А.А. Упницкий
Клиническая фармакология бисопролола и его роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва

Фармакодинамика

Бисопролол — высокоселективный b1-блокатор. Результаты исследований, в которых использовали связывание меченых лигандов с различными тканями, включая ткани органов человека, показали, что сродство бисопролола к b1-адренорецепторам в 100 раз выше, чем к a2-адренорецепторам. Сходная высокая степень избирательности действия данного препарата по отношению к b1-адренорецепторам доказана с помощью модели in vitro на препаратах различных тканей, включая ткани органов человека, а так же in vivo. Результаты исследований на животных и на человеке свидетельствуют, что бисопролол является высокоселективным b1-блокатором, не обладающим внутренней симпатомиметической активностью. Его гемодинамическое действие заключается в снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое и при физической нагрузке, в снижении сердечного выброса и незначительном (обычно в первые дни курса лечения) повышении общего периферического сопротивления сосудов. С другой стороны, в терапевтически рекомендуемых дозах (5 и 10 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении b2-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия или гипокалиемия, опосредованных блокадой b-адренорецепторов.

Эта избирательность действия на b1-адренорецепторы оказывается клинически значимой в следующих случаях: у больных сахарном диабетом применение бисопролола позволяет избежать гипогликемии, которая развивается вследствие блокады b2-адренорецепторов в случае применения неселективных b-блокаторов; у больных с сосудистыми заболеваниями использование бисопролола позволяет избежать блокады b2-адренорецепторов, при которой ингибируется сосудорасширяющий эффект эндогенного адреналина, в результате чего усиливается сужение сосудов, опосредованное a-адренорецепторами.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бисопролола отличается от фармакокинетики других селективных b-блокаторов и характеризуется двумя положительными свойствами: наличие длительного периода полувыведения, что позволяет назначать этот препарат один раз в день, и сбалансированный клиренс, что позволяет применять данный препарат при лечении больных с сопутствующим нарушением функции печени и/или почек.

Для изучения фармакокинетики бисопролола были выполнены специальные фармакокинетические исследования, а также использовались данные, полученные во время III фазы клинических испытаний у молодых и пожилых больных артериальной гипертонией (АГ). Фармакокинетические исследования были выполнены с участием 129 здоровых молодых добровольцев, 25 молодых и 13 пожилых больных АГ, 9 больных с гиперфункцией щитовидной железы, 8 больных ишемической болезнью сердца, 36 — с нарушенной функцией почек и 28 — с нарушением функции печени.

В исследовании фармакодинамического взаимодействия 10 больных с постинфарктными желудочковыми тахиаритмиями, принимавшие бисопролол в дозе 5 мг/сут, получали внутривенную инъекцию прокаинамида в дозе 10 мг/кг, после чего у них регистрировали генерацию и проведение импульсов в миокарде. В исследовании абсолютной биодоступности препарата 10 мг бисопролола вводили внутривенно. В других исследованиях все их участники получали бисопролол внутрь в дозах от 2,5 до 100 мг.

Фармакокинетику бисопролола оценивали стандартными фармакокинетическими методами, позволяющими получать достоверные данные, независимо от выбранной фармакокинетической модели. Эти методы включали определение максимальной концентрации препарата в плазме крови (Cmax); минимальной концентрации препарата в плазме крови при регулярном приеме, измеряемой непосредственно перед очередным приемом препарата (Сmin); времени достижения максималь ной концентрации в плазме (Tmax); площади под фармакокинетической кривой концентрация—вре мя (AUC); период полувыведения (Т1/2); экскрецию с мочой (U); общий клиренс плазмы; почечный клиренс, внепочечный (метаболический) клиренс; объем распределения. Cmax, Cmin, Tmax и U определяли непосредственно по результатам измерений; площадь под фармакокинетической кривой рассчитывали по правилу трапеции [1].

Популяционный анализ фармакокинетики бисопролола

Популяционный анализ фармакокинетики бисопролола был выполнен с использованием результатов нескольких клинических исследований. Были проанализированы данные о трех подгруппах участников испытаний: молодые и более пожилые больные АГ; больные с нарушением функции почек и здоровые обследуемые; больные с нарушением функции печени и здоровые обследуемые.

