Р.Г. Харт, О. Бенавенте, Р. Макбрайд, Л.А. Пирс
Применение антикоагулянтов и антиагрегантов для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий: мета-анализ

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A.. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492—501.

Цель

Оценить эффективность и безопасность применения антикоагулянтов и антиагрегантов для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП).

Источники информации

Поиск статей с помощью методов, которые были разработаны специализированной проблемной группой Кокрановского сотрудничества по подготовке систематических обзоров, посвященных инсультам.

Отбор исследований

Все публикации о рандомизированных испытаниях антикоагулянтов и антиагрегантов, назначаемых для профилактики инсульта у больных с ФП.

Выбор данных

Два исследователя независимо друг от друга отбирали данные о количестве участников, проводимом лечении и его продолжительности, о смертности, частоте развития любого инсульта (ишемического или геморрагического) и тяжелых внечерепных кровотечений.

Основные результаты

Было выявлено 16 испытаний (9874 больных, средняя продолжительность наблюдения 1,7 года). Прием варфарина в индивидуально подобранных дозах (6 испытаний, 2900 больных) снижал частоту развития инсульта на 62% (при 95% доверительном интервале — ДИ — от 48 до 72%); снижение абсолютного риска (САР) составило 2,7% в год при первичной профилактике инсульта и 8,4% в год при вторичной профилактике. На фоне терапии варфарином несколько увеличилась частота возникновения тяжелых внечерепных кровотечений: повышение абсолютного риска составило 0,3% в год. Прием аспирина (6 испытаний, 3119 больных) снижал частоту развития инсульта на 22% (при 95% ДИ от 2 до 38%); САР составило 1,5% в год при первичной и 2,5% в год при вторичной профилактике. В 5 испытаниях (2837 больных) варфарин в индивидуально подобранных дозах оказался более эффективным средством профилактики инсульта, чем аспирин; САР составило 36% (при 95% ДИ от 14 до 52%). Результаты сравнения эффективности других антикоагулянтов и антиагрегантов не были статистически значимыми.

Выводы

Применение варфарина в индивидуально подобранных дозах и аспирина снижает частоту развития инсульта у больных с ФП, при этом эффективность варфарина существенно выше. Положительный эффект такого лечения в значительной степени превышает риск возникновения тяжелых внечерепных кровотечений. Применение антикоагулянтов и антиагрегантов при ФП с учетом исходного риска развития инсульта значительно снижает частоту этого осложнения.

Фибрилляция предсердий (ФП), не связанная с поражением клапанов сердца, — важный независимый фактор риска развития инсульта. С 1989 г. были опубликованы данные 16 клинических испытаний (около 10 000 больных с ФП), в которых содержались результаты 36 независимых сравнений эффективности антикоагулянтов и антиагрегантов [1—17]. Ранее опубликованные мета-анализы, в том числе анализ данных о конкретных больных, опирались на материалы первых 6 упомянутых испытаний [18—20]. В данный мета-анализ включены все проведенные к настоящему времени испытания, чтобы наиболее полно оценить сравнительную эффективность и безопасность применения антикоагулянтов и антиагрегантов для профилактики инсульта у больных с ФП.

Методы

В базах данных OVID и MEDLINE был проведен поиск сообщений о рандомизированных испытаниях, опубликованных с 1966 по 1999 г. (независимо от языка публикации) и посвященных длительному (>3 мес) применению антикоагулянтов и антиагрегантов у больных с ФП. Кроме того, в мета-анализе использованы данные, накопленные Кокрановским сотрудничеством (проблемной группой по составлению систематических обзоров, посвященных инсультам) и Сотрудничеством исследователей, изучающих эффективность применения антикоагулянтов и антиагрегантов. Статьи, посвященные лечению ФП у больных с митральным стенозом и протезированными клапанами сердца, не рассматривали. В мета-анализ включали данные двойных слепых и открытых испытаний. Использовали также результаты испытаний, в которых, кроме больных с ФП, участвовали и больные без этой аритмии (в таких случаях анализ проводили только в подгруппах больных с ФП) [14, 16]. При необходимости для сравнения обобщенных результатов использовался анализ чувствительности. Результаты одного рандомизированного испытания, в котором больные с ФП (составлявшие около половины всех участников) не выделялись в особую подгруппу, были исключены из рассмотрения [21]. Использованы также данные 2 испытаний, материалы которых еще не были опубликованы (табл. 1).

