Э.Б. Тхостова*
Эффективность гипотензивного действия эпросартана при 12-недельном лечении больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертонией

Российский государственный медицинский университет, Москва

Цель исследования . Оценка гипотензивного действия и безопасности приема 600 и 800 мг эпросартана при 12-недельном лечении у больных с эссенциальной артериальной гипертонией.

Структура исследования . Многоцентровое открытое неконтролируемое исследование с подбором дозы. Продолжительность лечения 12 нед.

Клиническая база . Шесть исследовательских центров Москвы: кафедра клинической фармакологии Университета дружбы народов, кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии Московской медицинской академии, кафедра геронтологии и гериатрии Российской медицинской академии последипломного образования, кафедра кардиологии и общей терапии Медицинского центра Управления делами Президента РФ, кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета, Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины.

Больные . В исследование были включены 121 амбулаторных больных старше 18 лет с систолическим артериальным давлением (АД) более 150/114 мм рт. ст. и с диастолическим АД менее 95 мм рт. ст.

Критерии исключения : инфаркт миокарда в течение последних 3 мес и нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA, сахарный диабет (кроме диабета II типа в стадии компенсации), снижение функции печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, беременность и кормление грудью, наличие злокачественной опухоли, гиперчувствительность или непереносимость препаратов, имеющих сходную химическую структуру.

Лечение . Эпросартан назначали в дозе 600 мг/сут, через 3 нед при необходимости увеличивали дозу до 800 мг/сут. Длительность лечения 12 нед.

Критерии оценки. Доля больных, у которых наблюдалась ответная реакция на лечение (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и менее или на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем); частота сердечных сокращений; побочные эффекты; данные электрокардиографии, общего осмотра, лабораторных анализов.

Основные результаты . Обследован 121 больной: 74 (61,2%) женщины и 47 (38,8%) мужчин; средний возраст 53,5±10,1 года. Исходный уровень АД составил 167±13,7/102±5,5 мм рт. ст. После 3 нед лечения эпросартаном отмечено достоверное снижение АД, а к концу 12-й недели эффект увеличивался вдвое и среднее значение АД достигло 144,8±14,2/88,1±8,8 мм рт. ст. Статистически значимых изменений частоты сердечных сокращений у больных не было выявлено (73,5±7,5 и 71,7±6,3 уд/мин до и после лечения соответственно). Эффективность препарата оценивали по числу больных с ответной реакцией на лечение. К заключительному визиту у 69% больных наблюдалась ответная реакция на лечение с достижением желаемого уровня диастолического АД, при этом в 75% случаев его значения были ниже 90 мм рт. ст. У 31% больных эффект не был достигнут. Анализ эффективных доз показал, что у 42% от числа больных с ответной реакцией на лечение доза эпросартана составила 600 мг/сут; в 58% случаев потребовалась доза 800 мг/сут.

Показана хорошая переносимость препарата; среди побочных эффектов наиболее частыми были общая слабость (3,3%), головная боль (3,3%), головокружение (5% случаев). Тяжелых побочных эффектов не было.

Заключение. Эпросартан — высокоэффективный гипотензивный препарат, который хорошо переносится больными. Преимуществом эпросартана является постепенное развитие гипотензивного эффекта, достигающего максимума не ранее чем через 4 нед лечения.

Ключевые слова: артериальное давление, частота сердечных сокращений, эпросартан, эффективность, безопасность.

*В исследовании принимали участие следующие центры и исследователи: 1) кафедра клинической фармакологии Университета дружбы народов (главный исследователь — проф. С.Б. Фитилев, исследователь — Б.В. Астахов); 2) кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии Московской медицинской академии (главный исследователь — акад. РАМН, проф. Л.И. Ольбинская, исследователь — Т.Б. Андрушишина); 3) кафедра геронтологии и гериатрии Российской медицинской академии последипломного образования (главный исследователь — проф. Л.Б. Лазебник, исследователь — И.А. Комиссаренко); 4) кафедра кардиологии и общей терапии Медицинского центра Управления делами Президента РФ (главный исследователь — проф. Б.А. Сидоренко, исследователи — Н.М. Савина, С.В. Гнеушев); 5) кафедра клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета (главный исследователь — проф. Ю.Б. Белоусов, исследователи — Э.Б. Тхостова, И.П. Малая); 6) Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины (главный исследователь — вед. науч. сотр. С.Ю. Марцевич, исследователи — Н.П. Кутишенко, Ю.Э. Семенова).

