Х.С. Манцорос
Обзор: современные представления о роли
лептина в развитии ожирения и связанных с ним
заболеваний человека
Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Mantzoros C.S. The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence. Ann Intern Med 1999;130:671—80.
Цель
Проанализировать публикации, посвященные изучению физиологической роли лептина (гормона, продуцируемого жировой тканью), его влияния на развитие ожирения и связанных с ним заболеваний, а также обсудить возможность применения этого гормона в клинической практике.
Источники информации
База данных MEDLINE — поиск публикаций о лептине; библиографические списки в статьях по данной тематике.
Отбор исследований
Найдено и проанализировано 1320 статей, но в обзоре были использованы только публикации, посвященные проблемам ожирения и связанных с ним заболеваний и отвечающие критериям методологического качества исследований.
Основные результаты
Лептин представляет собой гормон (атомная масса 16 кД), продуцируемый жировыми клетками и циркулирующий в крови в свободной и связанной формах. Уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при кратковременных нарушениях энергетического баланса и изменениях концентрации некоторых цитокинов и гормонов, также циркулирующих в крови. Связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе изменяет экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих нейроэндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме. Поэтому лептин играет важную роль в развитии ожирения и нарушений аппетита; считается, что он участвует в развитии нейроэндокринной ответной реакции на голодание. Недавно были завершены испытания I и II фазы, которые продемонстрировали безопасность применения лептина у человека. В настоящее время продолжаются клинические испытания III фазы, в ходе которых оценивается эффективность использования этого гормона для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний. Ожидается, что разработка препаратов лептина или его аналогов с меньшей молекулярной массой и большей растворимостью, пригодных для использования в клинических исследованиях на человеке, позволит гораздо лучше понять механизмы поддержания энергетического гомеостаза.
Выводы
Изучение физиологической и патофизиологической роли лептина расширяет наши знания о механизмах, регулирующих нейроэндокринную функцию, величину массы тела и обмен энергии. Понимание этих механизмов будет способствовать появлению новых подходов к лечению ожирения и нарушений аппетита.
Ожирение, распространенность которого неуклонно возрастает во всем мире, самым тесным образом связано с ростом смертности и частоты развития сахарного диабета, артериальной гипертонии, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. До сих пор о патогенезе ожирения известно немного, однако после открытия 4 года назад лептина (гормона, продуцируемого жировой тканью) число исследований, посвященных этой проблеме, стало быстро возрастать [1]. Все больше данных свидетельствует о том, что лептин не только предотвращает ожирение, но также участвует в регуляции ряда нейроэндокринных механизмов и сложных гипоталамо-гипофизарных взаимодействий.
В данном обзоре я попытался изложить современные представления о роли лептина в физиологических и патофизиологических процессах, происходящих в организме человека, а также обсудить возможности использования в клинической практике новых знаний о регуляции энергетического гомеостаза и массы тела.
Методы
В литературе уже появлялись обзоры, посвященные роли лептина в патогенезе ожирения и связанных с ним заболеваний [2]. Однако за последние годы количество публикаций по этой теме стало возрастать в геометрической прогрессии. Более того, если раньше речь в основном шла о фундаментальных научных аспектах и результатах изучения физиологической роли лептина в экспериментах на животных, то в большинстве последних работ содержится ценная информация о роли лептина в регуляции физиологических и патофизиологических процессов у человека. Поэтому обзор, обобщающий эти новые знания, должен быть полезным для практикующих врачей. С этой целью в базе данных MEDLINE был проведен поиск статей, опубликованных на английском, немецком, французском и греческом языках, по ключевому слову "лептин". Кроме того, были проанализированы библиографические списки в статьях по соответствующей тематике и материалы последних заседаний Эндокринологического общества, Американской ассоциации по изучению сахарного диабета и VIII Международного конгресса, посвященного проблеме ожирения. Всего было найдено 1320 публикаций, но из-за ограниченного объема обзора цитируются лишь те из них, которые посвящены проблеме ожирения и связанных с ним заболеваний у человека и отвечают критериям методологического качества исследований.
Ген ожирения (ob), который был открыт при позиционном клонировании с использованием модели ожирения у мышей гомозиготной линии ob/ob (с дефицитом лептина) [1], экспрессируется в белой жировой ткани [3—5], желудке, плаценте [6] и, возможно, в молочной железе. Информационная РНК (и-РНК) гена ob кодирует синтез белка, названного лептином (от греческого слова "лептос", что означает "тонкий") и состоящего из 167 аминокислот, кристаллическая структура которого позволяет причислить его к семейству цитокинов [7—9]. Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной со специфическими белками формах.
Адрес для корреспонденции: Christos S. Mantzoros, MD, DSc, Division of Endocrinology, RN 325, Beth Israel Deaconess Medical Center, 330 Brookline Avenue, Boston, MA 02215, USA; e-mail: cmantzor@bidmc.harvard.edu; http://www.acponline.org
Регуляция уровня лептина в крови
Уровень лептина в крови повышается при увеличении массы жировой ткани [10, 11], причем его продукция в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных жировых депо [12—15]. Уровень лептина отражает не только количество накопленного жира, но также нарушения энергетического обмена: при голодании он значительно снижается, при переедании — повышается [2, 16—18]. Состав потребляемой пищи (особенно содержание в ней макро- и микроэлементов, например цинка [19, 20]) и различные гормональные факторы также влияют на уровень лептина [21—30]. Длительные инфузии инсулина или увеличение его содержания выше физиологического сопровождаются существенным повышением уровня лептина [21—30]. Применение изопротеренола и b3-агонистов подавляет экспрессию иРНК и снижает уровень циркулирующего в крови лептина [31, 32]. Курение, которое сопровождается развитием гиперадренергического состояния, также способствует снижению этого показателя [30, 33]. В экспериментах in vitro было показано, что глюкокортикоиды повышают продукцию лептина [23, 24], а у здоровых обследуемых их введение сопровождалось увеличением уровня лептина в крови [35—37]. Однако данные исследований, в которые были включены больные с синдромом Кушинга, противоречивы [38, 39], а результаты экспериментов, свидетельствующие о существовании обратной связи между уровнем лептина и функцией надпочечников, требуют подтверждения [40]. В исследованиях на животных и на человеке было показано, что некоторые цитокины, например фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-1 и интерлейкин-6, также подавляют экспрессию иРНК и снижают уровень циркулирующего в крови лептина [41—45]. И наконец, даже после внесения поправок на массу жировой ткани уровень лептина у женщин оказался выше, чем у мужчин [10—46, 49], что может быть связано с иным распределением жира в организме, стимулирующим эффектом эстрогенов и прогестерона или подавляющим действием андрогенов [50, 51].
Молекулярные механизмы, регулирующие продукцию лептина, до конца не изучены. Установлено, что факторы транскрипции, которые играют важную роль в дифференциации жировых клеток, стимулируют промотер гена лептина [52—55]. Новые противодиабетические препараты класса тиазолидиндионов, которые связываются с g-рецептором, активирующим пролиферацию пероксисом (фактор транскрипции), снижают продукцию лептина жировыми клетками человека in vitro [56] и в экспериментах на животных [57]. Однако влияние этих препаратов на уровень лептина у человека требует дальнейшего изучения [58, 59]. Неизвестно также, каким образом все вышеперечисленные факторы влияют на выраженные периодические (суточные и более редкие) колебания уровня лептина; отчетливое повышение этого уровня отмечается ночью [60—63].
