание кожи, для которого характерен длительно сохраняющийся зуд. Причины этого заболевания до сих пор неизвестны, но ключевую роль в его патогенезе играют ранняя реакция тучных клеток с высвобождением гистамина и поздняя реакция эозинофилов с продукцией токсичных белков, повреждающих ткани и вызывающих их воспаление [93, 94]. Все АГП второго поколения облегчают течение атопического дерматита, хотя наилучшие результаты дает терапия цетиризином, кетотифеном или лоратадином [95—101], что связывают со способностью этих препаратов подавлять аллергическую реакцию поздней фазы (высвобождение хемотаксического фактора активации тромбоцитов и миграцию эозинофилов) [16, 102, 103]. Акривастин, зеластин, эбастин, мизоластин и терфенадин также подавляют высвобождение фактора активации тромбоцитов [7, 17, 102, 103], но они менее эффективны, что может быть связано с участием в патогенезе атопического дерматита и других, пока неизвестных механизмов [104, 105].

При лечении атопического дерматита АГП играют вспомогательную роль как средства для уменьшения зуда. Часто атопический дерматит сочетается с аллергическим ринитом, в отношении которого АГП также активны. Средствами первого ряда для лечения атопического дерматита считаются увлажняющие и смягчающие кремы и мази, а также мази с низким содержанием кортикостероидов [106].

Бронхиальная астма

В исследованиях, посвященных лечению БА, изучали эффективность многих АГП второго поколения [107, 108]. Большинство этих препаратов подавляют хемотаксис эозинофилов и базофилов [109], т.е. могут влиять на воспалительные реакции, характерные для данного заболевания.

В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [110] сравнивалась эффективность приема цетиризина и ингаляций беклометазона перед проведением пробы с аллергеном; только гормональный препарат статистически значимо уменьшал выраженность аллергических реакций ранней и поздней фазы, что выражалось более медленным снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁). Однако в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [111], в которое были включены 186 больных с сезонным аллергическим ринитом в сочетании с легкой БА или БА средней тяжести, 6-недельный курс терапии цетиризином способствовал снижению выраженности симптомов БА и потребности в ингаляциях сальбутамола (албутерола). В аналогичном плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности применения цетиризина у 28 больных с круглогодичным аллергическим ринитом и легкой БА или БА средней тяжести было показано, что прием АГП уменьшал выраженность некоторых симптомов БА (чувство скованности грудной клетки и нехватки воздуха, свистящее дыхание, ночные приступы удушья), но не влиял на среднее значение максимальной скорости выдоха [112].

В ходе дальнейших исследований следует уточнить роль АГП второго поколения в лечении неосложненной атопической БА, хотя уже сейчас ясно, что эти препараты показаны при сочетании БА с аллергическим ринитом, атопическим дерматитом или крапивницей.

Заключение

В отличие от АГП первого поколения новые блокаторы H₁-рецепторов обладают целым рядом преимуществ. Их можно применять не так часто, их прием реже сопровождается развитием седативного эффекта и подавлением холинергических процессов. Менее выраженное нарушение психомоторной активности позволяет назначать их водителям автотранспорта или лицам, работа которых связана с повышенным риском травматизма. Хотя стоимость новых блокаторов H₁-рецепторов выше, их преимущества оправдывают повышение затрат на лечение. При большинстве аллергических заболеваний различные блокаторы H₁-рецепторов второго поколения обладают одинаковой эффективностью, поэтому выбор конкретного препарата должен основываться на его стоимости, наличии в аптечной сети, соотношении риска и пользы. По возможности следует избегать назначения астемизола, терфенадина и, возможно, эбастина, поскольку они обладают кардиотоксическими свойствами и могут быть заменены другими АГП.

Литература

1. Passalacqua G., Bousquet J., Bachert C., et al. The clinical safety of H₁-receptor antagonists: an EAACI position paper. Allergy 1996;51:666—75.

2. Woodward J.K. Pharmacology of antihistamines. J Allergy Clin Immunol 1990;86 (4 Pt 2):606—12.

3. Marone G. Milestones in the biology and pharmacology of H₁-receptor antagonists. Allergy 1997;52(34 Suppl):7—13.

4. Simons F.E., Simons K.J. Pharmacokinetic optimisation of histamine H₁-receptor antagonist therapy. Clin Pharmacokinet 1991;21:372—93.

5. Desager J.P., Horsmans Y. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of H₁-antihistamines. Clin Pharmacokinet 1995;28:419—32.

6. White M.V. The role of histamine in allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 1990;86(4 Pt 2):599—605.

7. Rimmer S.J., Church M.K. The pharmacology and mechanisms of action of histamine H₁-antagonists. Clin Exp Allergy 1990;20(Suppl 2):3—17.