Исходная информация о фармакокинетике и метаболизме бисопролола у здоровых обследуемых была получена в двух исследованиях, одно из которых было посвящено изучению абсолютной биодоступности бисопролола [2], другое — фармакокинетики и метаболизма бисопролола, меченного 14С [3]. После внутривенного введения 10 мг бисопролола наблюдалось двухфазное снижение его концентрации в плазме крови: за очень короткой первой фазой распределения, продолжавшейся менее 30 мин, следовала конечная фаза распределения, при которой Т1/2 составил более 10,6 ч. После перорального приема препарата Т1/2 составил 11 ч, экскреция бисопролола с мочой — 55,1%, почечный клиренс — 140 мл/мин, общий клиренс — 256 мл/мин. По этим данным был определен внепочечный (метаболический) клиренс. Он оказался равным 116,6 мл/мин, что свидетельствовало о сбалансированном выведении бисопролола из плазмы. Таким образом, примерно 50% перорально принятой дозы препарата выводится почками в неизмененном виде, в то время как оставшиеся 50% превращаются в неактивные метаболиты. Процент бисопролола, выводимого с мочой, и конечный период полувыведения после перорального приема препарата не отличались от таковых после его внутривенного введения. После перорального приема меченного 14С водного раствора бисопролола около 90% общего количества метки было обнаружено в моче, что свидетельствовало о почти полной абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность бисопролола составила 88%, т.е. эффект первого прохождения был незначительным и составлял менее 10% [2]. Основным метаболитом (свыше 20% от введенной дозы) бисопролола у человека был М1, который, вероятно, образуется путем О-деалкилирования и последующего окисления. Два других метаболита М2 и М3 (всего 2—5% от введенной дозы), как и М1, были фармакологически неактивны [3]. Метаболизм бисопролола не является стереоселективным, т.е. не зависит от строения стереоизомеров его молекулы, и не связан с генетически детерминированным полиморфизмом окисления [2, 4].

Связывание бисопролола с белками у здоровых обследуемых, у больных с нарушенной функцией почек и у лиц с нарушением функции печени было низким и составило 35±0,9, 31±2 и 33±2% соответственно (различие статистически незначимо) [5].

Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы изучали при введении препарата в дозе от 5 до 40 мг [6]. Анализ результатов исследования плазмы крови и мочи показал, что в этом диапазоне доз изменения фармакокинетических характеристик бисопролола носят линейный характер. Полученные данные также свидетельствовали о незначительных различиях фармакокинетики бисопролола как у разных лиц, так и у одного и того же индивидуума. Кроме того, при обобщении данных, полученных в результате изучения фармакокинетики бисопролола в различных регионах мира у 83 здоровых добровольцев и больных, которые получали данный препарат внутрь в дозе 2,5—100 мг, был также выявлен линейный характер изменения фармакокинетических параметров бисопролола во всем диапазоне изучавшихся доз [2].

Лекарственное взаимодействие и влияние приема пищи на фармакокинетику бисопролола

Вследствие слабого связывания бисопролола с белками вероятность лекарственных взаимодействий в результате вытеснения препарата из соединений с белками отсутствует.

Для изучения влияния сильного ингибитора и сильного индуктора синтеза печеночных ферментов (СПФ) на фармакокинетику бисопролола проведено специальное исследование. В качестве ингибитора и индуктора СПФ использовали циметидин и рифампицин. Ранее было убедительно показано, что оба препарата влияют на метаболизм таких b-блокаторов, как пропранолол и метопролол [7—10]. В случае одновременного приема рифампицина с бисопрололом в состоянии равновесной концентрации отмечалось незначительное, но статистически значимое снижение максимальной равновесной концентрации и значения AUC бисопролола, а также статистически значимое укорочение конечного периода полувыведения данного препарата. В результате общий клиренс бисопролола возрастал. Поскольку почечный клиренс оставался практически неизменным, следовательно рифампицин почти в 2 раза увеличивал внепочечный клиренс бисопролола. Циметидин статистически значимо не изменял ни плазменной концентрации, ни почечной экскреции бисопролола [11]. Не было выявлено статистически значимого влияния бисопролола на фармакокинетику лекарств, которые часто назначаются больным АГ одновременно с данным препаратом, а именно дигоксина [12], теофиллина [13] или гидрохлортиазида, а также влияния гидрохлортиазида на фармакокинетику бисопролола [14]. Кроме того, не было отмечено изменения протромбинового времени у здоровых участников исследования в том случае, если бисопролол назначали одновременно с низкими дозами варфарина [13], что также свидетельствует об отсутствии фармакокинетического взаимодействия этих препаратов.

