Дополнение к клиническим рекомендациям по лечению преходящих нарушений мозгового кровообращения, разработанным Советом по проблеме инсульта Американской кардиологической ассоциации

В 1994 г. Совет по проблеме инсульта Американской кардиологической ассоциации опубликовал клинические рекомендации, посвященные лечению преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК) [1]. За последние 5 лет были разработаны и внедрены новые эффективные методы медикаментозного и хирургического лечения больных с ПНМК, появились новые данные о факторах риска развития ишемии мозга. Поэтому члены специальной комиссии Совета пересмотрели прежний вариант рекомендаций и разработали ряд дополнений, касающихся профилактики инсульта при ПНМК и учитывающих наиболее вероятные причины и факторы риска развития этого осложнения. Степень обоснованности каждой рекомендации определялась в соответствии с предложенными в 1998 г. специальными правилами [2]. Детальная информация об эпидемиологии, этиологии и диагностике ПНМК содержится в оригинальных клинических рекомендациях [1].

Коррекция факторов риска

У больных, уже перенесших ПНМК, профилактика инсульта должна обязательно включать в себя выявление и коррекцию факторов риска его развития. К факторам риска, не поддающимся коррекции, относятся возраст, пол, расово-этническая принадлежность и наследственность [3]. Однако эти факторы позволяют выявить больных с повышенным риском развития инсульта, у которых активный поиск других, поддающихся коррекции, факторов риска может оказаться особенно важным. К факторам риска, поддающимся коррекции, относятся артериальная гипертония (АГ), заболевания сердца (особенно фибрилляция предсердий — ФП), сахарный диабет (СД), гиперхолестеринемия, курение, злоупотребление алкоголем, недостаточная физическая активность. Многочисленные проспективные исследования и клинические испытания показали, что контроль за большинством из перечисленных состояний снижает риск развития инсульта; к сожалению, лишь в некоторых из этих исследований участвовали больные с ПНМК [1].

Снижение как систолического, так и диастолического артериального давления (АД) у больных с АГ существенно уменьшает риск развития инсульта [4, 5]. Например, результаты недавно завершенного испытания Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) показали, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ снижение уровня систолического АД <140 мм рт.ст. позволяет уменьшить риск развития инсульта на 42% без существенного снижения уровня общей смертности. Современные клинические рекомендации по лечению АГ были опубликованы Объединенным национальным комитетом США по профилактике, диагностике, оценке и лечению артериальной гипертонии [7].

К хорошо известным и весьма важным факторам риска развития инсульта относится также СД [8, 9]. Смертность от сосудисто-мозговых заболеваний среди больных, у которых уровень глюкозы в крови через 2 ч после приема 75 г безводной глюкозы (тест на толерантность к глюкозе) выше 97,5 перцентиля, значительно выше, чем среди больных, у которых этот уровень ниже 80-го перцентиля [10]. Интенсивное лечение СД как I, так и II типа, позволяющее поддерживать практически нормальный уровень глюкозы в крови, может существенно снизить частоту развития микроангиопатий (и связанных с ними ретино-, нефро- и нейропатии). Однако данных, точно свидетельствующих о том, что такое лечение снижает частоту развития макроангиопатий (включая инсульт), получено не было [11—14]. В одном из недавних исследований [13] было показано, что интенсивная коррекция АД у больных с СД II типа снижает риск развития инсульта на 44% (р=0,01). Современные клинические рекомендации по лечению СД были опубликованы Американской ассоциацией по проблемам диабета [15].

Риск развития инсульта повышается и у лиц, ведущих неправильный образ жизни (курение, злоупотребление алкоголем и низкая физическая активность) [16—19]. Избавление от вредных привычек может снизить риск развития инсульта, возможно, за счет воздействия на другие факторы риска, такие как АГ, СД, гиперхолестеринемия и ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Результаты клинических испытаний не смогли достоверно подтвердить, что у больных с ПНМК или инсультом в анамнезе применение гиполипидемических препаратов снижает риск развития инсульта. Данные о влиянии приема статинов на частоту развития инсульта были получены исключительно в ходе испытаний, посвященных первичной и вторичной профилактике ИБС. В этих исследованиях частота развития инсульта либо рассматривалась в качестве дополнительного критерия оценки, либо рассчитывалась при вторичном анализе данных. Мета-анализ испытаний статинов выявил существенное снижение риска развития инсульта [20]. Было показано, что снижение уровня липидов в крови уменьшает уровень общей смертности на 22%, а риск развития инсульта — на 29% (в исследованиях по оценке эффективности вторичной профилактики ИБС этот показатель снизился на 32%, в исследованиях по первичной профилактике — на 20%). Результаты двух крупных испытаний правастатина при ИБС с нормальным или незначительно повышенным уровнем холестерина (ХС) в крови [21, 22], в которых частота развития инсульта расценивалась в качестве дополнительного критерия оценки, также продемонстрировали значительное снижение этого показателя. В ряде клинических испытаний [23, 24] было показано, что лечение статинами способствует обратному развитию атеросклеротических бляшек в сонных артериях (СА). В настоящее время ведутся клинические испытания этих препаратов при поражении сосудов головного мозга. У больных с ПНМК, имеющих повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и уровень ХС >200 мг%, необходимо определять полный липидный профиль крови, включая уровень общего ХС, ХС липопротеинов низкой и высокой плотности (ХС ЛПНП, ХС ЛПВП) и триглицеридов. Именно у таких больных различные схемы гипохолестеринемической терапии могут оказаться наиболее эффективными.

Рандомизированные клинические испытания, посвященные оценке эффективности применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в постменопаузе у больных с ПНМК, не проводились. Проводимые в настоящее время испытания (Women's Estrogen Stroke Trial и Postmenopausal Estrogen and Progestin Intervention trial) помогут разработать научно обоснованные клинические рекомендации по назначению ЗГТ в постменопаузе. Результаты обсервационных исследований показывают, что ЗГТ может снижать частоту развития инфаркта миокарда (ИМ) и уровень смертности. Данные, свидетельствующие о повышении риска развития инсульта у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, нельзя переносить на случаи применения ЗГТ в постменопаузе.

Продолжается проведение исследований [25, 26] по оценке клинической значимости других факторов риска развития инсульта, таких как повышение уровня гомоцистеина и некоторых фракций липопротеинов, включая липопротеин(а), а также состояние гиперкоагуляции, обусловленное дефицитом антифосфолипидных антител, фактора V, протеина С и протеина S.

Несмотря на огромное число доказательств клинической значимости факторов риска развития инсульта, их коррекция проводится далеко не в полном объеме; это связано с тем, что больные не всегда точно соблюдают предписания врача и не стремятся изменить образ жизни, а также с недостаточно активной диагностикой и лечением этих состояний [27, 28].

Медикаментозная терапия преходящих нарушений мозгового кровообращения

Антиагреганты

При профилактике инсульта у больных с ПНМК предположительно атеросклеротического генеза препаратами первого ряда считаются антиагреганты. Наиболее эффективными оказались 4 препарата этой группы; выбор конкретного антиагреганта обычно основывается на результатах его рандомизированных клинических испытаний при недавно перенесенном инсульте или ПНМК. При ПНМК чаще всего назначают аспирин (наиболее дешевый антиагрегант). Наибольшие разногласия касаются выбора дозы препарата, необходимой для профилактики инсульта. Данному вопросу посвящены недавние клинические испытания.

Выбор оптимальной дозы аспирина для профилактики инсульта у больных с преходящими нарушениями мозгового кровообращения

Было показано, что для профилактики инсульта при ПНМК эффективно применение аспирина в дозе от 25 мг 2 раза в сутки [29] до 325 мг 4 раза в сутки [30]. Исследователи все же не пришли к единому мнению, эффективнее ли применение аспирина в максимальной дозе (і650 мг/сут), чем в более низких дозах [31—34]. В двух тщательно спланированных рандомизированных испытаниях проводилось прямое сравнение эффективности применения аспирина в разных дозах (1200 и 300 мг/сут [35]; 283 и 30 мг/сут [36]) при ПНМК и мелкоочаговом ишемическом инсульте; статистически значимых различий не было выявлено. Результаты этих испытаний подвергались критике, поскольку включенные в них больные были моложе, чем большинство больных с ПНМК, и имели более низкий риск развития инсульта; кроме того, умеренные различия, свидетельствующие в пользу применения аспирина в высоких дозах не были подтверждены статистически [31, 34]. Как бы там ни было, полученные при прямом сравнении данные показали, что эффективность применения аспирина во всех указанных дозах для профилактики инсульта при ПНМК одинакова. Однако результаты опосредованного сравнения и исследований in vitro свидетельствуют о большей эффективности назначения высоких доз аспирина [31, 34], хотя клиническая достоверность этих данных остается неясной.