Действие лептина и особенности его выведения из организма
Действие лептина основано на активации специфического лептинового рецептора (ЛР), представленного длинной и многочисленными короткими изоформами [64, 65]. Такие рецепторы располагаются в различных областях мозга, включая гипоталамус, мозжечок, кору, гиппокамп, таламус, сосудистые сплетения и эндотелий мозговых капилляров [66] (рис. 1 и 2). Связывание лептина с длинной изоформой ЛР, которая относится к I классу цитокиновых рецепторов, активирует фактор JAK (Janus Kinase), обеспечивающий передачу сигнала и стимулирующий процесс транскрипции [2], и изменяет экспрессию многих гипоталамических нейропептидов [66—69]. Из них лучше всего изучены нейропептид U, продуцируемый нейронами дугообразного ядра и регулирующий функцию гипоталамо-гипофи зарно-гонадной системы, а также тиреотропный гормон и кортиколиберин, продуцируемые нейронами паравентрикулярного ядра [70—74] и регулирующие деятельность щитовидной железы и надпочечников (см. рис. 2). Кроме того, ингибирующее влияние лептина на продукцию нейропептида U приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и расхода энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях [71]. На уровне гипоталамуса лептин влияет на продукцию других нейропептидов, также участвующих в регуляции аппетита (меланоцит-стимулирующий гормон и его конкурентный антагонист — агути-связанный белок [74, 75]); проопиомеланокор тина [76] и кокаин/амфетамин-регулируемого пептида [77]. Взаимоотношения лептина с другими нейропептидами гипоталамуса, включая орексин [78—79], меланин-концентрирующий гормон, нейротензин и холецистокинин, только недавно начали изучаться [74, 75, 80]. Однако установлено, что лептиновый путь регуляции энергетического гомеостаза не зависит от серотонинового пути, который активируется при приеме таких лекарственных препаратов, как фенфлурамин и дексфенфлурамин [74, 75, 80]. Таким образом, в организме человека система, регулирующая энергетический гомеостаз, включает дублирующие друг друга механизмы.
Экспрессия ЛР выявляется также в периферических тканях, включая легкие, почки, печень, поджелудочную железу, надпочечники, яичники, стволовые клетки гемопоэза и скелетные мышцы, а растворимая изоформа ЛР циркулирует в сыворотке и выступает в роли лептин-связывающего белка [81—90]. Столь широкая распространенность ЛР в организме может свидетельствовать о том, что лептин не только регулирует чувство насыщения [2], однако полный диапазон его влияний, связанных с активацией ЛР в различных органах и тканях, изучен пока недостаточно. По всей видимости, короткая изоформа ЛР, присутствующая в почках, регулирует клиренс лептина [81, 82], а изоформы ЛР, находящиеся в эндотелии капилляров [83] и сосудистых сплетениях [84] головного мозга, обеспечивают транспорт лептина из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость через гематоэнцефалический барьер (насыщаемую систему с ограниченной пропускной способностью) [85, 86]. При достижении определенной концентрации лептина в сыворотке крови (25—30 нг/мл) дальнейшее ее повышение не сопровождается параллельным увеличением концентрации лептина в ткани мозга и спинномозговой жидкости [86]; этот феномен может играть определенную роль в развитии резистентности к лептину и ожирения.
Рис. 1. Варианты осуществления различных влияний лептина.
Лептин снижает аппетит и потребление пищи, повышает расход энергии, изменяет метаболизм жиров и глюкозы, а также нейроэндокринную функцию путем либо прямого влияния, либо активации специфических структур в центральной нервной системе.
Рис. 2. Схематическое изображение обратных связей, в осуществлении которых участвует лептин.
Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной со специфическими белками формах. Он активирует специфические лептиновые рецепторы в гипоталамусе и изменяет экспрессию нейропептидов, что приводит к снижению аппетита, повышению расхода энергии за счет изменения тонуса симпатической и парасимпатической нервной системы, а также нейроэндокринной функции. При повышении уровня лептина стимулируется выработка гормонов щитовидной железы, соматотропного и половых гормонов, подавляется активность гипофизарно-адреналовой системы. За счет прямого или непрямого (опосредованного через другие гормоны и нейропептиды) действия лептин влияет на гемопоэз, иммунитет, оптимизирует метаболизм глюкозы и жиров. В свою очередь изменение продукции различных гормонов и цитокинов и их содержания в крови влияет на выработку лептина жировыми клетками (т.е. между ними существует обратная связь). ГК — глюкокортикоиды; ИФР — инсулиноподобный фактор роста; ИЛ — интерлейкины; ФНО-a — фактор некроза опухоли-a.
Таким образом, интенсивные исследования последних 4 лет позволили больше узнать о регуляции выработки лептина и его действии. Вместе с тем остается невыясненным ряд важных вопросов. Каков механизм периодических (суточных и с большей продолжительностью цикла) колебаний уровня лептина в крови [60—63], и в чем заключается их физиологическое значение? Эти колебания, лишь отчасти совпадающие с приемом пищи и чередованием периодов сна и бодрствования, синхронны с колебаниями уровня циркулирующих в крови лютеинизирующего гормона и эстрадиола [61], они в значительной степени сопряжены, но разнонаправлены с колебаниями уровня кортикотропина и кортизола [60]. Каким образом регулируется одновременная секреция лептина в разных участках жировой ткани, распределенной по всему организму? Существует ли единый модулятор этого процесса или сам лептин играет роль сигнального гормона, управляющего нейроэндокринной функцией [60]? На решение этих вопросов направлены усилия многих исследователей. Уточнив "мишени" лептина на молекулярном уровне, его сложные взаимодействия в гипоталамусе, включая механизм регулирующего влияния на секрецию нейропептидов, мы лучше поймем патогенез многих заболеваний и сможем лучше их лечить. Ожидается, что фундаментальные исследования в этой области подтвердят существование дублирующих, независимых друг от друга систем регуляции энергетического гомеостаза и приведут к разработке эффективных препаратов для профилактики и лечения ожирения и нарушений аппетита. Наконец, необходимо выяснить роль ЛР, расположенных в периферических тканях (например, в скелетных мышцах), а также изучить их участие в процессах гемопоэза, иммунитета и роста [87, 88].
Роль лептина в физиологических и патофизиологических процессах, происходящих в организме человека
Роль лептина у новорожденных
В крови, забираемой из пуповины [33, 91—94], уровень лептина, который вырабатывается плацентой [6] и различными тканями плода [93, 94], прямо пропорционален массе тела и массе жировой ткани новорожденного; он снижен при курении матери, недоношенности, низких антропометрических показателях у детей, родившихся в срок, и повышен у слишком крупных новорожденных [33]. Возможно, лептин не только передает в головной мозг информацию об энергетических резервах организма, но и участвует в регуляции роста, стимуляции гемопоэза и лимфопоэза у новорожденного [96, 97]. Лептин обнаружен также в грудном молоке, с которым он может попадать в желудочно-кишечный тракт, а затем и в кровь новорожденного [98]. Это свидетельствует о том, что у людей материнский лептин может играть определенную дополнительную роль в регуляции аппетита и роста новорожденного, как это происходит у грызунов [98].
Роль лептина у детей и подростков
Возможно, лептин передает в головной мозг сообщение о накоплении в организме того минимума жировой ткани, который необходим для начала полового созревания, обеспечения регулярных менструальных циклов и способности к репродукции [99, 100]. Хотя механизм регулирующего влияния лептина на секрецию люлиберина и функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы до сих пор не известен [101], было показано, что введение лептина неполовозрелым мышам и низшим приматам ускоряет половое созревание [102]. У здоровых детей в препубертатном периоде уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума с началом полового созревания; таким образом, лептин может играть роль своеобразного пускового фактора, т.е. инициировать половое созревание [92, 103, 104]. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что для лиц, имеющих инактивирующие мутации ЛР, характерны чрезмерное ожирение, задержка полового созревания, гипогонадотропный гипогонадизм [105].