8. Casale Т.В. The interaction of azelastine with human lung histamine H₁, beta, and muscarinic receptor-binding sites. J Allergy Clin Immunol 1989;83:771—6.

9. van Wauwe J.P., Goossens J.G. Arabinogalactan- and dextran-induced ear inflammation in mice: differential inhibition by H₁-antihistamines. 5-HT-serotonin antagonists and lipoxygenase blockers. Agents Actions 1989;28:78—82.

10. Campoli-Richards D.M., Buckley M.M., Fitton A. Cetirizine: a review of its pharmacological properties and clinical potential in allergic rhinitis, pollen-induced asthma, and chronic urticaria. Drugs 1990;40:762—81.

11. Masuo M., Shimada Т., Kitazawa T. Mechanism of inhibitory effects of azelastine on smooth muscle contraction. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:1300—8.

12. Naclerio R.M. The effect of antihistamines on the immediate allergic response: a comparative review. Otolaryngol Head Neck Surg 1993;108(6):723—30.

13. Eda R., Sugiyama H., Hopp R.J., et al. Effect of loratadine on human eosinophil function in vitro. Ann Allergy 1993;71:373—8.

14. Okada С., Eda R., Miyagawa H., et al. Effect of cetirizine on human eosinophil superoxide generation, eosinophil chemotaxis and eosinophil peroxidase in vitro. Int Arch Allergy Immunol 1994;103:384—90.

15. Eda R., Townley R.G., Hopp R.J. Effect of terfenadine on human eosinophil and neutrophil chemotactic response and generation of superoxide. Ann Allergy 1994;73:154—60.

16. Benavides J., Schoemaker H., Dana C., et al. In vivo and in vitro interaction of the novel selective histamine H₁ receptor antagonist mizolastine with H₁-receptors in the rodent. Arzneimittel Forschung 1995;45:551—8.

17. Roberts D.J. A preclinical overview of ebastine: studies on the pharmacological properties of a novel histamine H₁-receptor antagonist. Drugs 1996;52(Suppl 1):8—14.

18. Du Buske L.M. Clinical comparison of histamine H₁-receptor antagonist drugs. J Allergy Clin Immunol 1996;98(6 Pt 3):S307—18.

19. Brogden R.N., McTavish D. Acrivastine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in allergic rhinitis, urticaria and related disorders. Drugs 1991;41:927—40.

20. Gibson J.R., Manna V.K., Salisbury J. Acrivastine: a review of its dermatopharmacologv and clinical activity. J Int Med Res 1989(17 Suppl 2):28B—34B.

21. Richards D.M., Brogden R.N., Heel R.C., et al. Astemizole: a review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1984;28:38—61.

22. McTavish D., Sorkin E.M. Azelastine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential. Drugs 1989;38:778—800.

23. Matzke G.R., Yeh J., Awni W.M., et al. Pharmacokinetics of cetirizine in the elderly and patients with renal insufficiency. Ann Allergy 1987;59 (6 Pt 2):25—30.

24. Yamaguchi Т., Hashizume Т., Matsuda M. et al. Pharmacokinetics of the H₁-receptor antagonist ebastine and its active metabolite carebastine in healthy subjects. Arzneimittel Forschung 1994;44:59—64.

25. Markham A., Wagstaff A.J. Fexofenadine. Drugs 1998;55:269—274.

26. Grant S.M., Goa K.L., Fitton A., et al. Ketotifen: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma and allergic disorders. Drugs 1990;40:412—48.

27. Haria M., Fitton A., Peters D.H. Loratadine: a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in allergic disorders. Drugs 1994;48:617—37.

28. Clissold S.P., Sorkin E.M., Goa K.L. Loratadine: a preliminary review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1989;37:42—57.

29. Pinquier J.L., Captain H, Cabanis M.J., et al. Inhibition of histamine-induced skin wheal and flare after 5 days of mizolastine. J Clin Pharmacol 1996;36:72—8.

30. Rosenzweig P., Caplain H., Chaufour S., et al. Comparative wheal and flare study of mizolastine vs terfenadine, cetirizine, loratadine and placebo in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1995;40:459—65.

31. McTavish D., Goa K.L., Ferrill M. Terfenadine: an updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1990;39:552—74.

32. Sorkin Е.М., Heel R.C. Terfenadine: a review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1985;29:34—56.

33. Simons F.E., Murray H.E., Simons K.J. Quantitation of H₁-receptor antagonists in skin and serum. J Allergy Clin Immunol 1995;95:759—64.