Изучение лекарственного взаимодействия у 10 больных с постинфарктными желудочковыми тахиаритмиями показало, что комбинированное применение бисопролола и прокаинамида обеспечивает удлинение рефрактерных периодов желудочков, клинически проявляющееся улучшением состояния больных. При этом была отмечена хорошая переносимость данного комбинированного лечения [15].

Влияние одновременного приема пищи на фармакокинетику бисопролола изучалось в двух исследованиях [2, 16, 17]. В одном из них участники получали обычный легкий завтрак [2, 17], в то время как в другом — более плотный завтрак [16]. При этом площадь под фармакокинетической кривой, общий клиренс плазмы крови, экскреция препарата с мочой (0—48 ч) и период полувыведения в этих исследованиях оставались почти идентичными. Относительная биодоступность бисопролола в случае его приема вместе с пищей по сравнению с приемом натощак составила 97% [16, 17].

Фармакокинетика бисопролола у больных с нарушением функции печени

Для изучения фармакокинетики бисопролола у больных с нарушенной функцией печени выполнено два исследования: на фоне регулярного приема [5] и при однократном приеме [18] препарата. В исследовании, проводимого на фоне регулярного приема бисопролола, участвовали 5 больных с острым гепатитом (1-я группа), 11 с циррозом печени (2-я группа), а также 8 здоровых добровольцев (контрольная группа). Всем участникам был назначен пероральный прием 10 мг бисопролола 1 раз в сутки в течение 7 дней. Хотя клиренс антипирина составлял только 27 мл/мин у больных с острым гепатитом (у здоровых 49 мл/мин), максимальная (Сssmax) и минимальная (Сssmin) равновесные концентрации бисопролола в плазме крови (52 и 11 нг/мл соответственно) у здоровых лиц не отличались от этих показателей у больных с острым гепатитом (54 и 19 нг/мл соответственно). Кроме того, площадь под фармакокинетической кривой, общий клиренс, объем распределения и период полувыведения бисопролола не различались в обеих группах. У больных с циррозом печени со значительно сниженным клиренсом антипирина (15 мл/мин) отмечено значительное повышение только Cssmin (22 нг/мл) по сравнению с таковой у здоровых лиц. Напротив, площадь под фармакокинетической кривой, общий клиренс, объем распределения и период полувыведения бисопролола не различались у больных с циррозом печени и у здоровых добровольцев [5].

Изучению фармакокинетики бисопролола у больных со средней тяжести и тяжелой печеночной недостаточностью при однократном пероральном приеме 10 мг препарата после завтрака было посвящено исследование [18]. Основную группу составили 15 больных с нарушенной функцией печени: 6 с умеренным нарушением (1-я подгруппа) и 9 с выраженным нарушением (2-я подгруппа); в контрольную группу вошли 11 здоровых добровольцев. Из 15 больных основной группы 10 получали спиронолактон, тем не менее фармакокинетика могла быть изучена только у 7 больных с выраженным нарушением функции печени. При однократном приеме максимальная концентрация бисопролола в плазме крови значительно варьировала у больных обеих подгрупп и не отличалась от таковой в контрольной группе. Площадь под фармакокинетической кривой была сходной у здоровых обследуемых и у больных 1-й подгруппы (с выраженным нарушением функции печени), но оказалась выше во 2-й подгруппе (при умеренном ее нарушении). В итоге клиренс бисопролола при пероральном приеме у больных этой подгруппы оказался значительно сниженным. Период полувыведения бисопролола, зависящий от его окончательного распределения, был увеличен почти в 2 раза у всех больных основной группы по сравнению со здоровыми обследуемыми [18].