Эпросартан (Теветен®)— первый небифениловый, нететразоловый, непептидный селективный блокатор рецепторов ангиотензина II (АТ II). Он понижает артериальное давление (АД), не вызывая побочных эффектов, индуцированных брадикинином. Для изучения эффективности и безопасности 600 и 800 мг эпросартана у больных артериальной гипертонией (АГ) при 12-недельном лечении было проведено данное многоцентровое (6 исследовательских центров Москвы) исследование с участием 121 больного.

Целью исследования была оценка эффективности гипотензивного действия и безопасности эпросартана в дозе 600 и 800 мг/сут при 12-недельном лечении у больных с мягкой и умеренной эссенциальной АГ.

Материал и методы

Для проведения многоцентрового открытого неконтролируемого исследования с подбором дозы был отобран 121 амбулаторный больной: 74 (61,2%) женщины и 47 (38,8%) мужчин; средний возраст 53,5±10,1 года.

Критериями включения служили возраст старше 18 лет; диастолическое АД от 95 до 114 мм рт. ст. и систолическим АД более 150 мм рт. ст., выявляемое при трехкратном определении в стандартных условиях методом Короткова.

Критериями исключения были инфаркт миокарда в течение последних 3 мес и нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес, предшествовавших исследованию; нестабильная стенокардия; сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA; сахарный диабет (кроме неосложненного сахарного диабета II типа в стадии компенсации); снижение функции печени; злоупотребление алкоголем, наркомания или признаки алкогольного повреждения органов; беременность и кормление грудью; наличие в течение последних 5 лет злокачественной опухоли; данные о гиперчувствительности или непереносимости препаратов сходной химической структуры; участие в другом исследовании в течение последних 3 мес. Характеристика участников исследования представлена в табл. 1.

Больным, отобранным в соответствии с критериями включения и исключения, после 10-дневного периода отмены ранее назначенных препаратов (так называемый отмывочный период) назначали эпросартан в дозе 600 мг/сут. Через 3 нед лечения оценивали эффективность указанной дозы. В случае достаточной эффективности продолжали лечение еще в течение 9 нед, а при недостаточной эффективности дозу увеличивали до 800 мг/сут. Больные принимали эпросартан один раз в день утром; эффективность оценивали через 24 ч после последнего приема препарата. Все дозы эпросартана являлись стандартными и соответствовали инструкции к применению у больных с мягкой и умеренной АГ. Во время исследования не допускалось одновременного применения других гипотензивных препаратов (антагонисты кальция, b-блокаторов, диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, других антагонистов рецепторов АТ II). При каждом посещении оценивали степень выполнения больным предписания врача по приему препарата. Считали, что больной соблюдает режим лечения, если он принял не менее 80% количества исследуемо го препарата.

Для оценки эффективности гипотензивного действия препарата определяли долю больных, у которых наблюдалась ответная реакция на лечение (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и менее или на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем), частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Основными критериями эффективности препарата были снижение систолического и диастолического АД, измеренного в положении сидя, по сравнению с исходным уровнем; дополнительными — снижение систолического и диастолического АД, измеренного в положении стоя, по сравнению с исходным уровнем; изменение ЧСС по сравнению с исходным уровнем; доля больных с ответной реакцией на лечение в конце 12-й недели (снижение диастолического АД более чем на 5 мм рт. ст. по сравнению с исходным).

О безопасности исследуемого препарата судили по числу и характеру побочных эффектов по результатам опроса участников исследования с целью выявления побочных эффектов препарата, данным электрокардиографии (ЭКГ) в 12 общепринятых отведениях при первом и последнем визите участников исследования к врачу, общего осмотра, а также на основании результатов лабораторных тестов. Лабораторную диагностику (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи) проводили во время первого и последнего визита больного к врачу. При анализе результатов использовали как данные, оцениваемые самими исследователями, так и обобщенные данные.

До конца исследования согласно протоколу наблюдались 113 человек, так как по разным причинам из исследования выбыли 8 (10,7%) больных: 1 в связи с развитием гипертонического криза в 10-дневный период отмены ранее назначенных препаратов, у 2 развились побочные эффекты, у 2 препарат оказался неэффективным, 3 больных отказались от участия в исследовании. В окончательный анализ данных были включены сведения о 100 больных, так как из 120 больных, начавших лечение, 4 не соответствовали критериям включения , 16 принимали запрещенные протоколом исследования препараты.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием парного критерия Стьюдента и непараметрического знакового критерия Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

После 10-дневного периода отмены всех ранее назначенных препаратов к следующему этапу исследования были допущены 120 больных, исследуемые гемодинамические показатели которых представлены в табл. 2.