34. Hey J.A., del Prado M., Kreutner W., et al. Cardiotoxic and drug interaction profile of the second generation antihistamines ebastine and terfenadine in an experimental animal model of torsade de pointes. Arzneimittel Forschung 1996;46:159—63.

35. Simons F.E. H₁-receptor antagonists: does a dose-response relationship exist? Ann Allergy 1993;71:592—7.

36. Juhlin L. A comparison of the pharmacodynamics of H₁-receptor antagonists as assessed by the induced wheal-and-flare model. Allergy 1995:50(24 Suppl):24—30.

37. Monroe E.W. Nonsedating H₁ antihistamines in chronic urticaria. Ann Allergy 1993;71:585—91.

38. Simons F.E., McMillan J.L., Simons K.J. A double-blind, single-dose, crossover comparison of cetirizine, terfenadine, loratadine, astemizole, and chlorpheniramine versus placebo: suppressive effects on histamine-induced wheals and flares during 24 hours in normal subjects. J Allergy Clin Immunol 1990;86(4Pt 1):540—7.

39. DuBuske L. Dose-ranging comparative evaluation of cetirizine in patients with seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;74:345—54.

40. Jobst S., van den Wijngaart W., Schubert A., et al. Assessment of the efficacy and safety of three dose levels of cetirizine given once daily in children with perennial allergic rhinitis. Allergy 1994;49:598—604.

41. Pearlman D., Lumry W.R., Winder J.A., et al. Once-daily cetirizine effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in children aged 6 to 11 years: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Pediat (Phila) 1997;36:209—15.

42. Laeynadier F., Bousquet J., Murrieta M., et al. Efficacy and safety of mizolastine in seasonal allergic rhinitis: the Rhinase Study Group. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;76:163—8

43. Simons F.E., Watson W.T., Simons K.J. Lack of subsensitivity to terfenadine during long-term terfenadine treatment. J Allergy Clin Immunol 1988;82:1068—75.

44. Bousquet J., Chanal I., Skassa-Brociek W., et al. Lack of subsensitivity to loratadine during long-term dosing during 12 weeks. J Allergy Clin Immunol 1990;86:248—53.

45. Bousquet J., Chanal I., Murrieta M., et al. Lack of subsensitivity to mizolastine over 8-week treatment. Allergy 1996;51:251—6.

46. Simons F.E., Simons K.J. The pharmacology and use of H₁-receptor-antagonist drugs. N Engl J Med 1994;330:1663—70.

47. Spaeth J., Klimek L., Mosges R., et al. Sedation in allergic rhinitis is caused by the condition and not by antihistamine treatment. Allergy 1996;51:893—906.

48. Hindmarch I. Psychometric aspects of antihistamines. Allergy 1995;50(24 Suppl):48—54.

49. Moser L., Huther K.J., Koch-Weser J., et al. Effects of terfenadine and diphenhydramine alone or in combination with diazepam or alcohol on psychomotor performance and subjective feelings. Eur J Clin Pharmacol 1978;14:417—23.

50. Seidel W.F., Cohen S., Bitwise N.G., et al. Cetirizine effects on objective measures of daytime sleepiness and performance. Ann Allergy 1987;59(6 Pt 2):58—62.

51. Simons F.E. H₁-receptor antagonists: comparative tolerability and safety. Drug Saf 1994;10:350—80.

52. Simons F.E., Fraser T.G., Reggin J.D., et al. Comparison of the central nervous system effects produced by six H₁-receptor antagonists. Clin Exp Allergy 1996;26:1092—7.

53. Cetirizine prescribing information. New York: Pfizer, 1997.

54. Azelastine prescribing information. Cranberry (NJ): Wallace Laboratories, 1997.

55. Eltze M., Mutschler E., Lambrecht G. Affinity profiles of pizotifen, ketotifen and other tricyclic antimuscarinics at muscarinic receptor subtypes M1, M2 and M3. Eur J Pharmacol 1992;211:283—93.

56. Wihl J.A., Petersen B.N., Petersen L.N., et al. Effect of the non-sedative H₁-receptor antagonist astemizole in perennial allergic and nonallergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1985;75:720—7.

57. Kailasam V., Mathews K.P. Controlled clinical assessment of astemizole in the treatment of chronic idiopathic urticaria and angioedema. J Am Acad Dermatol 1987;16:797—804.

58. Chervinsky P., Georgitis J., Banov С., et al. Once daily loratadine versus astemizole once daily. Ann Allergy 1994;73:109—13.

59. Ulbrich E., Nowak H. Long-term multicenticente study with azelastine in patients with intrinsic asthma. Arzneimittel Forschung 1990;40:1225—30.