В недавно завершенном рандомизированном испытании ACE (Aspirin Carotid Endarterectomy) проводилось прямое сравнение эффективности применения различных доз аспирина у 2849 больных, перенесших каротидную эндартерэктомию. Через 3 мес после операции в группах низких доз аспирина (81 или 325 мг/сут) комбинированный показатель неблагоприятных исходов (развитие инсульта, ИМ или смерть) оказался умеренно (6,2 и 8,4% соответственно), но статистически значимо (р<0,03) ниже, чем в группах высоких доз (650 или 1300 мг/сут) [37]. Если частота развития инсульта рассматривалась отдельно, то эффективность применения аспирина в низких и высоких дозах была одинаковой (64 и 85 случаев инсульта соответственно; различие оказалось статистически незначимым). Эти результаты противоречат результатам нерандомизированного вторичного анализа данных, полученных в ходе испытания NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) с длительным периодом наблюдения [38], который выявил большую эффективность использования аспирина в высоких дозах. Возможность применения этих данных у больных с ПНМК, не подвергавшихся хирургическому вмешательству, остается спорной, а результаты исследования АСЕ свидетельствуют о том, что при атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга лучше назначать низкие дозы аспирина.

Выраженность неблагоприятного воздействия аспирина на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) зависит от применяемой дозы, хотя даже низкие дозы препарата (от 50 до 75 мг/сут) могут повышать риск возникновения тяжелого кровотечения (особенно в ЖКТ) [39]. Считается, что аспирин в специальной оболочке, растворяющейся в тонкой кишке, оказывает менее выраженное неблагоприятное воздействие на ЖКТ, чем аналогичная доза обычной формы препарата, при этом активность тромбоксансинтетазы подавляется одинаково эффективно (несмотря на различия в фармакокинетике и фармакодинамике этих препаратов). Однако специальных исследований, которые могли бы подтвердить это предположение и включали бы больных пожилого возраста с повышенным риском развития инсульта, не проводилось.

Недавно Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрила применение аспирина в дозах от 50 до 325 мг/сут для профилактики инсульта. Это довольно неожиданное для Северной Америки решение было принято без учета мнения специалистов, предпочитающих назначать для этой цели аспирин в дозе 325 мг/сут [40]. Больным, у которых применение аспирина в дозе 325 мг/сут вызывает незначительную диспепсию, рекомендуется либо принимать препарат во время еды, либо использовать его формы в специальной защитной оболочке, либо уменьшить дозу. Мы полагаем, что при ПНМК аспирин допустимо назначать в дозах от 50 до 1300 мг/сут. Однако преимущества применения высоких доз препарата пока не доказаны, а выраженность побочных эффектов зависит от применяемой дозы, поэтому в большинстве случаев целесообразно назначать аспирин в дозах от 50 до 325 мг/сут.

Пока не доказано, что в случае возникновения первого или повторного эпизода ПНМК на фоне приема аспирина изменение дозы препарата снизит риск развития инсульта [41]. При возникновении ПНМК или мелкоочагового ишемического инсульта у больных, принимающих аспирин, риск развития инсульта существенно повышается. В таких случаях врачи обычно заменяют аспирин другим антиагрегантом, и хотя такой подход кажется вполне разумным, он не основан на реальных доказательствах [41—43].

Другие антиагреганты

Тиклопидин

Тиклопидина гидрохлорид предотвращает агрегацию тромбоцитов, вызываемую аденозина дифосфатом (АДФ). В США этот препарат одобрен к применению для профилактики инсульта у больных с ПНМК или мелкоочаговым инсультом. Эффективность назначения тиклопидина при сосудисто-моз говых заболеваниях оценивалась в двух крупных многоцентровых рандомизированных испытаниях.

В исследование CATS (Canadian American Ticlopidine Study) [44] были включены 1053 больных (из 25 клинических центров Канады и США), перенесших среднетяжелый или тяжелый атеротромботический или ишемический инсульт в течение предшествующих 4 мес. В ходе исследования больным рандомизированно назначали либо тиклопидин (по 250 мг 2 раза в сутки), либо плацебо, оценивая в дальнейшем частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как инсульт, ИМ или смерть от сосудистых заболеваний. Анализ данных проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение (ITT-анализ). Установлено, что прием тиклопидина снижал относительный риск развития всех вышеуказанных исходов на 23,3%.

В исследовании TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) [45] сравнивалась эффективность применения тиклопидина и аспирина для уменьшения частоты развития инсульта и снижения уровня общей смертности у 3069 больных, перенесших эпизод ПНМК (50%), обратимые ишемические неврологические расстройства (12%), мелкоочаговый инсульт (23%) или сразу несколько таких нарушений в течение предшествующих 3 мес. Больным назначали либо тиклопидин (по 250 мг 2 раза в сутки), либо аспирин (по 650 мг 2 раза в сутки). ITT-анализ показал, что через 3 года общий риск развития смертельного и несмертельного инсульта в группе тиклопидина снизился на 21%, а комбинированный показатель частоты развития инсульта и общей смертности — на 12%. При анализе в подгруппах оказалось, что применение тиклопидина было особенно эффективным у больных, принимавших аспирин или антикоагулянты во время эпизода ишемии головного мозга [42].

Наиболее частым побочным эффектом тиклопидина была диарея, которая наблюдалась у 12,5% больных. В исследованиях TASS и CATS частота развития нейтропении в группах тиклопидина была выше, чем в группах сравнения, и составляла 2,4%; при этом тяжелая (однако полностью обратимая) нейтропения отмечена у 0,8% больных, принимавших тиклопидин, а среди принимавших аспирин ни одного подобного случая отмечено не было. Поскольку выраженная нейтропения возникала в течение первых 90 дней лечения, для выявления этого побочного эффекта было рекомендовано каждые 2 нед выполнять общий анализ крови с определением развернутой лейкоцитарной формулы. Кроме того, было описано развитие еще одного гематологического осложнения — тромботической тромбоцитопенической пурпуры [46].

Таким образом, несмотря на эффективность назначения тиклопидина для профилактики инсульта, его применение ограничивается возможным развитием побочных эффектов. Обычно тиклопидин используют при непереносимости или неэффективности аспирина. Большинство побочных эффектов тиклопидина возникают в первые 3 мес лечения, поэтому больные, хорошо переносящие препарат в этот период, могут продолжать его прием.

Клопидогрел

По химическому строению клопидогрел близок к тиклопидину. Клопидогрел тоже подавляет агрегацию тромбоцитов, обусловленную действием АДФ, однако прием этого препарата более безопасен.

В испытании CAPRIE (The Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [47] сравнивалось влияние применения клопидогрела и аспирина на комбинированный показатель неблагоприятных исходов (частота развития ишемического инсульта или ИМ и смертность от сосудистых заболеваний). При этом оценивать отдельно частоту развития инсульта первоначально не планировалось. Больным, недавно перенесшим ишемический инсульт или ИМ, и больным с клиническими проявлениями атеросклеротического поражения периферических артерий (всего 19185 больных) назначали клопидогрел (по 75 мг/сут) или аспирин (по 325 мг/сут). В подгруппу инсульта включали больных, перенесших его в течение предшествующих 6 мес и имевших стойкие неврологические расстройства в течение 1 нед и более. Больные с ПНМК из испытания исключались. В целом ITT-анализ выявил статистически значимое, но небольшое (на 8,7%) снижение относительного риска развития комбинированного неблагоприятно го исхода в группе клопидогрела; в подгруппе инсульта (6431 больной) снижение данного показателя оказалось статистически незначимым (р=0,26) и составило 7,3%. У большинства из этих больных первым неблагоприятным клиническим исходом было развитие инсульта.