Фармакокинетика бисопролола у больных с нарушенной функцией почек

Данной проблеме было посвящено также исследование [5], в котором отмечены статистически значимые различия фармакокинетических параметров бисопролола у больных с нарушенной функцией почек и здоровыми обследованными. Так, Cssmax и Cssmin возросли с 52 до 74 и с 11 до 32 нг/мл соответственно. У больных с почечной недостаточностью почти в 2 раза возросла площадь под фармакокинетической кривой, а период полувыведения увеличился с 10,0 до 18,5 ч. Общий клиренс плазмы снизился с 236,6 до 130 мл/мин вследствие снижения почечного клиренса бисопролола (с 116,6 до 45 мл/мин), что послужило причиной уменьшения почечной экскреции препарата с 5,2 до 3,4 мг/сут. В то же время его объем распределения не изменился. Отмечена положительная корреляция между общим клиренсом бисопролола, принятого перорально, и клиренсом креатинина [5].

Как при регулярном, так и при однократном приеме максимальная концентрация бисопролола в плазме крови незначительно повышалась у больных со сниженной функцией почек, но без анурии. При этом наблюдалось более выраженное увеличение площади под фармакокинетической кривой и конечного элиминационного периода полувыведения со снижением клиренса креатинина. Как и ожидалось, у больных со сниженной функцией почек общий клиренс бисопролола при пероральном приеме снижался [19]. Выявлена статистически значимая отрицательная нелинейная зависимость между конечным элиминационным периодом полувыведения, площадью под фармакокинетической кривой, максимальной концентрацией препарата в плазме крови и клиренсом креатинина, а также статистически значимая положительная нелинейная взаимосвязь между общим клиренсом бисопролола при пероральном приеме и клиренсом креатинина. У больных с анурией максимальные концентрации препарата в плазме крови были сходными с таковыми у больных с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Было также показано, что бисопролол способен проходить через полупроницаемые мембраны (5% препарата элиминировалось за 4-часовой период гемодиализа) [19].

Фактически не было различий в фармакокинетике бисопролола у больных с гиперфункцией щитовидной железы и у здоровых добровольцев [5].

Фармакокинетика бисопролола у лиц пожилого возраста

В группе более молодых (средний возраст 49 лет) больных с АГ период полувыведения бисопролола как после однократного, так и после курсового приемов составил 10—12 ч. Такой же период полувыведения был у пожилых (в возрасте 69—80 лет) больных с АГ [20].

Популяционный анализ фармакокинетики бисопролола подтвердил данные, полученные в ходе стандартных фармакокинетических исследований, о снижении скорости выведения бисопролола у больных с нарушением функций почек или печени. При нарушении функции почек скорость выведения бисопролола была связана с замедлением выведения креатинина, а при нарушении функций печени — с повышенной активностью сывороточной аспартатаминотрансферазы [21].

Таким образом, фармакокинетические параметры бисопролола качественно отличаются от таковых у остальных b-блокаторов. Хорошо известно, что биодоступность многих липофильных b-блокаторов достаточно низкая вследствие выраженного эффекта первого прохождения через печень и что гидрофильные b-блокаторы часто обладают еще меньшей биодоступностью вследствие низкой абсорбции в кишечнике. В то же время бисопролол почти полностью абсорбируется и благодаря слабо выраженному эффекту первого прохождения через печень его абсолютная биодоступность превышает 90%. Абсорбция и биодоступность данного препарата остаются высокими и неизменными в диапазоне доз от 2,5 мг до 100 мг (терапевтический диапазон доз 5—10, или 20 мг). Это подтверждается линейной зависимостью между дозой и площадью по фармакокинетической кривой и обеспечивает постоянное терапевтическое действие препарата. Период полувыведения бисопролола, составляющий 10—12 ч, в сочетании с его фармакодинамическими свойствами позволяют принимать препарат один раз в сутки. Кроме того, фармакокинетика бисопролола не зависит от действия пищи, поэтому его можно принимать как натощак, так и после еды без изменения параметров биодоступности препарата.