60. Craft T.M. Torsade de pointes after astemizole overdose. BMJ (Clin Res Ed) 1986;292:660.

61. Davies A.J., Harindra V., McEwan A., et al. Cardiotoxic effect with convulsions in terfenadine overdose. BMJ 1989;298:325.

62. Monahan B.P., Ferguson C.L., Killeavy E.S., et al. Torsades de pointes occurring in association with terfenadine use. JAMA 1990;264:2788—90.

63. MacConnell T.J., Stanners A.J. Torsades de pointes complicating treatment with terfenadine. BMJ 1991;302:1469.

64. Zimmermann M., Duruz H., Guinand O., et al. Torsades de pointes after treatment with terfenadine and ketoconazole. Eur Heart J 1992;13:1002—3.

65. Zechnich A.D., Haxby D.G. Drug interactions associated with terfenadine and related nonsedating antihistamines. West J Med 1996;164:68—9.

66. Honig P.K., Woosley R.L., Zamani K., et al. Changes in the pharmacokinetics and electrocardiographic pharmacodynamics of terfenadine with concomitant administration of ervrhromvcin. Clin Pharmacol Ther 1992;52:231—8.

67. Woosley R.L., Chen Y., Freiman J.P., et al. Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA 1993;269:1532—6.

68. Berul C.I., Morad M. Regulation of potassium channels by non-sedating antihistamines. Circulation 1995;91:2220—5.

69. Woosley R.L. Cardiac actions of antihistamines. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1996;36:233—52.

70. Hey J.A., del Prado M., Egan R.W., et al. Terfenadine, astemizole, and ebastine produce QTc interval prolongation in an experimental model predictive of adverse clinical ECG effects [letter]. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;76:476.

71. Hey J.A., del Prado M., Sherwood J., et al. Comparative analysis of the cardiotoxicity proclivities of second generation antihistamines in an experimental model predictive of adverse clinical ECG effects [see comments]. Arzneimittel Forschung 1996;46:153—8.

72. Slaughter R.L., Edwards D.J. Recent advances: the cytochrome P450 enzymes. Ann Pharmacother 1995;29:619—24.

73. Riesenman C. Antidepressant drug interactions and the cvtochrome P450 svstem: a critical appraisal. Pharmacotherapу 1995;15(6 Pt 2):84S—99S.

74. Albengres E., Le Louet H., Tillement J.P. Systemic antifungal agents: drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1998;18:83—97.

75. Faber T.S., Zehender M., Just H. Drug-induced torsade de pointes: incidence, management and prevention. Drug Saf 1994;11:463—76.

76. Astemizole prescribing information. Titusville (NJ): Janssen Pharmaceutica, 1997.

77. Terfenadine prescribing information. Kansas City (МО): Hoechst Marion Roussel, 1996.

78. Food and Drug Administration. Seldane labeling chances. FDA Talk Paper 1997;T97—47.

79. Bedford Т.А., Rowbotham D.J. Cisapride: drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1996;15:167—75.

80. Einarson A., Bailey B., Jung G., et al. Prospective controlled study of hydroxyzine and cetirizine in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:183—6.

81. Hilbert J., Radwanski E., Affrime M.B., et al. Excretion of loratadine in human breast milk. J Clin Pharmacol 1988;28:234—9.

82. Lucas Jr. B.D., Purdy C.Y., Scarim S.K., et al. Terfenadine pharmacokinetics in breast milk in lactating women. Clin Pharmacol Ther 1995;57:398—402.

83. Spector S.L,. Toshener D., Gay I., et al. Beneficial effects of propylene and polyethylene glycol and saline in the treatment of perennial rhinitis. Clin Allergy 1982;12:187—96.

84. Lemanske Jr. R.F. A review of the current guidelines for allergic rhinitis and asthma. J Allergy Clin Immunol 1998;101(2 Pt2):S392—6.

85. International Rhinitis Management Working Group. International consensus report on the diagnosis and management of rhinitis. Allergy 1994;49(19 Suppl):1—34.

86. Rachellefsky G.S. Pharmacologic management of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1998;101(2 Pt 2):S367—9.

87. Weiner J.M., Abramson M.J., Puy R.M. Intranasal corticosteroids versus oral H₁-receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomized controlled trials. BMJ 1998; 317: 1624—9.

88. Juniper E.F., Guyatt G.H., Ferrie P.J., et al. First-line treatment of seasonal (ragweed) rhinoconjunctivitis: a randomized management trial comparing a nasal steroid spray and a nonsedating antihistamine. Can Med Assoc J 1997;156:1123—31.