При сравнении безопасности применения этих препаратов было показано, что диарея и сыпь чаще возникали в группе клопидогрела, а расстройства ЖКТ и кровотечения — в группе аспирина. В отличие от тиклопидина клопидогрел не оказывает миелотоксического действия, поэтому нет необходимости постоянно следить за клеточным составом крови.

Хотя в подгруппе больных с атеросклеротическим поражением периферических артерий клопидогрел был более эффективен, чем аспирин, его абсолютная эффективность крайне низка (ежегодное снижение абсолютного риска составило 0,5%). Кроме того, применение клопидогрела оказалось малоэффективным у больных, недавно перенесших инсульт. При сравнении с аспирином клопидогрел снижает относительный риск развития инсульта в меньшей степени, чем тиклопидин; хотя прямое сравнение эффективности применения клопидогрела и тиклопидина не проводилось (рис. 1).

Однако следует подчеркнуть, что клопидогрел имеет явное преимущество перед тиклопидином с точки зрения безопасности лечения. Его можно назначать в случаях непереносимости или неэффективности аспирина.

Комбинированная терапия дипиридамолом и аспирином

В начале 80-х годов было выдвинуто предположение, что сочетанное применение аспирина (ингибитор циклоксигеназы) и дипиридамола (ингибитор циклической нуклеотидфосфодиэстеразы) должно быть эффективнее монотерапии каждым из этих препаратов. Эффективность такой комбинированной терапии оценивалась в 5 испытаниях, включавших больных с ишемическим поражением головного мозга; в 4 из этих испытаний она сравнивалась с монотерапией аспирином. Первые 3 испытания были относительно небольшими. В одно из них (French Toulouse Study) [48] были включены 440 больных с ПНМК, которым назначали либо аспирин (по 900 мг/сут), либо аспирин в сочетании с дигидроэрготамином, либо аспирин в сочетании с дипиридамолом и дигидроэрготамином, либо монотерапию дигидроэрготамином. При этом статистически значимых различий клинических исходов во всех 4 группах выявлено не было. В исследование AICLA (Accidents Ischemiques Cerebraux Lies a l'Atherosclerose) [49] были включены 604 больных с ПНМК (16%) и мелкоочаговым инсультом (84%), которым рандомизированно назначали либо аспирин (по 1000 мг/сут), либо аспирин в сочетании с дипиридамолом (по 225 мг/сут), либо плацебо. Риск развития инсульта у больных, получавших аспирин, был на 42% ниже, чем у больных, получавших плацебо. Дополнительное применение дипиридамола не улучшало клинические исходы. В совместном американо-канадском исследовании [50] принимали участие 890 больных с ПНМК, обусловленными поражением СА. Инсульт или инфаркт сетчатки развились у 60 (14%) из 442 больных, получавших аспирин, и у 53 (12%) из 448 больных, получавших комбинированную терапию аспирином и дипиридамолом. Таким образом, статистически значимых различий выявлено не было.

Рис. 1. Сравнительная эффективность профилактического применения различных схем антиагрегантной терапии при сосудисто-мозговых заболеваниях.

Результаты 3 крупных испытаний, в которых сравнивалась эффективность различных схем антиагрегантной терапии с эффективностью монотерапии аспирином, приведены в виде снижения относительного риска развития неблагоприятных исходов (с 95% доверительным интервалом). Полученные данные указывают, что применение любой из этих схем эффективнее монотерапии аспирином. CAPRIE — Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events; TASS — Ticlopidine Aspirin Stroke Study; ESPS II — European Stroke Prevention Study II. В исследовании ESPS II оценивалась частота развития комбинированного неблагоприятного исхода — инсульта, инфаркта миокарда (ИМ) или внезапной смерти. (Приводится по: Albers G.W., Easton J.D., Sacco R.L., Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. Chest 1998;114:683S—698S.)

В исследовании ESPS (European Stroke Prevention Study) [51] сравнивалась эффективность применения плацебо и комбинированной терапии аспирином (по 974 мг/сут) и дипиридамолом (по 225 мг/сут) у 2500 больных с ПНМК (33%), обратимыми ишемическими неврологическими расстройствами (7%) или инсультом (60%). Поскольку монотерапия аспирином не проводилась, данное исследование не позволяет сравнить ее эффективность с эффективностью комбинированной терапии. Однако по сравнению с группой плацебо в группе комбинирован ной терапии общий риск развития инсульта и смерти оказался ниже на 33%, а риск развития инсульта — на 38%.

Затем было проведено исследование ESPS II [29], целью которого являлось подтверждение эффективности сочетанного применения аспирина и дипиридамола пролонгированного действия для предотвращения развития инсульта или смертельного исхода. Кроме того, сравнивалась эффективность комбинированной терапии и монотерапии каждым из этих препаратов. Данное исследование было более крупным и включало 6602 больных с инсультом (76,3%) или ПНМК (23,7%), развившимися в течение предшествующих 3 мес. Структура исследования, которое проводилось по факторному протоколу 2ґ2, позволяла проводить сравнение между 4 группами больных, получавших, либо аспирин (по 25 мг 2 раза в сутки), либо дипиридамол пролонгированного действия (по 200 мг 2 раза в сутки), либо аспирин (по 25 мг 2 раза в сутки) в сочетании с дипиридамолом пролонгированного действия (по 200 мг 2 раза в сутки), либо плацебо. По сравнению с группой плацебо в группе аспирина риск развития инсульта снижался на 18%, в группе дипиридамола — на 16%, в группе комбинированной терапии — на 37%. В этих трех группах снижался также комбинированный показатель неблагоприятных исходов (частота развития инсульта или смертельного исхода); однако, когда уровень смертности оценивался отдельно, он практически не различался в группах лечения и контроля. В группе комбинированной терапии риск развития инсульта был на 23,1% ниже, чем в группе аспирина, и на 24,7% ниже, чем в группе дипиридамола, а общая частота развития неблагоприятных клинических исходов была примерно на 50% ниже, чем в группах монотерапии аспирином или дипиридамолом. Узкий доверительный интервал результатов испытания ESPS II отчасти совпадал с широкими доверительными интервалами результатов более ранних, небольших испытаний, и подтверждал наличие стойкого положительного эффекта комбинированной терапии дипиридамолом и аспирином.

К наиболее частым побочным эффектам дипиридамола пролонгированного действия относятся головная боль и нарушение функций ЖКТ. Применение аспирина чаще сопровождалось развитием кровотечений.

При сравнении с монотерапией аспирином комбинированная терапия аспирином и дипиридамолом пролонгированного действия снижала риск развития инсульта в большей степени, чем монотерапия клопидогрелом (см. рис. 1); однако прямое сравнение эффективности этих схем лечения не проводилось. Комбинированная терапия аспирином и дипиридамолом пролонгированного действия хорошо переносится больными и может применяться вместо аспирина для профилактики инсульта. Комбинированная терапия аспирином и тиклопидином или клопидогрелом больным с ПНМК или инсультом не назначалась, поэтому эффективность и безопасность применения подобных схем лечения при повышенном риске развития инсульта пока неизвестны.

Антикоагулянты

Кардиогенный инсульт

При профилактике инсульта у больных с ФП, уже перенесших ПНМК, антикоагулянтным препаратом первого ряда по-прежнему остается варфарин, назначаемый в индивидуально подобранных дозах. Испытание European Atrial Fibrillation Trial [52] показало, что у больных с ФП, недавно перенесших ПНМК или мелкоочаговый инсульт, антикоагулянтная терапия предотвращает развитие инсульта более эффективно, чем прием аспирина. Кроме того, результаты многочисленных рандомизированных испытаний свидетельствуют о том, что пероральные антикоагулянты можно применять и для первичной профилактики инсульта у больных с ФП и высоким риском ишемического поражения головного мозга (к факторам высокого риска развития инсульта относятся наличие АГ, ПНМК или склонности к эмболическим осложнениям в анамнезе; нарушение функции левого желудочка; ревматическое поражение митрального клапана; имплантация искусственных клапанов сердца; возраст старше 75 лет [53]).