Итак, особенности метаболизма бисопролола обусловливают его определенные клинические преимущества. Внепочечный (метаболический, печеночный) клиренс препарата составляет около 100 мл/мин, что служит причиной очень низкого эффекта первого прохождения через печень. Метаболизм бисопролола является исключительно окислительным, что ведет к образованию фармакологически неактивных метаболитов. Метаболизм не зависит от строения стереоизомеров бисопролола, не связан с генетически детерминированным полиморфизмом окисления и на него не влияет такой сильный ингибитор СПФ, как циметидин. Поэтому не следует ожидать взаимодействия между лекарствами, угнетающими активность печеночных ферментов, и бисопрололом. Одновременное применение бисопролола с сильным индуктором СПФ рифампицином незначительно влияет на биодоступность и конечный период полужизни бисопролола (но не более чем 33%). Как правило, коррекция дозы не нужна, особенно в случаях применения слабых индукторов СПФ (по сравнению с рифампицином). Кроме того, в результате слабого связывания бисопролола с белками у здоровых людей и при патологических состояниях не следует ожидать лекарственных взаимодействий в следующих ситуациях: на уровне связи с белком (при одновременном назначении лекарственных препаратов, сильно связывающихся с белком); на уровне метаболизма (при одновременном назначении сильных ингибиторов СПФ); если одновременно назначаются лекарственные препараты, которые подвергаются метаболизму, зависящему от строения стереоизомеров препарата, или подвержены спартеин/дебризохиновому полиморфизму; когда одновременно назначаются слабые или умеренные индукторы СПФ.

Фармакокинетика бисопролола стабильна как у молодых, так и у пожилых больных с АГ, а также у больных с гиперфункцией щитовидной железы. Общий клиренс и элиминационный период полужизни бисопролола у больных этих групп не отличаются от аналогичных фармакокинетических параметров у здоровых лиц; в частности фармакокинетика препарата не изменялась при регулярном его приеме. Это позволяет как более молодым, так и пожилым больным с АГ лечиться теми же дозами бисопролола даже при наличии гипертиреоза [22].

Медикаментозное лечение больных с нарушениями функции печени или почек очень часто затруднено оттого, что метаболизм применяемого препарата зависит от состояния этих органов. У бисопролола свыше 50% исходного вещества выводится с мочой, остальные 50% подвергаются метаболизму, и неактивные метаболиты выводятся с мочой. Следовательно, почечный клиренс составляет более 50% от общего клиренса бисопролола. С фармакокинетической точки зрения такой сбалансированный общий клиренс препарата является идеальным, поэтому у больных с выраженным снижением функции печени и у больных с нарушением функции почек средней степени фармакокинетика бисопролола претерпевает незначительные изменения. Только в случае выраженных нарушений функции почек и у больных с анурией период полувыведения препарата может возрасти более чем в 2 раза. Благодаря уникальному сбалансированному общему клиренсу возможен однократный прием бисопролола в течение суток всеми больными, нуждающимися в его применении, даже при наличии выраженных нарушений функции почек и/или печени. Ежедневную дозу 10 мг не следует превышать при терминальной стадии хронической почечной или печеночной недостаточности. Благодаря 10—12-часовому периоду полувыведения, который не изменяется при нарушении функции почек или печени, одноразовый ежедневный прием препарата не должен подвергаться коррекции у таких больных.

Применение бисопролола при артериальной гипертонии

Благоприятные фармакокинетические свойства бисопролола позволяют назначать его один раз в сутки для лечения АГ. Для лечения больных с мягкой и умеренной АГ назначали 5—20 мг бисопролола 1 раз в сутки на протяжении 4 нед; при этом выявлено зависимое от применяемой дозы препарата снижение артериального давления (АД) и ЧСС в состоянии покоя и снижение АД — при нагрузке; в случае длительного применения тех же доз доля больных, ответивших на лечение (диастолическое АД достигло уровня 90 мм рт. ст. и менее) составляла 60—88%. Бисопролол также вызывал зависимое от дозы уменьшение подъема АД и ЧСС во время физической нагрузки через 24 ч после приема препарата. Результаты амбулаторного суточного мониторинга АД подтвердили, что реальная эффективность бисопролола сохраняется в течение 24 ч. При этом наблюдалось статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД (табл. 1).

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у пожилых больных реакция АД на прием бисопролола не зависит от возраста. В то же время гипертрофия левого желудочка уменьшается на 10—14,5% в основном вследствие нормализации АД (табл. 2). В сравнительных исследованиях с использованием амбулаторного 24-часового мониторинга АД выявлено, что эффективность бисопролола в течение 24 ч выше, чем у других назначаемых один раз в сутки препаратов (например, b-блокатор атенолол или антагонист кальция нитрендипин). Установлено также, что снижение АД в течение суток и уменьшение гипертрофии левого желудочка более выражено при приеме бисопролола, чем при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) второго поколения. Преимущества бисопролола перед неселективными b-блокаторами заключаются в том, что он не дает опосредуемых b2-рецепторами побочных эффектов, а также более благоприятно влияет на основные показатели качества жизни.