Исходно при проведении ЭКГ 121 больному у 44 (36,4%) были выявлены такие клинически значимые изменения, как гипертрофия левого желудочка, признаки перенесенного инфаркта миокарда. Во время заключительного обследования ЭКГ проводили у 115 больных, при этом отрицательной динамики выявлено не было.

Анализ эффективности гипотензивного действия эпросартана . Динамика диастолического АД у больных мягкой и умеренной АГ при лечении эпросартаном представлена в табл. 3. В среднем к заключительному визиту к врачу отмечалось статистически значимое снижение диастолического АД в положении сидя относительно исходного уровня на 13,9±7,9 мм рт. ст.

Аналогичное изменение показателей систолического АД относительно исходного уровня в положении сидя представлено в табл. 4. При этом снижение систолического АД к концу лечения исследуемых больных в среднем составило 24,0±13,5 мм рт. ст.

Результаты влияния эпросартана на систолическое и диастолическое АД, измеренное в положении стоя, представлены в табл. 5 и 6.

Таким образом, к заключительному визиту участников исследования к врачу отмечалось статистически значимое снижение уровня систолического АД в сравнении с исходными показателями. Однако статистически значимых изменений ЧСС не было выявлено (табл. 7).

При анализе эффективности эпросартана использовали данные, которые были получены в ходе обследования больных с наличием или отсутствием ответной реакции на лечение исследуемым препаратом. Полный курс лечения закончили на дозе 600 мг/сут 41, а на дозе 800 мг/сут — 72 больных. К окончанию 12-недельного курса лечения у 69 (69%) больных, данные о которых включены в окончательный анализ, был достигнут желаемый уровень диастолического АД. При этом у 52 (75,4%) из них уровень диастолического АД был ниже 90 мм рт. ст. и у 17 (24,6%) наблюдалось снижение на 10 мм рт. ст. от исходного уровня, а у остальных (31%) больных уровень диастолического АД не достиг целевого. Среди больных с ответной реакцией на лечение у 29 (42,0%) достижение желаемого уровня диастолического АД было отмечено при применении дозы 600 мг/сут эпросартана, у 40 (58,0%) больных — при дозе 800 мг/сут.

Эпросартан оказывает мягкий и длительный гипотензивный эффект, при этом ярко выраженный "эффект первой дозы" у данного препарата отсутствует, что позволяет избежать ортостатических реакций и соответствует требованиям ВОЗ (1999) по ведению больных с АГ. В то же время учитывая, что данный препарат подавляет активность ренин-ангиотензиновой системы, при его применении необходимо соблюдать водно-солевой режим для усиления гипотензивного действия. Максимальный гипотензивный эффект эпросартана развивается в течение 2—3 нед лечения. В четырех клинических испытаниях доказана эффективность монотерапии эпросартаном у больных с мягкой и умеренной АГ [1—4]. Результаты исследований с подбором дозы показали, что эпросартан в дозе 400 мг/сут статистически значимо более эффективно снижает АД, чем плацебо; доза 600 мг/сут рекомендована для эффективного снижения и поддержания на необходимом уровне диастолического АД [2]. В сравнительных исследованиях с эналаприлом показано, что эпросартан понижает диастолическое АД так же эффективно, как и эналаприл, а в отношении систолического АД эффективность эпросартана превосходит таковую у эналаприла [5, 6]. В нашем исследовании также отмечено более выраженное снижение систолического АД (в среднем на 23 мм рт. ст.), чем диастолического АД (в среднем на 14 мм рт. ст.) при приеме эпросартана. Данный результат имеет особенно важное значение в связи с указаниями Рекомендаций ВОЗ по ведению больных с артериальной гипертонией (1999 г.) о необходимости поддержания на заданном уровне не только диастолического, но и систолического АД, так как повышение последнего является самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Анализ безопасности эпросартана . При лечении эпросартаном не было отмечено явлений, трактуемых как тяжелые побочные эффекты. Побочные эффекты были выявлены у 49 (40,8%) больных из числа получавших лечение (табл. 8).

Наибольшее количество побочных эффектов отмечено в виде реакции сердечно-сосудистой системы — в 32 (26,7%) случаях, при этом повышение АД выявлено в 27 (22,5%) случаях. Второе место по частоте заняли общая слабость у 4(3,3%) и головная боль у 4 (3,3%) больных. На третьем месте оказались побочные реакции нервной системы — у 6 (5%) больных отмечалось головокружение.