Лептин и резистентность к нему при ожирении
Поразительный эффект, наблюдающийся при введении лептина мышам линии ob/ob (с дефицитом лептина из-за наличия мутаций в его гене), навел исследователей на мысль, что у человека ожирение тоже может быть обусловлено дефицитом этого гормона и что введение экзогенного лептина может способствовать коррекции данного состояния. Действительно, было описано несколько случаев ожирения крайней степени с ранним началом, которые были связаны с инактивирующими мутациями гена лептина [106], но в ходе нескольких широкомасштабных исследований подобные мутации в общей популяции не были обнаружены [107—109]. Таким образом, дефицит лептина вовсе не является основной причиной развития ожирения. Напротив, у лиц, страдающих ожирением, очень часто отмечается повышенный уровень лептина [11], т.е. в большинстве случаев ожирение обусловлено наличием резистентности к лептину. Вероятно, генные мутации играют важную роль лишь при чрезмерном ожирении, у таких лиц были выявлены полиморфизм одного из аминокислотных остатков гена лептина и аномалии участков, граничащих с ним [110—112].
Таким образом, важно определить, какие нарушения (на рецепторном и пострецепторном уровне) могут способствовать развитию резистентности к лептину. Ранее при моделировании ожирения у грызунов была выявлена мутация, проявляющаяся укорочением ЛР и отсутствием трансмембранного и внутриклеточного доменов [7, 64, 113]; подобная мутация недавно была описана у членов двух семей, не связанных друг с другом родственными узами [111, 114]. У гомозиготных носителей такой мутации очень рано развивается чрезмерное ожирение, наблюдаются задержка полового созревания, нарушения функции соматотропного гормона и гормонов щитовидной железы; состояние гипоталамо-адреналовой системы у таких больных пока мало изучено.
Распространенность мутаций ЛР в общей популяции точно неизвестна, но должна быть очень низкой. В настоящее время проводится поиск молекул, способных вызывать появление мутаций или резистентности к лептину, и уже получены первые данные. У 2 больных с ранним развитием тяжелого ожирения и надпочечниковой недостаточностью обнаружены мутации проопиомеланокортина — эффекторной молекулы ЛР [115]. Похожая клиническая картина наблюдается при нарушении процессинга прогормона в связи с мутациями гена проконвертазы-1 [116]. Недавние исследования позволяют предположить, что лептин активирует супрессор 3-й сигнальной системы цитокинов, который может ингибировать и сигналы лептина, способствуя развитию резистентности к нему и ожирения [117]. Продолжается поиск мутаций в других молекулах, на которые воздействует лептин, например в рецепторе меланоцит-стимулирующего гормона (МС-4). Специалисты с большим интересом ожидают появления результатов этих исследований и данных о распространенности подобных мутаций в общей популяции, поскольку они позволят лучше понять патогенез ожирения, которое может вызываться самыми разными причинами.
Периферические сигнальные гормоны, например глюкокортикоиды, также могут влиять на взаимодействие лептина с его рецептором, способствуя развитию резистентности к лептину на уровне центральной нервной системы [71, 80, 118, 119]. Резистентность может возникать и на уровне гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего транспорт лептина из крови в мозг [66, 85, 86]. Имея ограниченную пропускную способность, эта транспортная система может служить препятствием для реализации эффектов лептина [86]. Зачастую одни и те же дозы лептина, не оказывающие никакого воздействия при периферическом введении, эффективно снижают аппетит при центральном введении [7]. С другой стороны, нарушение связывания лептина со специфическими белками или его катаболизма, по-видимому, нельзя считать причиной развития ожирения, так как показатели времени полувыведения и биологической активности циркулирующего в крови лептина у полных и у худых людей одинаковы [5, 120]. Более того, применение антилептиновых антител и лептин-связывающих белков не приводит к инактивации лептина у лиц с ожирением [87, 88]. Знание механизмов развития резистентности к лептину поможет лучше понять патогенез ожирения и разработать эффективные специфические препараты для его лечения. Выяснение роли лептина в метаболических и нейроэндокринных реакциях, развивающихся при назначении диетотерапии таким больным, позволит повысить ее эффективность.
Роль лептина в метаболических и нейроэндокринных реакциях на голодание
Хотя большинство исследователей и врачей рассматривают лептин в качестве "гормона похудания", недавно была выдвинута гипотеза об его участии в адаптации организма к частичному и полному голоданию. При этом основными функциями лептина должны быть снижение расхода энергии за счет уменьшения синтеза гормонов щитовидной железы и теплообразования, мобилизация энергетических ресурсов за счет повышенной продукции глюкокортикоидов и подавления репродуктивной функции, что также исключает затраты энергии, связанные с беременностью и лактацией [2, 121, 122]. Введение лептина голодающим мышам способствует коррекции нейроэндокринных нарушений, связанных со снижением уровня эндогенного лептина, т.е. приводит к снижению активности щитовидной и половых желез на фоне стимуляции надпочечников [121]. Этот эффект лептина реализуется, хотя бы отчасти, через изменение секреции нейропептида U [70, 95, 121]. Клинические наблюдения подтверждают данные экспериментов на животных. Дефицит лептина, связанный с наличием мутаций гена ЛР, приводит к нарушениям функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и щитовидной железы; состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при этих мутациях требует более подробного изучения. Кроме того, уровень лептина в крови практически сразу же изменяется при любых колебаниях концентрации кортикотропина и кортизола у здоровых мужчин [60], лютеинизирующего гормона и эстрадиола у здоровых женщин [61]. Возможно, именно низкий уровень лептина лежит в основе метаболических и нейроэндокринных сдвигов, характерных для нервной анорексии и лечебного голодания. Если это так, становится понятно, почему диета часто неэффективна.
Уровень лептина при артериальной гипертонии, сахарном диабете и поликистозе яичников
В течение короткого времени лептин может действовать как диуретический фактор, способствующий выведению натрия и удержанию калия в организме [123], однако при длительном воздействии он стимулирует метаболизм норадреналина и повышает тонус симпатической нервной системы у грызунов [124, 125] и у человека [126]. У грызунов это приводит к повышению артериального давления [125, 127], хотя роль лептина в патогенезе артериальной гипертонии у человека требует тщательного изучения.
Врачи давно заметили тесную связь между ожирением, артериальной гипертонией и резистентностью к инсулину [128]. Но, хотя в одном из исследований введение лептина снижало выраженность резистентности к инсулину у мышей [129], а в другом исследовании была выявлена связь между резистентностью к инсулину и повышенным уровнем лептина у человека [130], несколько независимых исследований показали, что уровень лептина в крови у лиц с сахарным диабетом II типа и без него практически не различается [41, 58, 120, 131]. Роль лептина изучалась также при поликистозе яичников, который часто сочетается с резистентностью к инсулину [131]. Уровень лептина в крови у женщин, страдающих поликистозом яичников, не отличался от такового у здоровых женщин во всех исследованиях [59, 132—134] (кроме одного, в котором это заболевание сопровождалось повышенным уровнем лептина [135]). Однако новые данные свидетельствуют о возможности прямого влияния лептина на метаболизм глюкозы и жиров, а ЛР были обнаружены в яичниках [136]; поэтому было выдвинуто предположение о том, что тканевый лептин играет в патогенезе поликистоза яичников и сахарного диабета II типа более важную роль, чем циркулирующий в крови [137, 138].
Лептин и нарушения аппетита
При нервной анорексии, булимии, неспецифических расстройствах аппетита [139, 140] и депрессии [141] уровень лептина в крови не отличается от такового у здоровых людей с аналогичным индексом массы тела [142]. Тем не менее результаты одного из исследований [143] позволяют предположить, что при нервной анорексии транспорт лептина через гематоэнцефалический барьер повышен при более низкой концентрации лептина в крови. У таких больных по мере восстановления массы жировой ткани уровень лептина в спинномозговой жидкости начинает снижаться и достигает нормальных величин задолго до того, как нормализуется индекс массы тела [143, 144]. Эти данные позволяют объяснить как клинические проявления нервной анорексии, так и сложности, возникающие при попытке восстановить массу тела у таких больных. Кроме того, и у больных с нервной анорексией, и у женщин, занимающихся спортом и подвергающихся хроническим физическим перегрузкам, снижение уровня лептина тесно связано с нейроэндокринными нарушениями. Так, при низком уровне лептина может развиться аменорея, что указывает на способность человеческого организма остановить процесс овуляции при снижении массы жировой ткани, т.е. недостаточности энергетических резервов [100]. Поэтому у женщин с нервной анорексией для восстановления менструаций необходим лептин [145], причем на фоне усиленного питания повышение уровня лютеинизирующего гормона происходит практически одновременно с повышением уровня лептина [146].