Эффективность применения аспирина для профилактики кардиогенного инсульта значительно ниже, чем эффективность варфарина. При высоком риске развития данного осложнения аспирин рекомендуется назначать только больным, имеющим противопоказания к применению пероральных антикоагулянтов. Считается, что антикоагулянтная терапия также показана больным с ПНМК и высоким риском кардиогенной эмболии, обусловленным другими причинами (протезирование клапанов сердца, недавно перенесенный ИМ, наличие тромба в левом желудочке, дилатационная кардиомиопатия и старческий эндокардит); однако рандомизированные клинические испытания, включавшие эти популяции больных, не проводились. Эффективность применения антикоагулянтов у больных с ПНМК и незаращением овального окна или аневризмой межпредсердной перегородки неизвестна. В продолжающемся в настоящее время исследовании сравнивается эффективность применения аспирина и пероральных антикоагулянтов у больных с незаращением овального окна, недавно перенесших инсульт неясной этиологии. Ранее предполагалось, что риск развития инсульта повышен при наличии пролапса митрального клапана, однако результаты недавно проведенных популяционных исследований и исследований случай—контроль не подтверждают этого [54, 55].

Подбор оптимальных доз антикоагулянтов

Целью недавних исследований было определение оптимальных доз антикоагулянтов, назначаемых для профилактики инсульта при ФП. Результаты крупномасштабного исследования случай—контроль [56] и 2 рандомизированных клинических испытаний [52, 57] показали, что эффективность антикоагулянтной терапии существенно снижается, если значение международного нормализованного соотношения (МНС) опускается ниже 2,0. Согласно данным недавно проведенного анализа, у значительной части больных с ФП, принимающих варфарин, уровень МНС поддерживается на явно недостаточном уровне [58]. При назначении большинства пероральных антикоагулянтов рекомендуемое значение МНС составляет 2,5 (от 2,0 до 3,0) [59].

Применение антикоагулянтов при атеротромботическом инсульте

Сравнительная эффективность применения пероральных антикоагулянтов и антиагрегантов при инсульте или ПНМК атеротромботического генеза недостаточно изучена. К настоящему времени было завершено лишь одно крупномасштабное рандомизированное испытание, в котором больным, недавно перенесшим ПНМК или мелкоочаговый инсульт, назначалась интенсивная терапия пероральными антикоагулянтами (для поддержания МНС на уровне от 3,0 до 4,5) или монотерапии аспирином (по 30 мг/сут) [60]. Испытание было закончено раньше намеченного срока из-за частого развития тяжелых кровотечений у больных, получавших антикоагулянтную терапию. Полученные результаты указывают, что поддержание МНС на уровне от 3,0 до 4,5 нельзя считать безопасным для больных с недавно перенесенным ПНМК или атеротромботическим инсультом. В настоящее время проводится крупное исследование (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study), в котором больным, недавно перенесшим атеротромботический инсульт, назначается либо варфарин (в дозе, позволяющей поддерживать более низкое значение МНС — от 1,4 до 2,8), либо аспирин (по 325 мг/сут). Эффективность вторичной профилактики инсульта с помощью пероральных антикоагулянтов и антиагрегантов сравнивается еще в одном исследовании (European and Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial). Ожидается, что результаты этих испытаний помогут уточнить роль пероральных антикоагулянтов в лечении больных, перенесших ишемическое поражение головного мозга, не связанное с кардиоэмболией.

Возможно, назначение пероральных антикоагулянтов окажется эффективным при определенных разновидностях атеротромботического инсульта. Например, в ходе нерандомизированного ретроспективного исследования [61] было установлено, что у больных с клиническими проявлениями стеноза внутричерепных артерий риск развития инсульта в случае применения варфарина ниже, чем при лечении аспирином. В настоящее время проводится рандомизированное испытание, основанное на этих предварительных данных (The Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease study). Некоторые специалисты рекомендуют назначать антикоагулянты при развитии ПНМК на фоне приема антиагреганта или усилении тяжести ПНМК. В ряде случаев врачи проводят кратковременную антикоагулянтную терапию непосредственно после эпизода ПНМК, когда еще продолжаются экстренные диагностические мероприятия. Однако данные, которые бы подтверждали эффективность или необоснованность такой практики, отсутствуют. Антикоагулянтная терапия может оказаться эффективной у больных с ПНМК на фоне расслоения стенки экстракраниальных артерий, выраженным стенозом СА (до выполнения эндартерэктомии), синдромом антифосфолипидных антител или тромбозом венозного синуса твердой мозговой оболочки; однако рандомизированных клинических испытаний, позволивших бы подтвердить это предположение, не проводилось.

Хирургическое лечение

Преходящие нарушения мозгового кровообращения, обусловленные атеросклеротическим поражением сонных артерий

Каротидная эндартерэктомия

Сужение внутренней СА в зоне бифуркации общей СА, обусловленное наличием атеросклеротической бляшки, — частая причина развития ПНМК и инсульта. В конце 80-х годов начали проводиться проспективные рандомизированные испытания, в ходе которых изучалось влияние каротидной эндартерэктомии на частоту развития инсульта. В трех крупных проспективных испытаниях — NASCET, ECST (European Carotid Surgery Trial) и VACSP 309 (Veterans Affairs Cooperative Study Program 309) — оценивалась эффективность каротидной эндартерэктомии при выраженном стенозе СА, проявлявшемся в виде ПНМК или мелкоочаговых инсультов. Первые результаты этих испытаний, которые были опубликованы в 1991 г., указывают на несомненный положительный эффект данного хирургического вмешательства [62—64]. Однако результаты испытания ECST свидетельствуют о неэффективности каротидной эндартерэктомии при незначительном (<30% ) стенозе СА [63].

Публикации об испытаниях NASCET и ECST, появившиеся в 1998 г., были посвящены сравнительной эффективности хирургического и медикаментозного лечения больных с клиническими проявления ми умеренно выраженного стеноза СА [39, 65]. В этих публикациях сообщалось также об отдаленных (продолжительность наблюдения до 8 лет) клинических исходах у больных с выраженным стенозом СА.

В испытании NASCET больным с умеренно выраженным стенозом СА и перенесенным в течение предшествующих 180 дней ПНМК или инсультом, не приведшим к инвалидности, рандомизированно назначали либо медикаментозное (n=1108), либо хирургическое (n=1118) лечение. После проведения ангиографии больных подразделяли на 2 подгруппы в зависимости от выраженности стеноза (уменьшение просвета сосуда на 50—69% или 30—49%). Средняя длительность наблюдения составляла 5 лет. Основным критерием оценки эффективности лечения была частота развития смертельного или несмертельного инсульта на стороне пораженной СА. При стенозе от 50 до 69% развитие инсульта отмечено у 22,2% больных в группе медикаментозной терапии и у 15,7% больных в группе каротидной эндартерэктомии (снижение абсолютного риска составило 6,5%; р=0,045) [39]. При стенозе <50% частота развития инсульта в группе каротидной эндартерэктомии была несколько ниже, чем в группе медикаментозной терапии (14,9 и 18,7% соответственно), однако это различие оказалось статистически незначимым (р=0,16). Эффективность хирургического вмешательства была выше у мужчин, у больных, недавно перенесших инсульт (а не ПНМК), а также у больных с преимущественными симптомами поражения полушарий мозга, а не зрительной функции.

Окончательный отчет об испытании ECST также был опубликован в 1998 г. [65], в нем содержатся данные об отдаленных результатах медикаментозно го или хирургического лечения больных с умеренно выраженным стенозом СА, а также дополнительные данные о результатах лечения больных с выраженным и незначительным стенозом СА. В это многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое испытание были включены 3024 больных. Критерии включения: наличие в анамнезе і1 преходящего или сопровождавшегося слабо выраженной клинической симптоматикой эпизода ишемии головного мозга, обусловленного стенозом СА (с локализацией очага ишемии в бассейне стенозированной СА).