Применение бисопролола при ишемической болезни сердца

При всех клинических формах ишемической болезни сердца (ИБС) имеются основания для применения b-блокаторов. Показано, что у больных ИБС препараты данной группы не только уменьшают выраженность симптоматики, но и улучшают прогноз. Результаты последних исследований бисопролола показали, что у больных со стабильной стенокардией количество и продолжительность преходящих эпизодов ишемии могут быть значительно уменьшены. Так, при сравнительном исследовании формы нифедипина с замедленным высвобождением и бисопролола выявлено, что последний уменьшал суммарную "ишемическую нагрузку" в гораздо большей степени, чем нифедипин. Согласно предварительным данным проспективного исследования снижение суммарной "ишемической нагрузки" сопровождается улучшением прогноза у больных ИБС [29]. Таким образом, можно сделать вывод: бисопролол является препаратом выбора при лечении больных ИБС.

Применение бисопролола при хронической сердечной недостаточности

Известно, что в начальной стадии сердечной недостаточности нейрогормональная активация является компенсаторным механизмом, запускаемым при повреждении миокарда, но в дальнейшем приводит к прогрессированию заболевания. Ингибиторы АПФ подавляют неблагоприятное действие стимуляции ренин-ангиотензиновой системы, что ведет к уменьшению выраженности симптомов заболевания и улучшению прогноза. Блокада b-адренорецепторов создает сходное улучшение состояния путем подавления постоянной симпатической стимуляции сердца. Это, в свою очередь, позволяет предотвратить прогрессирование целого комплекса неблагоприятных процессов, заканчивающихся повреждением миоцитов и их заменой фиброзной тканью и таким образом замедлить прогрессирование сердечной недостаточности. Результаты клинических испытаний различных b-блокаторов свидетельствуют, что все препараты этого класса улучшают функцию левого желудочка. В исследованиях CIBIS и CIBIS II изучали эффективность бисопролола у больных с сердечной недостаточностью. Результаты исследования CIBIS показали, что при лечении бисопрололом смертность среди таких больных снизилась на 21%, однако это снижение не достигало статистической значимости. В то же время при применении бисопролола в определенных подгруппах больных (лица без инфаркта миокарда в анамнезе, с дилатационной кардиомиопатией, с числом желудочковых сокращений более 80 в минуту) было достигнуто снижение летальности. Кроме того, прием данного препарата позволил снизить у больных функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA, сопровождался уменьшением числа эпизодов декомпенсации на фоне сердечной недостаточности, требовавших госпитализации, и хорошо переносился в сравнении с плацебо. В исследовании CIBIS II показано, что при применении бисопролола смерть от всех причин снизилась на 34%, число случаев внезапной смерти — на 44%, а число госпитализаций в связи с утяжелением сердечной недостаточности — на 36% [30]. Это улучшение было достигнуто у больных, уже получавших стандартную терапию диуретиками и ингибиторами АПФ, и не зависело от функционального класса сердечной недостаточности. Таким образом, применение бисопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью сопровождалось снижением таких показателей, как летальность и заболеваемость, а также улучшением общего состояния больных.

Литература

1. Gibaldi M., Perrier D. Pharmacokinetics, 2nd ed. New York: Marcel Dekker, 1982.

2. Leopold G. Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl 11):S16—S20.

3. Buhring K.U., Sailer H., Faro H.P., et al. Pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol-14C in three animal species and in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl 11):S21—S28.

4. Dutta A., Lanc R., Begg E., et al. Dose proportionality of bisoprolol enantiomers in humans after oral administration of the racemate. J Clin Pharmacol 1994;34829—36.

5. Kirch W., Rose I., Demers H.G., et al. Pharmacokinetics of bisoprolol during repeated oral administration to healthy volunteers and patients with kidney or liver disease. Clin Pharmacokinet 1987;13:110—7.