Лептин и другие заболевания
Уровень лептина повышен при терминальной стадии почечной недостаточности [147], хотя исследователям еще предстоит выяснить роль лептина в развитии кахексии, характерной для этого состояния. Хотя в экспериментах in vitro гормоны щитовидной железы оказывают регулирующее влияние на экспрессию иРНК и секрецию лептина жировыми клетками [148, 150], при повышении функции щитовидной железы у человека уровень лептина в крови практически не изменяется [148, 150], однако при гипотиреозе он снижается параллельно со снижением расхода энергии [150]. Почему это происходит и какой имеет физиологический смысл, пока неизвестно. И наконец, поскольку у человека цитокины влияют на уровень циркулирующего в крови лептина, была выдвинута гипотеза, что последний может принимать участие в развитии кахексии при раке и СПИДе [41—43]. Определение уровня лептина в крови ВИЧ-инфицированных дает противоречивые результаты [151—152]. Чтобы уточнить роль лептина в развитии кахексии при раке и СПИДе, необходимы дополнительные исследования.
Клинические испытания лептина
Введение лептина вызывает снижение массы тела у всех видов млекопитающих, используемых в экспериментах, включая крыс, собак и обезьян [7]. В этом случае метаболические изменения качественно отличаются от тех, которые развиваются при частичном голодании. На фоне введения лептина у млекопитающих снижается только масса жировой ткани, а при голодании снижается также масса других тканей [7]. Несмотря на предполагаемую эффективность применения лептина при ожирении, обусловленном дефицитом этого гормона в организме, эффективность и безопасность такого лечения в общей популяции лиц с ожирением еще предстоит оценить. В большинстве случаев при ожирении отмечается высокий уровень эндогенного лептина, что указывает на наличие резистентности к нему, но совсем не означает абсолютной или относительной резистентности к экзогенному лептину. Более того, пока неизвестно, можно ли с помощью высоких доз лептина преодолеть относительную резистентность к лептину и нормализовать массу тела (по аналогии со схемой инсулинотерапии при сахарном диабете II типа). Вполне вероятно, что лишь небольшая часть (5—10%) лиц с ожирением будет в полной мере чувствительна к такому лечению [7], а остальные будут к нему резистентны. Частые нарушения предписываемой таким лицам диеты могут объясняться снижением уровня лептина [144, 153], поэтому значительный интерес представляет изучение эффективности заместительной терапии лептином при гиполептинемии, связанной с проведением диетотерапии [144].
В настоящее время ведутся клинические испытания, которые должны дать ответы на эти и многие другие вопросы. Недавно появилось сообщение о больном с дефицитом лептина, у которого на фоне подкожного введения лептина в течение 9 мес масса тела снизилась на 14,7 кг и значительно улучшились показатели метаболизма [154]. В ходе недавно завершившихся исследований I и II фазы, посвященных оценке безопасности применения лептина, выяснилось, что при его подкожных инъекциях в дозе 0,01—0,3 мг/кг/сут единственным побочным эффектом было местное покраснение кожи. Сочетание терапии лептином с уменьшением энергетической ценности суточного рациона на 500 ккал приводило к снижению массы тела; выраженность этого эффекта была различной, тем не менее он был статистически значимым; через 1 мес снижение массы тела в среднем составило 1 (0,4—1,9) кг, а через 6 мес — 5,4 (0,7—7,1) кг. При этом учитывались данные о больных, успешно завершивших исследование, и о тех, которые прервали курс лечения в связи с местными побочными эффектами препарата (в этих случаях анализ проводили по методике экстраполяции результатов последнего наблюдения) [Greenberg A.S., Heymsfield S.B., Fujoka K. Preliminary safety and efficacy of recombinant methionyl human leptin administered by subcutaneous injection in lean and obese subjects (orally presented abstract). 58 Annual Meeting, American Diabetes Association, Chicago, 1998]. В настоящее время уже начались более крупные клинические испытания III и IV фазы, посвященные оценке эффективности применения экзогенного лептина при ожирении и сахарном диабете; их результаты должны подтвердить или опровергнуть предварительные данные.
В связи с проведением этих исследований возникает ряд интересных вопросов. Во-первых, достаточны ли применяемые дозы лептина? В экспериментах на грызунах, где и была продемонстрирована эффективность лептина, использовались дозы препарата, по меньшей мере, в десять раз превышающие те, которые применяют в ходе клинических испытаний на человеке. Лептин плохо растворяется в воде, поэтому подкожное введение большей дозы препарата один или два раза в сутки может послужить причиной возникновения местных побочных эффектов и отказа больных от лечения. Но является ли подкожное болюсное введение единственным возможным способом введения лептина? Исследования на грызунах показали, что постоянная подкожная инфузия сравнительно низких доз лептина более эффективна и лучше переносится, чем болюсное введение более высоких доз; поэтому можно предположить, что и в ходе клинических испытаний для введения лептина лучше использовать перфузионные мини-насосы [155]. Неизвестно, будут ли в этих испытаниях получены результаты, сопоставимые с результатами экспериментов на животных, и будет ли такой способ лечения привлекательным для большинства лиц с ожирением. Очевидно, что работа по оптимизации доз лептина и путей его введения далека до завершения. В-третьих, как можно "обойти" гематоэнцефалический барьер, который может играть значительную роль в развитии резистентности к лептину? Теоретически эту проблему можно решить, либо вводя лептин в спинномозговой канал (что сопряжено с множеством практических проблем), либо создав аналоги лептина с меньшим размером молекулы, более высокой растворимостью в воде и, возможно, с большей активностью. Разработка аналогов лептина с учетом его кристаллической структуры и возможной связи биоактивности лептина с определенными аминокислотными последовательностями, а также дальнейшая проверка подобных препаратов в клинике помогут оценить лечебный потенциал лептина и выяснить его физиологическую роль в организме.
Так или иначе, результаты недавно завершенных испытаний I и II фазы показали, что в применявшихся дозах лептин не является "волшебной палочкой", превращающей полных людей в худых. Если его относительно низкая эффективность не связана с недостаточными дозами или несовершенством лекарственных форм, это означает, что применение любого лекарства от ожирения может активировать в организме компенсаторные механизмы, которые ограничивают снижение массы тела неким пределом. Характерно, что степень ее снижения, отмеченная в предварительных испытаниях лептина, мало отличалась от таковой при использовании сибутрамина или орлистата. Почти все средства от ожирения вызывают быстрое снижение массы тела в начале лечения, затем этот процесс замедляется и полностью прекращается после 6-го месяца лечения. Поэтому при ожирении легкой степени бывает достаточно назначить специальную диету или один лекарственный препарат, но при чрезмерном ожирении необходимо воздействовать на несколько дублирующих друг друга механизмов сложной системы регуляции энергетического гомеостаза. Научный поиск вступил в завершающую, едва ли не самую интересную стадию; скоро мы сможем получить ответы на многие поставленные вопросы и помочь людям, которые мучительно и безуспешно стараются похудеть.
Перспективы дальнейших исследований
За последнее время мы многое узнали о роли лептина в физиологических и патофизиологических процессах, однако многие вопросы еще остаются нерешенными. Независимо от того, будет ли лептин применяться в качестве лечебного средства в XXI веке, проведенные исследования существенно расширили наши представления о механизмах поддержания энергетического гомеостаза. Это само по себе делает возможным создание новых, революционных методик борьбы с ожирением. Так, недавно клонированы вероятные периферические "мишени" лептина — гены UCP-2 и UCP-3, отвечающие за синтез белков, которые участвуют в разобщении окислительного фосфорилирования при теплопродукции [156], идентифицированы несколько нейропептидов, участвующих в передаче лептинового сигнала [75], началось изучение высокоактивных анорексигенных препаратов, которые действуют на те же физиологические звенья, что и лептин, но независимо от него [155—157]. Все это способствовало углублению наших знаний о проблеме ожирения. Ожидается, что в ходе дальнейших исследований будут открыты новые молекулы, вовлеченные в механизм регулирующего влияния лептина на аппетит и расход энергии (или в дублирующие его механизмы) [74, 158—160]. Считается, что такая информация будет очень важна для понимания патогенеза ожирения и нарушений аппетита и может быть использована при их лечении.