Результаты испытания ECST также показали, что хирургическое вмешательство более эффективно при наличии выраженного стеноза СА. В целом же неблагоприятные клинические исходы (развитие обширного инсульта или смерть) отмечены у 669 (37%) больных в группе хирургического лечения и у 440 (36,5%) больных в группе медикаментозной терапии (различие было статистически незначимым). В 7% случаев эти неблагоприятные исходы были связаны непосредственно с выполняемой операцией. Через 2—3 года наблюдения риск развития обширного ишемического инсульта с локализацией на стороне неоперированной СА (при ее стенозе >80%) был существенно выше у больных с клинической симптоматикой. В целом при стенозе СА >80% риск развития тяжелого инсульта или смерти через 3 года составлял 26,5% в группе медикаментозной терапии и 14,9% в группе хирургического лечения (повышение абсолютной пользы равно 11,6%; р=0,001). Как и в испытании NASCET, эффективность хирургического лечения у женщин была ниже, чем у мужчин.

Однако следует отметить, что степень стенозирования внутренней СА в испытаниях ECST и NASCET определялась по-разному [66, 67]. Метод расчета, применявшийся в испытании NASCET, давал более низкие значения выраженности стеноза СА, чем метод, использованный в испытании ECST [66] (рис. 2). Испытание ECST показало, что в группе медикаментозной терапии частота развития инсульта гораздо выше при стенозе СА >80%; в испытании NASCET приблизительно такие же данные получены о больных с 60% стенозом СА.

Таким образом, у больных, которые недавно перенесли эпизод ПНМК или инсульт, не приведшие к инвалидности, положительный эффект хирургического лечения можно ожидать только при стенозе СА >50% (если степень стеноза определяется по методу, применявшемуся в испытании NASCET); у женщин эффективность каротидной эндартерэктомии ниже, чем у мужчин. При стенозе СА от 50 до 69% выбор метода лечения во многом зависит от возраста и пола больного, а также от наличия у него сопутствующих заболеваний, поскольку абсолютный положительный эффект операции в таких случаях невелик. При стенозе СА <70% хирургическое лечение может оказаться неэффективным у женщин и у больных с преходящими нарушениями кровообращения в сетчатке глаза. Эффективность каротидной эндартерэктомии может быть значительно выше у больных со стенозом СА >70% (по методу NASCET), недавно перенесших ишемию головного мозга. Предполагается, что эффект операции будет более стойким у мужчин, у больных с симптомами ишемии полушарий мозга в отсутствие СД, а также при наличии выраженных изъязвлений атеросклеротических бляшек, выявленных при ангиографическом исследовании. Эффективность каротидной эндартерэктомии в значительной мере зависит от степени хирургического риска. В испытании NASCET использовались строгие критерии оценки квалификации хирургов, а также существующие методики оценки риска развития осложнений во время операции и после нее.

Рис. 2. Различия в методах определения степени стеноза внутренней сонной артерии, применявшихся в испытаниях NASCET и ECST.

Справа приведено прямое сравнение значений, получаемых с помощью этих двух методов. (Приводится с разрешения авторов по: Donnan G.A., Davis S.M., Chambers B.R., Gates P.C. Commentary: surgery for prevention of stroke. Lancet 1998;351:1372—3.)

Ангиопластика с последующим стентированием сонных артерий

В настоящее время продолжаются исследования по оценке эффективности выполнения больным со стенозом внутренней СА транслюминальной ангиопластики с последующим размещением стента в просвете сосуда. В первых публикациях сообщалось об относительно низкой частоте развития осложнений при использовании данного метода, поэтому некоторые исследователи рекомендовали его тем больным, у которых проведение каротидной эндартерэктомии связано с высоким риском развития осложнений в послеоперационном периоде из-за заболеваний сердца или других сопутствующих факторов. Однако позже появились данные о том, что риск развития осложнений после каротидной ангиопластики с последующим стентированием может быть гораздо выше [68]. Результаты ранних исследований указывали на высокую частоту успешного восстановления просвета внутренней СА у больных с клиническими проявлениями стеноза и без них, а также при наличии сопутствующих заболеваний или в их отсутствие [69]. Отдаленные результаты стентирования и частота развития повторного стеноза СА пока неизвестны. В настоящее время продолжаются проспективные рандомизированные испытания, в ходе которых сравнивается эффективность каротидной ангиопластики с последующим стентированием и каротидной эндартерэктомии [70, 71]. До получения результатов этих исследований новое вмешательство следует рассматривать как экспериментальный метод лечения. Предварительный анализ данных о безопасности и эффективности выполнения каротидной ангиопластики при стенозе внутричерепных ветвей СА, сопровождающемся клиническими признаками ишемии мозга, указывает на высокий уровень технического прогресса и низкую частоту развития осложнений [72, 73].

Наложение экстра-интракраниального анастомоза

Наложение экстра-интракраниального анастомоза — операция, призванная улучшить кровоснабжение головного мозга путем создания непосредственного сосудистого сообщения между ветвями наружной и внутренней СА [74]. В крупном проспективном рандомизированном испытании, финансируемом Национальным институтом здоровья США и проводившемся на базе 71 клинического центра в Северной Америке, Европе и Азии, оценивалась эффективность наложения анастомоза между наружной височной и средней мозговой артериями у больных с ПНМК или мелкоочаговым инсультом в анамнезе [75]. Критерии включения: симптомы недавно перенесенной ишемии головного мозга в сочетании с окклюзией СА, стеноз СА дистальнее места ее бифуркации или стеноз внутричерепных ветвей СА. Полученные результаты показали, что данная операция не более эффективна, чем медикаментозное лечение.

Однако в это испытание включали больных без недостаточности кровообращения; возможно, подобное шунтирование будет эффективным при наличии гемодинамических расстройств [76—79]. Применение новых методов визуализации сосудов (позитронная эмиссионная томография, компьютерная томография с применением ксенона и транскраниальная допплерография с использованием вазоактивных веществ) позволяет выявлять больных с окклюзией экстракраниальных отделов СА, у таких больных высок риск развития инсульта [80—82]. Чтобы оценить эффективность экстра-интракраниального шунтирования в конкретных подгруппах больных, требуется проведение рандомизированных клинических испытаний. Так, при болезни мойа-мойа, приводящей к развитию ПНМК или инсульта, могут оказаться эффективными различные виды шунтирования, в частности уже упоминавшееся наложение экстра-интракраниального анастомоза; однако, это предположение еще не подтверждено в ходе контролируемых испытаний [83—86].

Преходящие нарушения мозгового кровообращения, обусловленные вертебро-базилярной недостаточностью

ПНМК в задних отделах головного мозга могут быть обусловлены окклюзией сосудов вертебробазилярной системы. Атероматозные бляшки чаще всего выявляются в 2 участках: в месте отхождения позвоночной артерии (ПА) от подключичной артерии и в зоне, расположенной несколько дистальнее границы экстра- и интракраниального отделов ПА [87—89]. Анализ небольших серий случаев показал, что в таких ситуациях могут быть эффективны хирургические или внутрисосудистые вмешательства [90—92]. В настоящее время при стенозе ПА все чаще применяется ее транспозиция в сторону общей СА [87, 92—95]. Можно также прибегнуть к ангиопластике ПА. Уже имеется опыт выполнения как прямой эндартерэктомии, так и транслюминальной ангиопластики (с последующим стентированием или без него) при стенозе интракраниального отдела ПА, сопровождающемся эпизодами ишемии мозга [88, 90, 96]. Если симптомы ишемии связаны с наличием фиксированного стеноза или позиционной обструкции в средней части ПА, состояние больных может существенно улучшиться после хирургических реконструктивных или декомпрессионных вмешательств [92, 97]. При ПНМК, обусловленных вертебробазилярной недостаточностью, также можно наложить анастомоз [91]. Однако данных о сравнительной эффективности хирургических и внутрисосудистых вмешательств пока нет. Кроме того, до сих не проводились рандомизированные контролируемые испытания, в которых эффективность этих методов лечения сравнивалась бы с эффективностью медикаментозной терапии.

Клинические рекомендации по лечению больных с преходящими нарушениями мозгового кровообращения

Коррекция факторов риска развития инсульта

Поскольку рандомизированные испытания, посвященные коррекции факторов риска развития инсульта, еще не завершены, все рекомендации этого раздела относятся к категории С (в соответствии со схемой кодирования клинических рекомендаций, учитывающей степень согласованности членов комиссии и уровень доказательности имеющихся данных).