89. Meltzer E.O., Tyrell Jr. R.J., Rich D., et al. A pharmacologic continuum in the treatment of rhinorrhea: the clinician as economist. J Allergy Clin Immunol 1995;95(5 Pt 2):1147—52.

90. Meltzer E.O. The prevalence and medical and economic impact of allergic rhinitis in the United States. J Allergy Clin Immunol 1997;99(6 Pt 2):S805—28.

91. Ormerod A.D. Urticaria: recognition, causes and treatment. Drugs 1994;48:717—30.

92. Breneman D., Bronsky E.A., Bruce S., et al. Cetirizine and astemizole therapy for chronic idiopathic urticaria: a double-blind, placebo-controlled, comparative trial. J Am Acad Dermatol 1995;33(2Pt 1):192—8.

93. Juhlin L. Nonclassical clinical indications for H₁-receptor antagonists in dermatology. Allergy 1995;50(24 Suppl):36—40.

94. Barata L.T., Ying S., Meng Q., et al. IL-4 and IL-5-positive T lymphocytes, eosinophils, and mast cells in allergen-induced late-phase cutaneous reactions in atopic subjects. J Allergy Clin Immunol 1998;101(2 Pt 1):222—30.

95. Hannuksela M., Kalimo К., Lammintausta К., et al. Dose ranging study: cetirizine in the treatment of atopic dermatitis in adults. Ann Allergy 1993;70:127—33.

96. La Rosa M., Ranno C., Musarra I., et al. Double-blind study of cetirizine in atopic eczema in children. Ann Allergy 1994;73:117—22.

97. Yoshida H., Nimura M., Ueda H., et al. Clinical evaluation of ketotifen syrup on atopic dermatitis: a comparative multicenter double-blind study of ketotifen and clemastine. Ann Allergy 1989;62:507—12.

98. Falk E.S. Ketotifen in the treatment of atopic dermatitis: results of a double-blind study. Riv Eur Sci Med Farmacol 1993;15:63—6.

99. Monroe E.W. Relative efficacy and safety of loratadine, hydroxyzine, and placebo in chronic idiopathic urticaria and atopic dermatitis. Clin Ther 1992;14:17—21.

100. Langeland T., Fagertun H.E., Larsen S. Therapeutic effect of loratadine on pruritus in patients with atopic dermatitis: a multi-crossover-designed study. Allergy 1994;49:22—6.

101. Roquet A., Raud J., Hallden G., et al. Effects of loratadine on anti-IgE-induced inflammation, histamine release, and leukocyte recruitment in skin of atopics. Allergy 1995;50:414—20.

102. Brunijnzeel-Koomen С., Storz Е., Menz G., et al. Skin eosinophilia in patients with allergic and nonallergic asthma and atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1992;89(1 Pt 1):52—9.

103. Bruijnzeel P.L., Kuijper P.H., Rihs S., et al. Eosinophil migration in atopic dermatitis: increased migratory responses to N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine, neutrophil-activating factor, platelet-activating factor, and platelet factor 4. J Invest Dermatol 1993;100:137—42.

104. Berth-Jones J., Graham-Brown R.A. Failure of terfenadine in relieving the pruritus of atopic dermatitis. Br J Dermatol 1989;121:635—7.

105. Wahlgren C.F., Hagermark O., Bergstrom R. The antipruritic effect of a sedative and a non-sedative antihistamine in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1990;122:545—51.

106. Leung D.Y., Hanifin J.M., Charlesworth E.N., et al. Disease management of atopic dermatitis: a practice parameter. Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, the American College of Allergy. Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Work Group on Atopic Dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:197—211.

107. Clee M.D., Ingram C.G., Reid P.C., et al. The effect ofastemizole on exercise-induced asthma. Br J Dis Chest 1984;78:180—3.

108. Patel K.R. Terfenadine in exercise induced asthma. BMJ 1984;288:1496—7.

109. Malick A., Grant J.A. Antihistamines in the treatment of asthma. Allergy 1997;52(34 Suppl):55—66.

110. Bentley A.M., Walker S., Hanotte F., et al. A comparison of the effects of oral cetirizine and inhaled beclomethasone on early and late asthmatic responses to allergen and the associated increase in airways hyperresponsiveness. Clin Exp Allergy 1996;26:909—17.

111. Grant J.A., Nicodemus C.F., Findlay S.R., et al. Cetirizine in patients with seasonal rhinitis and concomitant asthma: prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1995;95(5 Pt I):923—32.

112. Aaronson D.W. Evaluation of cetirizine in patients with allergic rhinitis and perennial asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;76:440—6.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"