Литература
1. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedman J.M. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425—32.
2. Tritos N., Mantzoros C.S. Leptin: Its role in obesity and beyond. Diabetologia 1997;40:1371—9.
3. Gong D.W., Bi S., Pratley R.E., Weintraub B.D. Genomic structure and promoter analysis of the human obese gene. J Biol Chem 1996;271:3971—4.
4. Cinti S., Frederick R.C., Zingaretti M.C., et al. Immunohistochemical localization of leptin and uncoupling protein in white and brown adipose tissue. Endocrinology 1997;138: 797—804.
5. Klein S., Coppack S.W., Mohamed-Ali V., Landt M. Adipose tissue leptin production and plasma leptin kinetics in humans. Diabetes 1996;45:984—7.
6. Masuzaki H., Ogawa Y., Sagawa N., Hosoda K., Matsumoto T., Mise H., et al. Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. Nat Med 1997;3:1029—33.
7. Friedman J.M. Leptin, leptin receptors, and the control of body weight. Nutr Rev 1998;56(2 Pt 2):S38—46.
8. Zhang F., Babinski M.B., Beals J.M., Briggs S.L., Churgay L.M., Clawson D.K., et al. Crystal structure of the obese protein leptin-E100. Nature 1997;387:206—9.
9. Madej T., Boguski M.S., Bryant S.H. Threading analysis suggests that the obese gene product may be a helical cytokine. FEBS Lett 1998;373:13—8.
10. Lonnqvist F., Arner P., Nordfors L., Schalling M. Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects. Nat Med 1995;1:950—93.
11. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., Kriauciunas A., Stephens T.W., Nyce M.R., et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 1996;334:292—5.
12. Montague C.T., Prins J.B., Sanders L., Digby J.E., O'Rahilly S. Depot- and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution. Diabetes 1997;46:342—7.
13. Lonnqvist F., Nordfors L., Jansson M., Thorne A., Schalling M., Arner P. Leptin secretion from adipose tissue in women. Relationship to plasma levels and gene expression. J Clin Invest 1997;99:2398—404.
14. Lonnqvist F., Thorne A., Nilsell K., Hoffstedt J., Arner P. A pathogenic role of visceral fat b3-adrenoreceptors in obesity. J Clin Invest 1995;95:1109—16.
15. Ronnemaa T., Karonen S.L., Rissanen A., Koskenvuo M., Koivisto V.A. Relation between plasma leptin levels and measures of body fat in identical twins discordant for obesity. Ann Intern Med 1997;126:26—31.
16. Flier J.S. Leptin expression and action: new experimental paradigms. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:4242—5.
17. Kolaczynski J.W., Considine R.V., Ohannesian J., Marco C., Opentanova I., Nyce M.R., et al. Responses of leptin to short-term fasting and refeeding in humans. Diabetes 1996;45:1511—5.
18. Kolaczynski J.W., Ohannesian J.P., Considine R.V., Marco C.C., Caro J.F. Response of leptin to short-term and prolonged overfeeding in humans. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4162—5.
19. Jenkins A.B., Markovic T.P., Fleury A., Campbell L.V. Carbohydrate intake and short-term regulation of leptin in humans. Diabetologia 1997;40:348—51.
20. Mantzoros C.S., Prasad A.S., Beck F., Grabowski S., Kaplan J., Adair C., et al. Zinc may regulate serum leptin concentrations in humans. J Am Coll Nutr 1998;17:270—5.
21. Caro J.F., Sinha M.K., Kolaczynski J.W., Zhang P.L., Considine R.V. Leptin: the tale of an obesity gene. Diabetes 1996;45:1455—62.
22. Rentsch J., Chiesi M. Regulation of ob gene mRNA levels in cultured adipocytes. FEBS Lett 1996;379:55—9.
23. Wabitsch M., Jensen P.B., Blum W.F., Christoffersen C.T., Englaro P., Heinze E., et al. Insulin and cortisol promote leptin production in cultured human fat cells. Diabetes 1996;45:1435—8.
24. Kolaczyncki J.W., Nyce M.R., Considine R.V., Boden G., Nolan J.J., Henry R., et al. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: studies in vivo and in vitro. Diabetes 1996;45:699—701.
25. Utriainen T., Malmstrom R., Makimattila S., Yki-Jarvinen H. Supraphysiological hyperinsulinemia increases plasma leptin concentrations after 4hinnormal subjects. Diabetes 1996;45:1364—6.
26. Ryan A.S., Elahi D. The effects of acute hyperglycemia and hyperinsulinemia on plasma leptin levels: its relationships with body fat, visceral adiposity, and age in women. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4433—8.
27. Malmstrom R., Taskinen M.R., Karonen S.L., Yki-Jarvinen H. Insulin increases plasma leptin concentrations in normal subjects and patients with NIDDM. Diabetologia 1996;39:993—6.
28. Remesar X., Rafecas I., Fernadez-Lopez J.A., Alemany M. Is leptin an insulin counter-regulatory hormone? FEBS Lett 1997;402:9—11.
29. Haffner S.M., Miettinen H., Mykkanen L., Karhapaa P., Rainwater D.L., Laakso M. Leptin concentrations and insulin sensitivity in normoglycemicmen. Int J Obes Relat Metab Disord 1997;21:393—9.
30. Mantzoros C.S., Liolios A.D., Tritos N.A., Kaklamani V.G., Doulgerakis D.E., Griveas I., et al. Circulating insulin concentrations, smoking and alcohol intake are important independent predictors of leptin in young healthy men. Obes Res 1998;6:179—86.
31. Donahoo W.T., Jensen T.R., Yost T.J., Eckel R.H. Isoproterenol and soma-tostatin decrease plasma leptin in humans: a novel mechanism regulating leptin secretion. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4139—43.
32. Mantzoros C.S., Qu D., Frederich R.C., Susulic V.S., Lowell B.B., Maratos-Flier E., et al. Activation of beta(3) adrenergic receptors suppresses leptin expression and mediates a leptin-independent inhibition of food intake in mice. Diabetes 1996;45:909—14.
33. Mantzoros C.S., Varvarigou A., Kaklamani V.G., Beratis N.G., Flier J.S. Effect of birth weight and maternal smoking on cord blood leptin concentrations of full-term and preterm newborns. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2856—61.
34. Slieker L.J., Sloop K.W., Surface P.L., Kriauciunas A., LaQuier F., Manetta J., et al. Regulation of expression of ob mRNA and protein by glucocorticoids and cAMP. J Biol Chem 1996;271:5301—4.
35. Miell J.P., Englaro P., Blum W.F. Dexamethasone induces an acute and sustained rise in circulating leptin levels in normal human subjects. Horm Metab Res 1996;28:704—7.
36. Larsson H., Ahren B. Short-term dexamethasone treatment increases plasma leptin independently of change in insulin sensitivity in healthy women. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4428—32.
37. Papaspyrou-Rao S., Schneider S.H., Petersen R.N., Fried S.K. Dexamethasone increases leptin expression in humans in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1635—7.
38. Masuzaki H., Ogawa Y., Hosoda K., Miyawaki T., Hanaoka I., Hiraoka J., et al. Glucocorticoid regulation of leptin synthesis and secretion in humans: elevated plasma leptin levels in Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2542—7.
39. Cizza G., Lotsikas A.J., Licinio J., Gold P.W., Chrousos G.P. Plasma leptin levels do not change in patients with Cushing's disease shortly after correction of hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2747—50.