1. После тщательной оценки возможных причин ПНМК необходимо назначить лечение, направленное на поддержание систолического АД на уровне <140 мм рт. ст., а диастолического АД на уровне <90 мм рт. ст. У больных с СД АД рекомендуется поддерживать на уровне <130/85 мм рт.ст.

2. Больной должен отказаться от курения. Помочь ему в этом могут советы врача, проведение заместительной никотинотерапии и антидепрессантной терапии (бупропион), а также участие в специальных программах по отказу от курения.

3. При наличии ИБС, аритмии сердца, застойной сердечной недостаточности и поражения клапанов сердца необходимо назначить соответствующее лечение.

4. Больной должен ограничить потребление алкоголя. Для этого рекомендуется применять специальные программы, которые разработаны для лиц, злоупотребляющих алкоголем. Однако незначительное и умеренное потребление алкоголя (от 1 до 2 доз в сутки) снижает риск развития инсульта.

5. Необходимо проводить коррекцию уровня липидов в крови. Рекомендуется соблюдать диету II типа, разработанную Американской кардиологи ческой ассоциацией (Ј30% энергетической ценности обеспечивается содержащимися в пище жирами, а <7% — насыщенными жирами, при этом потребление холестерина не должно превышать 200 мг/сут), поддерживать массу тела на оптимальном уровне, повысить физическую активность. Если содержание липидов в крови остается повышенным (уровень ХС ЛПНП >130 мг%), надо назначить гиполипидемическую терапию (предпочтение следует отдавать препаратам из группы статинов). Содержание ХС ЛПНП в крови рекомендуется поддерживать на уровне <100 мг%.

6. Уровень глюкозы в крови натощак должен составлять <126 мг%. При необходимости рекомендуются диетотерапия и применение пероральных гипогликемических препаратов или инсулина.

7. Рекомендуемая физическая нагрузка включает выполнение 30—60-минутных упражнений не реже 3—4 раз в неделю.

8. У женщин в постменопаузе не рекомендуется прекращать заместительную гормональную терапию.

Медикаментозная терапия (см. таблицу)

Преходящие нарушения мозгового кровообращения атеротромботического генеза

Для снижения риска развития инсульта при ПНМК атеротромботического генеза необходим ежедневный прием антиагрегантов (рекомендация категории А-1). В качестве начальной терапии можно назначать следующие препараты: аспирин, клопидогрел, тиклопидин, а также аспирин в сочетании с дипиридамолом пролонгированного действия (рекомендация категории А-2).

Обычно в отсутствие непереносимости аспирина в качестве начальной терапии рекомендуется назначать именно этот препарат (в дозе от 50 до 325 мг/сут). В настоящее время нет убедительных доказательств, что при развитии ПНМК на фоне приема аспирина увеличение его дозы окажется эффективным. Обычно в таких случаях рекомендуется применение других антиагрегантов, но эффективность их назначения таким больным специально не оценивалась. Хотя применение тиклодипина (по 250 мг 2 раза в сутки) для профилактики развития инсульта может оказаться более эффективным, чем прием клопидогрела (о чем свидетельствуют результаты непрямого сравнения), обычно рекомендуется назначать клопидогрел (по 75 мг/сут), поскольку его прием более безопасен для больных (рекомендация категории С-2). Непрямое сравнение свидетельствует о том, что комбинированная терапия аспирином и дипиридамолом пролонгированного действия может быть более эффективной, чем монотерапия клопидогрелом (рекомендация категории С-2); при этом обе схемы лечения характеризуются достаточно редким развитием побочных эффектов.

Как кратковременное, так и длительное применение антикоагулянтов при ПНМК атеротром ботического генеза не рекомендуется (рекомендация категории В-2). Назначение антикоагулянтов показано лишь в тех случаях, когда клинические признаки ишемии головного мозга сохраняются на фоне лечения антиагрегантами (рекомендация категории С-2). Если значение МНС достигает 3,0—4,5, то риск кровоизлияния в мозг перевешивает возможную эффективность антикоагулянтной терапии (рекомендация категории А-1). Таким образом, в случае применения пероральных антикоагулянтов при ПНМК атеротромботического генеза значение МНС следует поддерживать на уровне <3,0.

Преходящие нарушения мозгового кровообращения кардиоэмболического генеза

Больным ФП, у которых возникают ПНМК, рекомендуется длительная терапия пероральными антикоагулянтами (рекомендация категории А-1). При этом значение МНС следует поддерживать на уровне 2,5 (от 2,0 до 3,0). Применение пероральных антикоагулянтов для профилактики инсульта эффективно также при заболеваниях сердца, часто сопровождающихся эмболическими осложнениями. При наличии противопоказаний к применению пероральных антикоагулянтов рекомендуется назначать аспирин.

Хирургическое лечение

Преходящие нарушения мозгового кровообращения, обусловленные поражением экстракраниального отдела сонных артерий

Стеноз от 70 до 99%*. В отсутствие противопоказаний к хирургическому лечению больным, перенесшим в течение предшествующих 2 лет один или несколько эпизодов ПНМК либо мелкоочаговый инсульт на фоне применения антиагрегантов и антикоагулянтов, показана каротидная эндартерэктомия (рекомендация категории А-1).

Стеноз от 50 до 69%. У больных, недавно перенесших ПНМК или мелкоочаговый инсульт, каротидная эндартерэктомия снижает риск развития инсульта в большей степени, чем медикаментозная терапия. Поэтому таким больным следует рекомендовать хирургическое лечение (рекомендация категории А-1). В этих случаях абсолютная эффективность каротидной эндартерэктомии ниже, чем при более выраженном стенозе; она также ниже у женщин и у больных с преходящи ми нарушениями кровообращения в сетчатке глаза. При решении вопроса о целесообразности хирургического лечения необходимо учитывать наличие и выраженность тех клинических проявлений, которые могут повлиять на риск развития инсульта и периоперационных осложнений.

Стеноз <50%. У больных со стенозом СА <50%, недавно перенесших ишемию головного мозга, проведение каротидной эндартерэктомии неэффективно (рекомендация категории А-1). Таким больным следует назначать антиагреганты.

Внутрисосудистые вмешательства . В настоящее время продолжаются проспективные сравнительные испытания каротидной ангиопластики с последующим стентированием и каротидной эндартерэктомии. Если стеноз локализован в зоне бифуркации общей СА, проведение внутрисосудистых вмешательств не рекомендуется.

Наложение экстра-интракраниального анастомоза

В целом наложение экстра-интракраниального анастомоза при ПНМК не рекомендуется (рекомендация категории А-1). Операция может оказаться эффективной лишь у больных с нарушениями гемодинамики в передних отделах головного мозга (при неэффективности медикаментозной терапии); однако для оценки эффективности хирургического вмешательства у таких больных необходимы дополнительные исследования. Кроме того, экстра-интракраниальное шунтирование может быть эффективным при болезни мойа-мойа (рекомендация категории С-2).

Преходящие нарушения мозгового кровообращения, обусловленные вертебробазилярной недостаточностью

При выраженном стенозе сосудов вертебробазилярной системы и клинических признаках нарушения гемодинамики в задних отделах головного мозга на фоне проводимой медикаментозной терапии показано выполнение хирургического или внутрисосудистого вмешательства. При выраженном стенозе ПА в месте ее отхождения от подключичной артерии рекомендуется транспозиция ПА в сторону общей СА или выполнение ангиопластики с последующим стентированием ПА (рекомендация категории С-2). При выраженном стенозе дистального отдела ПА показано проведение прямой эндартерэктомии, шунтирования или внутрисосудистого вмешательства. При наличии фиксированного стеноза или позиционной обструкции в среднем отделе ПА выраженность симптоматики может существенно уменьшиться после хирургического реконструктивного или декомпрессионного вмешательства (рекомендация категории С-2).

*Во всех рекомендациях приводится степень стеноза, определяемая с помощью метода, который применялся в испытании NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial).

Литература

1. Feinberg W.M., Albers G.W., Barnett H.J.M., Biller J., Caplan L.R., Carter L.P., et al. Guidelines for the management of transient ischemic attacks: from the Ad Hoc Committee on Guidelines for the Management of Transient Ischemic Attacks of the Stroke Council of the American Heart Association. AHA medical/scientific statement: special report. Circulation 1994;89: 2950—65.