В зависимости от характера побочного эффекта дозу эпросартана либо уменьшали, либо увеличивали, в случае необходимости препарат отменяли. Так, при приеме 600 мг/сут эпросартана в 30 из 35 (85,7%) побочные эффекты исчезли самостоятельно. В 1 случае из 35 дозу эпросартана пришлось увеличить в связи с головной болью. У 4 больных из 35 препарат был отменен: у одного из-за головной боли, у двоих — из-за головной боли и повышения АД, и у одного — по причине резкого снижения АД. В случае применения эпросартана в дозе 800 мг/сут у всех 14 больных побочные эффекты исчезли самостоятельно. Однако, учитывая, что в проведенном исследовании отсутствовала группа контроля, точно указать связь с приемом препарата не представляется возможным. По мнению исследователей, в 14 (28,6%) случаях связи между возникновением нежелательного явления и приемом исследуемого препарата не было, в 20 (40,8%) случаях связь характеризовалась как маловероятная, в 11 (22,4%) — как возможная и в 4 (8,2%) — как наиболее вероятная. Таким образом, в большинстве случаев связь развития побочных эффектов с приемом исследуемого препарата вообще отсутствовала или определялась как маловероятная, что свидетельствует о достаточной безопасности эпросартана.

В четырех клинических испытаниях была показана хорошая переносимость эпросартана, при этом количество побочных эффектов было сравнимо с количеством побочных эффектов при приеме плацебо [1—4]. Наиболее частыми были головная боль, миалгии (чаще в группе плацебо), заболевания дыхательных путей (число побочных реакций сравнимо в обеих группах) и кашель (несколько чаще, чем в группе плацебо).

Результаты оценки общих анализов крови и мочи не выявили клинически значимых изменений ни до начала исследования, ни при его завершении. В биохимическом анализе крови при включении были выявлены клинически значимые изменения в виде небольшого повышения уровня глюкозы у 2 больных, обусловленные наличием сахарного диабета. При завершении исследования у одного из этих больных показатели вернулись к нормальным значениям, а у другого трактовались как клинически незначимые. Таким образом, при лечении эпросартаном ни у одного из обследованных больных не было зарегистрировано клинически значимых отклонений ни в одном из анализов. По данным других исследований, эпросартан также не вызывал клинически значимых изменений результатов общего и биохимического анализов крови, в том числе содержания электролитов, липидов и глюкозы, что свидетельствует о хорошей переносимости данного препарата [1, 7].

Выводы

Анализ эффективности эпросартана показал, что препарат оказывает выраженное гипотензив ное действие и не влияет на частоту сердечных сокращений.

Доказана клиническая эффективность эпросартана у 69% больных с мягкой и умеренной АГ, получавших препарат в виде монотерапии.

Результаты анализа безопасности эпросартана свидетельствуют о хорошей переносимости препарата: в исследовании отсутствовали тяжелые побочные эффекты, а отмеченные побочные эффекты в большинстве случаев не были связаны с приемом препарата, что свидетельствует о его достаточной безопасности.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о достаточной эффективности и безопасности эпросартана у больных с мягкой и умеренной эссенциальной АГ.

Литература

1. Hedner T. Himmelmann A., for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential hypertension. J Hypertens 1999;1:129—36.

2. Graman A.H., Gray J., et al. Assessment of once-daily eprosartan, an angiotensin II antagonist, in patients with systemic hypertension. Clin Ther 1999; 21: 442—53.

3. Solvay Pharmaceuticals. Study RSD-1004FS/3 (049). An 8-week, double-blind, parallel, dose range, multi-centre comparison of SK&F 108566 400, 600, 800 and 1200 mg once-daily with placebo in patients with essential hypertension. Data on file.

4. Weber M. Efficacy and Safety of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8 week, double blind, placebo-controlled multicenter trial. J Hypertens 1998; 16(Suppl 2): S245, abstract P31.075.

5. Sega R., on behalf of the Eprosartan Study Group. Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension. Blood Pressure 1999;8:114—21.

6. Solvay Pharmaceuticals. Study RSD-100ZXK/1 (120). A 12-week, double-blind, parallel, positive-controlled, dose-titration study of eprosartan mesylate (SK&108566) compared with enalapril in patients with severe systolic hyperetension. Data on file.

7. Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am J Hypertens 1998;11(4 pt 2):108A, abstract E051.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"