40. Bornstein S.R., Uhlmann K., Haidan A., Ehrhart-Bornstein M., Scherbaum W.A. Evidence for a novel peripheral action of leptin as a metabolic signal to the adrenal gland: leptin inhibits cortisol release directly. Diabetes 1997;46:1235—8.
41. Mantzoros C.S., Moschos S., Avramopoulos I., Kaklamani V., Liolios A., Doulgerakis D.E., et al. Leptin concentrations in relation to body mass index and the tumor necrosis factor-a system in humans. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3408—13.
42. Zurnbach M.S., Boehme M.W., Wahl P., Stremmel W., Ziegler R., Nawroth P.P. Tumor necrosis factor increases serum leptin levels in humans. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4080—2.
43. Grunfeld C., Zhao C., Fuller J., Pollack A., Moser A., Friedman J., et al. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters. J Clin Invest 1996;97:2152—7.
44. Sarraf P., Frederich R.C., Turner E.M., Ma G., Jaskowiak N.T., Rivet D.J. 3d, et al. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia. J Exp Med 1997;185:171—5.
45. Janik J.E., Cutri B.D., Considine R.V., Rager H.C., Powers G.C., Alvord W.G., et al. Interleukin 1a increases serum leptin concentrations in humans. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3084—6.
46. Schrauwen P., van Marken Lichtenbelt W.D., Westerterp K.R., Saris W.H. Effect of diet composition on leptin concentration in lean subjects. Metabolism 1997;46:420—4.
47. Hickey M.S., Houmard J.A., Considine R.V., Tyndall G.L., Midgette J.B., Gavigan K.E., et al. Gender-dependent effects of exercise training on serum leptin levels in humans. Am J Physiol 1997;272(4 Pt 1):E562—6.
48. Saad M.F., Damani S., Gingerich R.L., Riad-Gabriel M.G., Khan A., Boyadjian R., et al. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:579—84.
49. Ostlund R.E. Jr., Wang J.W., Klein S., Gingerich R. Relation between plasma leptin concentration and body fat, gender, diet, age, and metabolic covariates. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3909—13.
50. Rosenbaum M., Nicolson M., Hirsch J., Heymsfield S.B., Gallagher D., Chu F., et al. Effects of gender, body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3424—7.
51. Shimizu H., Shimomura Y., Nakanishi Y., Futawatari T., Ohtani K., Sato N., et al. Estrogen increases in vivo leptin production in rats and human subjects. J Endocrinol 1997;154:285—92.
52. He Y., Chen H., Quon M.J., Reitman M. The mouse obese gene. Genomic organization, promoter activity, and activation by CCAAT/enhancer-binding protein a. J Biol Chem 1995;270:28887—91.
53. Miller S.G., De Vos P., Guerre-Millo M., Wong K., Hermann T., Staels B., et al. The adipocyte specific transcription factor C/EBPb modulates human ob gene expression. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:5507—11.
54. Mason M.M., He Y., Chen H., Quon M.J., Reitman M. Regulation of leptin promoter function by Sp1, C/EBP, and a novel factor. Endocrinology 1998;139:1013—22.
55. Kim J.B., Sarraf P., Wright M., Yao K.M., Mueller E., Solanes G., et al. Nutritional and insulin regulation of fatty acid synthetase and leptin gene expression through ADD1/SREBP1. J Clin Invest 1998;101:1—9.
56. Kallen C.B., Lazar M.A. Antidiabetic thiazolidinediones inhibit leptin (ob) gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:5793—6.
57. De Vos P., Lefebvre A.M., Miller S.G., Guerre-Millo M., Wong K., Saladin R., et al. Thiazolidinediones repress ob gene expression in rodents via activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma. J Clin Invest 1996;98:1004—9.
58. Nolan J.J., Olefsky J.M., Nyce M.R., Considine R.V., Caro J.F. Effect of troglitazone on leptin production. Studies in vitro and in human subjects. Diabetes 1996;45:1276—8.
59. Mantzoros C.S., Dunaif A., Flier J.S. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1687—91.
60. Licinio J., Mantzoros C., Negrao A.B., Cizza G., Wong M.L., Bongiorno P.B., et al. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function. Nat Med 1997;3:575—9.
61. Licinio J., Negrao A.B., Mantzoros C., Kaklamani V., Wong M.L., Bongiorno P.B., et al. Synchronicity of frequently sampled, 24-h concentrations of circulating leptin, luteinizing hormone, and estradiol in healthy women. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:2541—6.
62. Sinha M.K., Ohannesian J.P., Heiman M.L., Kriauciunas A., Stephens T.W., Magosin S., et al. Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects. J Clin Invest 1996;97:1344—7.
63. Sinha M.K., Sturis J., Ohannesian J., Magosin S., Stephens T., Heiman M.L., et al. Ultradian oscillations of leptin secretion in humans. Biochem Biophys Res Commun 1996;228:733—8.
64. Lee G.H., Proenca R., Montez J.M., Carroll K.M., Darvishzadeh J.G., Lee J.I., et al. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature 1996;379:632—5.
65. Tartaglia L. The leptin receptor. J Biol Chem 1997;272:6093—6.
66. Steiner R.A. Lords and ladies leapin' on leptin [Editorial]. Endocrinology 1996;137:4533—5.
67. Woods A.J., Stock M.J. Leptin activation in hypothalamus [Letter]. Nature 1996;381:745.
68. Elmquist J.K., Ahima R.S., Elias C.F., Flier J.S., Saper C.B. Leptin activates distinct projections from the dorsomedial and ventromedial hypothalamic nuclei. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:741—6.
69. Wolf G. Neuropeptides responding to leptin. Nutr Rev 1997;55:85—8.
70. Yu W.H., Kimura M., Walczewska A., Karanth S., McCann S.M. Role of leptin in hypothalamic-pituitary function. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:1023—8.
71. Schwartz M.W., Seeley R.J. Seminars in medicine of the Beth Israel Deacon-ess Medical Center. Neuroendocrine responses to starvation and weight loss. N Engl J Med 1997;336:1803—11.
72. Rohner-Jeanrenaud F., Jeanrenaud B. Obesity, leptin, and the brain [Editorial]. N Engl J Med 1996;334:324—5.
73. Costa A., Poma A., Martgnoni E., Nappi G., Ur. E. Grossman A. Stimulation of corticotrophin hormone release by the obese (ob) gene product, leptin, from hypothalamic explants. Neuroreport 1997;8:1131—4.
74. Flier J.S., Maratos-Flier E. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways. Cell 1998;92:437—40.
75. Mantzoros C.S. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrine control of food intake. Mol Psychiatry 1999;4:8—12.
76. Mizuno T.M., Kleopoulos S.P., Bergen H.T., Roberts J.L., Priest C.A., Mobbs C.V. Hypothalamic pro-opiomelanocortin mRNA is reduced by fasting in ob/ob and db/db mice, but is stimulated by leptin. Diabetes 1998;47:294—7.
77. Kristensen P., Judge M.E., Thim L., Ribel U., Christjansen K.M., Wulff B.S., et al. Hypothalamic CART is a new anorectic peptide regulated by leptin. Nature 1998;393:72—6.
78. Kleyn P.W., Fan W., Kovats S.G., Lee J.J., Pulido J.C., Wu Y., et al. Identification and characterization of the mouse obesity gene tubby: a member of a novel gene family. Cell 1996;85:281—90.
79. Turton M.D., O'Shea D., Gunn I., Beak S.A., Edwards C.M., Meeran K., et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature 1996;379:69—72.
80. Ur E., Grossman A., Despres J.P. Obesity results as a consequence of glucocorticoid induced leptin resistance. Horm Metab Res 1996;28:744—7.
81. Murakami T., Yamashita T., Iida M., Kuwajima M., Shima K. A short form of leptin receptor performs signal transduction. Biochem Biophys Res Commun 1997;231:26—9.