2. Guyatt G.H., Cook D.J., Sackett D.L., Eckman M., Pauker S. Grades of recommendation for antithrombotic agents. Chest 1998;114:441S—4S.

3. Sacco R.L., Benjamin E.J., Broderick J.P., Dyken M., Easton J.D., Feinberg W.M., et al. Risk Factors Panel: American Heart Association Prevention Conference IV: prevention and rehabilitation of stroke: risk factors. Stroke 1997;28:1507—17.

4. Collins R., Peto R., MacMahon S., Hebert P., Fiebach N.H., Eherlein K.A., et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease, part 2: short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827—38.

5. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265:3255—64.

6. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L., Celis H., Arabidze G.G., Birkenhager W.H., et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;350:757—64.

7. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413—46.

8. Wolf P.A., D'Agostino R.B., Belanger A.J., Kannel W.B. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham Study. Stroke 1991;22:312—8.

9. Kuller L.H., Dorman J.S., Wolf P.A. Cerebrovascular diseases and diabetes. In: National Diabetes Data Group, Department of Health and Human Services, National Institutes of Health. Diabetes in America: Diabetes Data Compiled for 1984. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 1985:1—18.

10. Balkau B., Shipley M., Jarrett R.J., Pyorala K., Pyorala M., Forhan A., Eschwege E. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic men: 20-year follow-up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 1998;21:360—7.

11. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Cardiol 1995;75:894—903.

12. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS 33. Lancet 1998;352:837—53.

13. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317: 703—13.

14. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977—86.

15. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 1998. Diabetes Care 1998;21(suppl 1):S1—S89.

16. Sacco R.L., Gan R., Boden-Albala B., Lin I.F., Kargman D.E., Hauser W.A., et al. Leisure-time physical activity and ischemic stroke risk: the Northern Manhattan Stroke Study. Stroke 1998;29: 380—7.

17. Lee I.M., Hennekens C.H., Berger K., Buring J.E., Manson J.E. Exercise and risk of stroke in male physicians. Stroke 1999;30:1—6.

18. Truelsen T., Gronbaek M., Schnohr P., Boysen G. Intake of beer, wine, and spirits and risk of stroke: the Copenhagen City Heart Study. Stroke 1998;29:2467—72.

19. Sacco R.L., Elkind M., Boden-Albala B., Lin I.-F., Kargman D.E., Hauser W.A., et al. The protective effect of moderate alcohol consumption on ischemic stroke. JAMA 1999;281:53—60.

20. Hebert P.R., Gaziano J.M., Chan K.S., Hennekens C.H. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA 1997;278:313—21.

21. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A., Rouleau J.L., Rutherford J.D., Cole T.G., et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels: Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001—9.

22. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349—57.

23. Furberg C.D., Adams H.P., Applegate W.B., Byington R.P., Espeland M.A., Hartwell T., et al., for the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation 1994;90:1679—87.

24. Grouse J.R. III, Byington R.P., Bond M.G., Espeland M.A., Craven T.E., Sprinkle J.W., et al. Pravastatin, lipids, and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC-II). Am J Cаrdiol 1995;75:455—9.

25. Giles W.H., Croft J.B., Greenlund K.J., Ford E.S., Kittner S.J. Total homocyst(e)ine concentration and the likelihood of nonfatal stroke: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988—1994. Stroke 1998;29:2473—7.

26. Sacco R.L., Roberts J.K., Jacobs B.S. Homocysteine as a risk factor for ischemic stroke: an epidemiological story in evolution. Neuroepidemiology 1998;17:167—73.

27. Joseph L.N., Babikian V.L., Allen N.C., Winter M.R. Risk factor modification in stroke prevention: the experience of a stroke clinic. Stroke 1999;30:16—20.

28. Gorelick P.B. Stroke prevention: windows of opportunity and failed expectations: a discussion of modifiable cardiovascular risk factors and a prevention proposal. Neuroepidemiology 1997;16:163—73.

29. Diener H.C., Cunha L., Forbes C., Sivenius J., Smets P., Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neural Sci 1996;143:1—13.

30. Canadian Cooperative Study Group. A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in the threatened stroke. N Engl J Med 1978;299:53—9.

31. Dyken M.L., Barnett H.J.M., Easton J.D., Fields W.S., Fuster V., Hachinski V., et al. Low-dose aspirin and stroke: “it ain't necessarily so.” Stroke 1992;23:1395—99.

32. Hart R.G., Harrison M.J.G. Aspirin wars: the optimal dose of aspirin to prevent stroke. Stroke 1996;27:585—7.

33. Patrono C., Roth G.J. Aspirin in ischemic cerebrovascular disease: how strong is the case for a different dosing regime? Stroke 1996;27:756—60.

34. Barnett H.J.M., Kaste M., Meldrum H., Eliasziw M. Aspirin dose and stroke prevention: beautiful hypotheses slain by ugly facts. Stroke 1996;27:588—92.

35. Farrell B., Godwin J., Richards S., Warlow C. The United Kingdom Transient Ischemic Attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:1044—54.

36. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991;325:1261—6.

37. Taylor D.W., Barnett H.J.M., Haynes R.B., Ferguson G.G., Sackett D.L., Thorpe K.E., et al. for the ASA and Carotid Endarterectomy (ACE) Trial Collaborators. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:2179—84.

38. Barnett H.J., Taylor D.W., Eliasziw M., Fox A.J., Ferguson G.G., Haynes R.B., et al. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med 1998;339:1415—25.

39. Hansson L., Zanchetii A., Carruthers S.G., Dahlof B., Elmfeldt D., Julius S., et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial: HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755—62.

40. Goldstein L.B., Bonito A.J., Matchar D.B., Duncan P.W., DeFriese G.H., Oddone E.Z., et al. US national survey of physician practices for the secondary and tertiary prevention of ischemic stroke: design, service availability, and common practices. Stroke 1995;26:1607—15.

41. Dyken M.L. Aspirin dose in secondary prevention of stroke. Cerebrovasc Dis 1998;8:361—2. Letter.

42. Grotta J.C., Norris J.W., Kamm B. Prevention of stroke with ticlopidine: who benefits most? TASS Baseline and Angiographic Data Subgroup. Neurology 1992;42:111—5.

43. Rothrock J.F., Hart R.G. Ticlopidine hydrochloride use and threatened stroke. West J Med 1994;160:43—7.

44. Gent M., Blakely J.A., Easton J.D., Ellis D.J., Hachinski V.C., Harbison J.W., et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989;1:1215—20.

45. Hass W.K., Easton J.D., Adams H.P. Jr., Pryse-Phillips W., Molony B.A., Anderson S., et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients: Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 1989;321:501—7.

46. Bennett C.L., Weinherg P.D., Rozenberg-Ben-Dror K., Yarnold P.R., Kwaan H.C., Green D. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine: a review of 60 cases. Ann Intern Med 1998;128:541—4.

47. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CARRIE). Lancet 1996;348:1329—39.

48. Giraud-Chaumeil B., Rascol A., David J., Boneu B., Clanet M., Bierme R. Prevention des recidives des accidents vasculaires cerebraux ischemiques par les anti-aggregants plaquettaires: results d'un essai therapeutique controle de 3 ans. Rev Nenrol (Paris). 1982;138:367—85.

49. Bousser M.G., Eschwege E., Haguenau M., Lefaucconnicr J.M., Thibult N., Toubotil D., et al. AICLA controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of atherothrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983;14:5—14.

50. The American-Canadian Co-Operative Study Group. Persantine Aspirin Trial in cerebral ischemia, II: end point results. Stroke 1985;16:406—15.

51. The ESPS Group. The European Stroke Prevention Study (ESPS): principal end-points. Lancet 1987;2:1351—4.

52. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention of vascular events in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a recent transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke. Lancet 1993;342:1255—62.

53. Laupaucis A., Albers G.W., Dalen J., Dunn M.I., Jacobson A.K., Singer D.E. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 1998;114(suppl 5):579S—89S.

54. Petty G.W., Orencia A.J., Khandheria B.K., Whisnant J.P. A population-based study of stroke in the setting of mitral valve prolapse: risk factors and infarct subtype classification. Mayo Clin Proc 1994;69:632—4.