6. Cheung W.K., Begg E., Dutta A., et al. Dose proportionality of bisoprolol in man. Pharm Res 1988;5(Suppl):S159.

7. Feely J., Wilkinson G.R., Wood A.J.J. Reduction of liver blood flow and propranolol metabolism by cimetidine. N Engl J Med 1981;304:692—5.

8. Kirch W., Kohler H., Spahn H., Mutschler E. Interaction of cimetidine with metoprolol, propranolol, or atenolol. Lancet 1981;ii:531—2.

9. Bennett P.N., John V.A., Whitmarsh V.B. Effect of rifampicin on metoprolol and antipyrine kinetics. Br J Clin Pharmacol 1982;13:387—91.

10. Herman R.J., Nakamura K., Wilkinson G.R., Wood A.J.J. Induction of propranolol metabolism by rifampicin. Pharmacologist 1982;24:181.

11. Kirch W., Rose I., Klingmann I., et al. Interaction of bisoprolol with cimetidine and rifampicin. Eur J Clin Pharmacol 1986;31:59—62.

12. Vechlecar D.L., Cheung W.K., Pearse S., et al. Bisoprolol does not alter the pharmacokinetics of digoxin. Pharm Res 1988;5(Suppl):S176.

13. Warrington S.J., Johnston A., Lewis Y., Murphy M. Bisoprolol: studies of potential interactions with theophylline and warfarin in healthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):S164—S168.

14. Muralidharan G., Faulkner R., Akester J., et al. Pharmacokinetics of bisoprolol (B) and hydrochlorthiazide (HCTZ) in healthy volunteers after administration of low dose combinations of B/HCTZ (2,5/6,25 mg and 5,0/6,25 mg). Pharm Res 1992;9(Suppl):S321.

15. Verrostte J.M., van Hemel N.M., Kingma J.H. Interaction of bisoprolol and procainamide in human cardiac impulse generation and conduction. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):S193—S195.

16. Dutta A., Cheung W.K., Greene D.S., et al. Pharmacokinetics of bisoprolol in the fasted and fed state. Pharm Res 1988;5(Suppl):S169.

17. Leopold G., Pabst J., Ungethum W., Buhring K.U. Basic pharmacokinetics of bisoprolol, a new highly beta1-selective adrenoceptor antagonist. J Clin Pharmacol 1986;26:616—21.

18. Hayes P.C., Jenkins D., Vavianos P., et al. Single oral dose pharmacokinetics of bisoprolol 10 mg in liver disease. Eur Heart J 1987;8(Suppl M):23—9.

19. Payton C.D., Fox J.G., Rauleau N.F., et al. The single dose pharmacokinetics of bisoprolol (10 mg) in renal insufficiency: the clinical significance of balanced clearance. Eur Heart J 1987;8(Suppl):15—22.

20. Leopold G. Discussion session 2. Eur Heart J 1987;8(Suppl M):147—8.

21. Grevel J., Thomas P., Whiting B. Population pharmacokinetics of bisoprolol. Clin Pharmacokinet 1989;17:53—63.

22. Pfannenstiel P., Rummeny E., Baew-Christow Th., et al. Pharmacokinetics of bisoprolol and influence on serum thyroid hormones in hyperthyroid patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 (Suppl 11):100—5.

23. Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Contemp Pharmacother 1997;8:55—67.

24. Gosse P., Roudaut R., Herrero G., Dallocchio M. b-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects on left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl 5):145—50.

25. Mengden T., Battig B., Schubert M., et al. A comparison of casual, ambulatory and self-measured blood pressure in a study with nitrendipine vs bisoprolol. Eur J Clin Pharmacol 1992;42:569—76.

26. Neutel J.M., Smith D.H.G., Ram C.V.S., et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in differentiating between antihypertensive agents. Am J Med 1993;94:181—7.

27. Motz W., Vogt M., Scheler S., et al. Verbesserung der Koronarreserve nach Hypertrophieregression durch blutdrucksenkende Therapie mit einem b-Rezeptorenblocker. Dtsch Med Wschr 1993;118:535—40.

28. de Teresa E., Gonzalez M., Camacho-Vazguez C., Tabuenca M.J. Effects of bisoprolol on left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Cardiovasc Drug Ther 1994;8:837—43.

29. von Arnim Th. The efficacy of bisoprolol in the treatment of coronary artery disease. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:69—74.

30. CIBIS II Study Group. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9—13.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"