82. Cumin F., Baum H.P., Levens N. Leptin is cleared from the circulation primarily by the kidney. Int J Obes Relat Metab Disord 1996;20:1120—6.
83. Golden P.L., Maccagnan T.J., Pardridge W.M. Human blood-brain barrier leptin receptor. Binding and endocytosis in isolated human brain microvessels. J Clin Invest 1997;99:14—8.
84. Lynn R.B., Cao G.Y., Considine R.V., Hyde T.M., Caro J.F. Autoradiographic localization of leptin binding in the choroid plexus of ob/ob and db/db mice. Biochem Biophys Res Commun 1996;219:884—9.
85. Schwartz M.W., Peskind E., Raskind M., Boyko E.J., Porte D. Jr. Cerebrospinal fluid leptin levels: relationship to plasma levels and to adiposity in humans. Nat Med 1996;2:589—93.
86. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Ohannesian J.P., Opentanova I., Goldman W.H., et al. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet 1996;348:159—61.
87. Muoio D.M., Dohm G.L., Fiedorek F.T. Jr., Tapscott E.B., Coleman R.A. Leptin directly alters lipid partitioning in skeletal muscle. Diabetes 1997;46:1360—3.
88. Auwerx J., Staels B. Leptin. Lancet 1998;351:737—42.
89. Houseknecht K.L., Mantzoros C.S., Kuliawat R., Hadro E., Flier J.S., Kahn B.B. Evidence for leptin binding to proteins in serum of rodents and humans: modulation with obesity. Diabetes 1996;45:1638—43.
90. Sinha M.K., Opentanova I., Ohannesian J.P., Kolaczynski J.W., Heiman M.L., Hale J., et al. Evidence of free and bound leptin in human circulation. Studies in lean and obese subjects and during short-term fasting. J Clin Invest 1996;98:1277—82.
91. Matsuda J., Yokota I., Iida M., Murakami T., Naito E., Ito M., et al. Serum leptin concentration in cord blood: relationship to birth weight and gender. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1642—4.
92. Sivan E., Lin W.M., Homko C.J., Reece E.A., Boden G. Leptin is present in human cord blood. Diabetes 1997;46:917—9.
93. Schubring C., Kiess W., Englaro P., Rascher W., Blum W. Leptin concentrations in amniotic fluid, venous and arterial cord blood and maternal serum: high leptin synthesis in the fetus and inverse correlation with ptacental weight [Letter]. Eur J Pediatr 1996;155:830—4.
94. Schubring C., Kiess W., Englaro P., Rascher W., Dotsch J., Hanitsch S., et al. Levels of leptin in maternal serum, amniotic fluid, and arterial and venous cord blood: relation to neonatal and placental weight. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1480—3.
95. Carro E., Senaris R., Considine R.V., Casanueva F.F., Dieguez C. Regulation of in vivo growth hormone secretion by leptin. Endocrinology 1997;138:2203—6.
96. Bennett B.D., Solar G.P., Yuan J.Q., Mathias J., Thomas G.R., Matthews W. A role for leptin and its cognate receptor in hematopoiesis. Curr Biol 1996;6:1170—80.
97. Mikhail A.A., Beck E.X., Shafer A., Barut B., Gbur J.S., Zupancic T.J., et al. Leptin stimulates fetal and adult erythroid and myeloid development. Blood 1997;89:1507—12.
98. Casabiell X., Pineiro V., Tome M.A., Peino R., Dieguez C., Casanueva F.F. Presence of leptin in colostrum and/or breast milk from lactating mothers: a potential role in the regulation of neonatal food intake. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4270—3.
99. Hassink S.G., Sheslow D.V., de Lancey E., Opentanova I., Considine R.V., Caro J.F. Serum leptin in children with obesity: relationship to gender and development. Pediatrics 1996;98(2 Pt 1):201—3.
100. Frisch R.E., McArthur J.W. Menstrual cycles: fatness as a determinant of minimum weight for height necessary for their maintenance or onset. Science 1974;185:949—51.
101. Vogel G. Leptin: a trigger for puberty? Science 1996;274:1466—7.
102. Rogol A.D. Leptin and puberty [Editorial]. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1089—90.
103. Garcia-Mayor R.V., Andrade M.A., Rios M., Lage M., Dieguez C., Casanueva F.F. Serum leptin levels in normal children: relationship to age, gender, body mass index, pituitary-gonadal hormones, and pubertal stage. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2849—55.
104. Mantzoros C.S., Flier J.S., Rogol A.D. A longitudinal assessment of hormonal and physical alterations during normal puberty in boys. V. Rising leptin levels may signal the onset of puberty. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1066—70.
105. Clement K., Vaisse C., Lahlou N., Cabrol S., Pelloux V., Cassuto D., et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 1998;392:398—401.
106. Montague C.T., Farooqi I.S., Whitehead J.P., Soos M.A., Rau H., Wareham N.J., et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997;387:903—8.
107. Maffei M., Stoffel M., Barone M., Moon B., Dammerman M., Ravussin E., et al. Absence of mutations in the human OB gene in obese/diabetic subjects. Diabetes 1996;45:679—82.
108. Niki T., Mori H., Tamori Y., Kishimoto-Hashirmoto M., Ueno H., Araki S., et al. Human obese gene: molecular screening in Japanese and Asian Indian NIDDM patients associated with obesity. Diabetes 1996;45:675—8.
109. Considine R.V., Considine E.L., Williams C.J., Nyce M.R., Magosin S.A., Bauer T.L., et al. Evidence against either a premature stop codon or the absence of obese gene mRNA in human obesity. J Clin Invest 1995;95:2986—8.
110. Considine R.V., Considine E.L., Williams C.J., Nyce M.R., Zhang P., Opentanova I., et al. Mutation screening and identification of a sequence variation in the human ob gene coding region. Biochem Biophys Res Commun 1996;220:735—9.
111. Clement K., Garner C., Hager J., Philippi A., LeDuc C., Carey A., et al. Indication for linkage of the human OB gene region with extreme obesity. Diabetes 1996;45:687—90.
112. Reed D.R., Ding Y., Xu W., Gather C., Green E.D., Price R.A. Extreme obesity may be linked to markers flanking the human OB gene. Diabetes 1996;45:691—4.
113. Chen H., Charlat O., Tartaglia L.A., Woolf E.A., Weng X., Ellis S.J., et al. Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell 1996;84:491—5.
114. Strobel A., Issad T., Camoin L., Ozata M., Strosberg A.D. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet 1998;18:213—5.
115. Krude H., Biebermann H., Luck W., Horn R., Brabant G., Gruters A. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet 1998;19:155—7.
116. Jackson R.S., Creemers J.W., Ohagi S., Raffin-Sanson M.L., Sanders L., Montague C.T., et al. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet 1997;16:303—6.
117. Bjorbaek C., Elmquist J.K., Frantz J.D., Shoelson S.E., Flier J.S. Identification of SOCS-3 as a potential mediator of central leptin resistance. Mol Cell 1998;1:619—25.
118. Zakrzewska K.E., Cusin I., Sainsbury A., Rohner-Jeanrenaud F., Jeanrenaud B. Glucocorticoids as counterregulatory hormones of leptin: toward an understanding of leptin resistance. Diabetes 1997;46:717—9.
119. Kiess W., Englaro P., Hanitsch S., Rascher W., Attanasio A., Blum W.F. High leptin concentrations in serum of very obese children are further stimulated by dexamethasone. Horm Metab Res 1996;28:708—10.
120. McGregor G.P., Desaga J.F., Ehlenz K., Fischer A., Heese F., Hegele A., et al. Radioimmunological measurement of leptin in plasma of obese and diabetic human subjects. Endocrinology 1996;137:1501—4.
121. Ahima R.S., Prabakaran D., Mantzoros C., Qu D., Lowell B., Maratos-Flier E., et al. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature 1996;382:250—2.