55. Gilon D., Buonanno F.S., Joffe M.M., Leavitt M., Marshall J.E., Kistler J.P., et al. Lack of evidence of an association between mitral-valve prolapse and stroke in young patients. N Engl J Med 1999;341:8—13.

56. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A,. Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:540—6.

57. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996;348:633—8.

58. Albers G.W., Yim J.M., Belew K.M., Bittar N., Hattemer C.R., Phillips B.G., et al. Status of antithrombotic therapy for patients with atrial fibrillation in university hospitals. Arch Intern Med 1996;156:2311—6.

59. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R., Poller L., Bussey H., Ansell J., et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 1998;114(5 suppl):445S—69S.

60. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997;42:857—865.

61. Chimowitz M.I., Kokkinos J., Strong J., Brown M.B., Levine S.R., Silliman S., et al. The warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study. Neurology 1995;45:1488—93.

62. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991;325:445—53.

63. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis. Lancet 1991;337:1235—43.

64. Mayberg M.R., Wilson S.E., Yatsu F., Weiss D.G., Messina L., Hershey L.A., et al. Carotid endarterectomy and prevention of cerebral ischemia in symptomatic carotid stenosis: Veterans Affairs Cooperative Studies Program 309 Trialist Group. JAMA 1991;266:3289—3294.

65. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998;351:1379—87.

66. Donnan G.A., Davis S.M., Chambers B.R., Gates P.C. Commentary: surgery for prevention of stroke. Lancet 1998;351:1372—3.

67. Rothwell P.M., Gibson R.J., Slattery J., Sellar R.J., Warlow C.P. Equivalence of measurements of carotid stenosis: a comparison of three methods on 1001 angiograms: European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. Stroke 1994;25:2435—9.

68. Brown M. Results of the CAVATAS (Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study) Trial. Stroke 1999;30:232. Abstract.

69. Wholey M.H., Wholey M., Bergeron P., Dietrich E.B., Henry M., Laborde J.C., et al. Current global status of carotid artery stent placement. Cathet Cardiovasc Diagn 1998;44:1—6.

70. Hobson R.W. II. Status of carotid angioplasty and stenting trials. J Vasc Surg 1998;27:791.

71. Sivaguru A., Venables G.S., Beard J.D., Gaines P.A. European carotid angioplasty trial. J Endovasc Surg 1996;3:16—20.

72. Clark W.M., Barnwell S.L., Nesbit G., O'Neill O.R., Wynn M.L., Coull B.M. Safety and efficacy of percutaneous transluminal angioplasty for intracranial atherosclerotic stenosis. Stroke 1995;26:1200—4.

73. Marks M.P., Marcellus M., Norbash A.M., Steinberg G.K., Tong D.C., Albers G.W. Outcome of angioplasty for atherosclerotic intracranial stenosis. Stroke 1999;30:1065—9.

74. Onesti S.T., Solomon R.A., Quest D.O. Cerebral revascularization: a review. Neurosurgery 1989;25:618—28.

75. EC-IC Bypass Study Group. Failure of extracranial-intracranial arterial bypass to reduce the risk of ischemic stroke: results of an international randomized trial. N Engl J Med 1985;313:1191—200.

76. Awad I.A., Spetzler R.F. Extracranial-intracranial bypass surgery: a critical analysis in light of the International Cooperative Study. Neurosurgery 1986;19:655—64.

77. Caplan L.R., Piepgras D.G., Quest D.O., Toole J.F., Samson D., Futrell N., et al. EC-IC bypass 10 years later: is it valuable? Surg Neurol 1996;46:416—23.

78. McCormick P.W., Tomecek F.J., McKinney J., Ausman J.I. Disabling cerebral transient ischemic attacks. J Neurosurg 1991;75: 891—901.

79. Schmiedek P., Piepgras A., Leinsinger G., Kirsch C., Einhupl K. Improvement of cerebrovascular reserve capacity by EC-IC arterial bypass surgery in patients with ICA occlusion and hemodynamic cerebral ischemia. J Neurosurg 1994;81:236—44.

80. Grubb R.L. Jr., Derdeyn C.P., Fritsch S.M., Carpenter D.A., Yundt K.D., Videen T.O., et al. Importance of hemodynamic factors in the prognosis of symptomatic carotid occlusion. JAMA 1998;280:1055—1060.

81. Kleiser B., Widder B. Course of carotid artery occlusions with impaired cerebrovascular reactivity. Stroke 1992;23:171—4.

82. Yonas H., Smith H.A., Durham S.R., Pentheny S.L., Johnson D.W. Increased stroke risk predicted by compromised cerebral blood flow reactivity. J Neurosurg 1993;79:483—9.

83. Chiu D., Shedden P., Bratina P., Grotta J.C. Clinical features of moyamoya disease in the United States. Stroke 1998;29:1347—51.

84. Karasawa J., Kikuchi H., Furuse S., Kawamura J., Sakaki T. Treatment of moyamoya disease with STA-MCA anastomosis. J Neurosurg 1978;49:679—88.

85. Okada Y., Shima T., Nishida M., Yamane K., Yamada T., Yamanaka C. Effectiveness of superficial temporal artery-middle cerebral artery after anastomosis in adult moyamoya disease: cerebral hemodynamics and clinical course in ischemic and hemorrhagic varieties. Stroke 1998;29:625—30.

86. Olds M.V., Griebel R.W., Hoffman H.J., Craven M., Chuang S., Schutz H. The surgical treatment of childhood moyamoya disease. J Neurosurg 1987;66:675—80.

87. Amarenco P., Caplan L.R., Pessin M.S. Vertebrobasilar occlusive disease. In: Barnett H.J.M., Mohr J.P., Stein B.M., et al, eds. Stroke — Pathophysiology, Diagnosis, and Management. New York, NY: Churchill-Livingstone; 1998:513—97.

88. Anson J.A., Spetzler R.F. Endarterectomy of the intradural vertebral artery via the far lateral approach. Neurosurgery 1993;33:804—10.

89. Caplan L.R., Amarenco P., Rosengart A., Lafranchise E.F., Teal P.A., Belkin M., et al. Embolism from vertebral artery origin occlusive disease. Neurology 1992;42:1505—12.

90. Higashida R.T., Tsai F.Y., Halbach V.V., Dowd F.C., Smith T., Eraser K., et al. Transluminal angioplasty for atherosclerotic disease of the vertebral and basilar arteries. J Neurosurg 1993;78:192—8.

91. Hopkins L.N., Martin N.A., Hadley M.N., Spetzler R.F., Budny J., Carter L.P. Vertebrobasilar insufficiency, II: microsurgical treatment of intracranial vertebrobasilar disease. J Neurosurg 1987;66:662—74.

92. Spetzler R.F., Hadley M.N., Martin N.A., Hopkins L.N., Carter L.P., Budny J. Vertebrobasilar insufficiency, I: microsurgical treatment of extracranial vertebrobasilar disease. J Neurosurg 1987;66:648—61.

93. Carney A.L. Vertebral artery surgery: historical development, basic-concepts of brain hemodynamics. in clinical experience of 102 cases. In Carney A.L., Anderson E.M., eds. Diagnosis and Treatment of Brain Ischemia: CT Brain Blood Flow, Brain Hemodynamics, and Carotid and Vertebral Artery Surgery: Advances in Neurology. New York, NY: Raven Press; 1981:249—82.

94. Deriu G.P., Ballotta E., Franceschi L., Grego F., Cognolato D., Saia A., et al. Surgical management of extracranial vertebral artery occlusive disease. J Cardiovasc Surg (Torino) 1991;32:413—9.

95. Lee R.E. Reconstruction of the proximal vertebral artery. In: Berguer R., Caplan L.R., eds. Vertebrobasilar Arterial Disease. St. Louis, Mo: Quality Medical Publishing; 1992:211—23.

96. Ausman J.I., Diaz F.G., Sadasivan B., Dujovny M. Intracranial vertebral endarterectomy. Neurosurgery 1990;26:465—71.

97. Sturzeneggcr M., Newell D.W., Douville C., Byrd S., Schoonover K. Dynamic transcranial Doppler assessment of positional vertebrobasilar ischemia. Stroke 1994;25:1776—83.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"