122. Legradi G., Emerson C.H., Ahima R.S., Flier J.S., Lechan R.M. Leptin prevents fasting-induced suppression of prothyrotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid in neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus. Endocrinology 1997;138:2569—76.
123. Jackson E.K., Li P. Human leptin has natriuretic activity in the rat. Am J Physiol 1997;272(3 Pt 2):F333—8.
124. Haynes W.G., Sivitz W.I., Morgan D.A., Walsh S.A., Mark A.L. Sympathetic and cardiorenal actions of leptin. Hypertension 1997;30(3 Pt 2):619—23.
125. Dunbar J.C., Hu Y., Lu H. Intracerebroventricular leptin increases lumbar and renal sympathetic nerve activity and blood pressure in normal rats. Diabetes 1997;46:2040—3.
126. Snitker S., Pratley R.E., Nicolson M., Tataranni P.A., Ravussin E. Relationship between muscle sympathetic nerve activity and plasma leptin concentration. Obes Res 1997;5:338—40.
127. Shek E.W., Brands M.W., Hall J.E. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension 1998;31(1 Pt2):409—14.
128. Mantzoros C.S., Flier J.S. Insulin resistance: the clinical spectrum. Adv Endocrinol Metab 1995;6:193—232.
129. Sivitz W.I., Walsh S.A., Morgan D.A., Thomas M.J., Haynes W.G. Effects of leptin on insulin sensitivity in normal rats. Endocrinology 1997;138:3395—401.
130. Segal K.R., Landt M., Klein S. Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men. Diabetes 1996;45:987—91.
131. Conway G.S., Jacobs H.S. Leptin: a hormone of reproduction [Editorial]. Hum Reprod 1997;12:633—5.
132. Chapman I.M., Wittert G.A., Norman R.J. Circulating leptin concentrations in polycystic ovary syndrome: relation to anthropometric and metabolic parameters. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46:175—81.
133. Laughlin G.A., Morales A.J., Yen S.S. Serum leptin levels in women with polycystic ovary syndrome: the role of insulin resistance/hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1692—6.
134. Rouru J., Anttila L., Koskinen P., Penttila T.A., Irjala K., Huupponen R., et al. Serum leptin concentrations in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1697—700.
135. Brzechffa P.R., Jakimiuk A.J., Agarwal S.K., Weitsman S.R., Buyalos R.P., Magoffin D.A. Serum immunoreactive leptin concentrations in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4166—9.
136. Karlsson C., Lindell K., Svensson E., Bergh C., Lind P., Billig H., et al. Expression of functional leptin receptors in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4144—8.
137. Spicer L.J., Francisco C.C. The adipose obese gene product, leptin: evidence of a direct inhibitory role in ovarian function. Endocrinology 1997;138:3374—9.
138. Zachow R.J., Magoffin D.A. Direct intraovarian effects of leptin: impairment of the synergistic action of insulin-like growth factor-I on follicle-stimulating hormone-dependent estradiol-17 beta production by rat ovarian granulosa cells. Endocrinology 1997;138:847—50.
139. Grinspoon S., Gulick T., Askari H., Landt M., Lee K., Anderson E., et al. Serum leptin levels in women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3861—3.
140. Ferron F., Considine R.V., Peino R., Lado I.G., Dieguez C., Casanueva F.F. Serum leptin concentrations in patients with anorexia nervosa, bulimia nervosa and non-specific eating disorders correlate with the body mass index but are independent of the respective disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46:289—93.
141. Deuschle M., Blum W.F., Englaro P., Schweiger U., Weber B., Pflaum C.D., et al. Plasma leptin in depressed patients and healthy controls. Horm Metab Res 1996;28:714—7.
142. Hebebrand J., Blum W.F., Barth N., Coners H., Englaro P., Juul A., et al. Leptin levels in patients with anorexia nervosa are reduced in the acute stage and elevated upon short-term weight restoration. Mol Psychiatry 1997;2:330—4.
143. Mantzoros C.S., Flier J.S., Lesem M.D., Brewerton T.D., Jimerson D.C. Cerebrospinal fluid leptin in anorexia nervosa: correlation with nutritional status and potential role in resistance to weight gain. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1845—51.
144. Mantzoros C.S. Obesity eating disorders and restrained eating: is leptin the missing link? Mol Psychiatry 1997;2:377—80.
145. Audi L., Mantzoros C.S., Vidal-Puig A., Vargas D., Gussinye M., Carras-cosa A. Leptin in relation to the resumption of menses in women with anorexia nervosa. Mol Psychiatry 1998;3:544—7.
146. Ballauff A., Ziegler A., Emons G., Sturm G., Blum W.F., Remschmidt H., et al. Serum leptin and gonadotropin levels in patients with anorexia nervosa during weight gain. Mol Psychiatry 1999 [In press].
147. Merabet E., Dagogo-Jack S., Coyne D.W., Klein S., Santiago J.V., Hmiel S.P., et al. Increased plasma leptin concentration in end-stage renal disease. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:847—50.
148. Mantzoros C.S., Rosen H.N., Greenspan S.L., Flier J.S., Moses A.C. Short-term hyperthyroidism has no effect on leptin levels in man. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:497—9.
149. Yoshida T., Monkawa T., Hayashi M., Saruta T. Regulation of expression of leptin mRNA and secretion of leptin by thyroid hormone in 3T3-L1 adi-pocytes. Biochem Biophys Res Commun 1997;232:822—6.
150. Valcavi R., Zini M., Peino R., Casanueva F.F., Dieguez C. Influence of thyroid status on serum immunoreactive leptin levels. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1632—4.
151. Grunfeld C., Pang M., Shigenaga J.K., Jensen P., Lallone R., Friedman J., et al. Serum leptin levels in the acquired immunodeficiency syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4342—6.
152. Yarasheski K.E., Zachwieja J.J., Morgan M.M., Powderly W.G., Santiago J.V., Landt M. Serum leptin concentrations in human immunodeficiency virus-infected men with low adiposity. Metabolism 1997;46:303—5.
153. Scholz G.H., Englaro P., Thiele I., Scholz M., Klusmann T., Kellner K., et al. Dissociation of serum leptin concentration and body fat content during long term dietary intervention in obese individuals. Horm Metab Res 1996;28:718—23.
154. Farooki L.S., Jebb S., Cook G., Cheetham C.H., Lawrence E., Prentice A.S., et al. Treatment of congenital leptin deficiency in man [Abstract]. 8th International Congress on Obesity Abstracts' Book. Paris: Convergences-ICO; 1998:7.
155. Halaas J.L., Boozer C., Blair-West J., Fidahusein N., Denton D.A., Friedman J.M. Physiological response to long term peripheral and central leptin infusion in lean and obese mice. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:8878—83.
156. Gong D.W., He Y., Karas M., Reitman M. Uncoupling protein-3 is a mediator of thermogenesis regulated by thyroid hormone, b3 adrenergic agonists, and leptin. J Biol Chem 1997;272:24129—32.
157. Mantzoros C.S., Frederich R.C., Qu D., Lowell B.B., Maratos-Flier E., Flier J.S. Severe leptin resistance in brown fat-deficient uncoupling protein promoter-driven diphtheria toxin A mice despite suppression of hypothalamic neuropeptide Y and circulating corticosterone concentrations. Diabetes 1998;47:230—8.
158. Espat N.J., Auffenberg T., Rosenberg J.J., Rogy M., Martin D., Fang C.H., et al. Ciliary neurotrophic factor is catabolic and shares with IL-6 the capacity to induce an acute phase response. Am J Physiol 1996;271(1 Pt 2):R185—90.
159. Henderson J.T., Mullen B.J., Roder J.C. Physiological effects of CNTF-induced wasting. Cytokine 1996;8:784—93.
160. Gloaguen I., Costa P., Demartis A., Lazzaro D., DiMarco A., Graziani R., et al. Ciliary neurotrophic factor corrects obesity and diabetes associated with leptin deficiency and resistance. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:6456—61.
Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"