Два исследователя независимо друг от друга выбирали данные о количестве участников, продолжительности наблюдения, а также о клинических исходах: общей смертности; частоте развития любого инсульта (ишемического или геморрагического), частоте развития ишемического инсульта, внутричерепных кровоизлияний и тяжелых внечерепных кровотечений. Анализ данных проводили исходя из допущения, что все больные получали предписанное лечение. Критерии оценки указанных клинических исходов в большинстве случаев были взяты из оригинальных статей. К внутричерепным кровоизлияниям относили субдуральные гематомы (возникшие спонтанно или в результате травмы). Преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК) в качестве клинического исхода не рассматривалось. Число больных, у которых дифференциальную диагностику между ишемическим и геморрагическим инсультом проводили с помощью различных методов визуализации либо при аутопсии, варьировало, а во многих статьях вообще не приводилось. Поэтому в качестве основного клинического исхода в данном обзоре рассматривали развитие любого инсульта (ишемического или геморрагического). Влияние терапии антикоагулянтами и антиагрегантами на комбинированные показатели (например, комбинированный показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты развития инсульта или инфаркта миокарда), а также данные о зависимости результатов от пола и возраста больных не рассматривались, так как соответствующая информация приводилась не во всех оригинальных статьях. В большинстве случаев в мета-анализ включали данные, рассчитанные исходя из допущения, что все больные получали предписанное лечение; однако в одном небольшом испытании антиагрегантов имелись только данные о фактически полученном лечении [14]. Применение антикоагулянтов и антиагрегантов у больных с ФП без инсульта или ПНМК в анамнезе расценивалось в качестве первичной профилактики инсульта, а у больных, ранее перенесших инсульт или ПНМК, — в качестве вторичной профилактики.

Адрес для корреспонденции: Robert G. Hart, MD, Department of Medicine (Neurology), University of Texas Health Science Center, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, TX 78284, USA.

Таблица 1. Рандомизированные клинические испытания антикоагулянтов и антиагрегантов при фибрилляции предсердий неклапанного генеза

Примечание . AFASAK — Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin and Anticoagulation Study; BAATAF — Boston Area Anticoagulation trial for Atrial Fibrillation; CAFA — Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation Study; EAFT — European Atrial Fibrillation Trial; ESPS II — European Stroke Prevention Study II; FACCS — French Aspirin Coumarin Collaborative Study; LASAF — Low-Dose Aspirin, Stroke and Atrial Fibrillation Pilot Study; MWNAF — Minidose Warfarin in Nonrheumatic Atrial Fibrillation; PATAF — Prevention of Arterial thromboembolism in Atrial Fibrillation; SAFT — Stroke in Atrial Fibrillation Study; SIFA — Studio Italiano Fibrillazione Atriale; SPAF — Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study; SPINAF — Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation; UK-TIA — United Kingdom TIA Study.

Подробное описание структуры и особенностей проведения отдельных испытаний можно найти в систематических обзорах, подготовленных авторами данного мета-анализа для проблемной группы по составлению систематических обзоров, посвященных инсультам, которая входит в состав Кокрановского сотрудничества [16, 22]. Авторы этой статьи принимали участие в проведении клинических испытаний SPAF I, II и III (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) в период с 1987 по 1999 г.; эти испытания финансировались Национальным институтом неврологических заболеваний и инсультов.

Результаты мета-анализа представлены в виде снижения относительного (СОР) и абсолютного (САР) риска в группах вмешательства по сравнению с контрольными группами. Сначала с помощью методов Мэнтела—Хансцеля и Пето [23] рассчитывали обобщенное отношение шансов. Затем при вычитании полученного результата из 1 получали СОР. САР рассчитывали как средневзвешенную величину различий в частоте развития клинических исходов за 1 год [24]. Перед расчетом показателей снижения риска проводили тест на гетерогенность по всем испытаниям и по испытаниям определенных препаратов. В случае выявления гетерогенности данных обобщенную оценку эффекта лечения не определяли. При p<0,05 результаты считались статистически значимыми; все тесты были двусторонними. Для расчетов использовали компьютерные программы SPSS (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, USA) и EGRET (Cytel Software Corp., Cambridge, Massachusetts, USA).

Результаты

В 16 испытаниях, результаты которых были опубликованы с 1989 по 1999 г., участвовали 9874 больных с ФП неклапанного генеза; 2235 из них входили в группу плацебо (см. табл. 1) [1—16]. Общий период наблюдения составил 16 400 человеко-лет (средняя продолжительность наблюдения — 1,7 года). В 14 испытаний включали только больных с ФП [1—13, 15]; в 2 испытаниях, посвященных вторичной профилактике инсульта, участвовали и другие категории больных [14, 16]. Среди испытаний антикоагулянтов для перорального приема в 10 исследованиях назначали только варфарин, в 2 — и другие производные кумарина [9, 15].

Сравнение эффективности варфарина в индивидуально подобранных дозах и плацебо

В 6 испытаниях, посвященных сравнению эффективности антагонистов витамина К с плацебо [1, 6, 7—9] или с другим контролем (больные из контрольной группы могли самостоятельно принимать аспирин) [6], участвовали 2900 больных (табл. 2). Всего за время наблюдения зафиксировано 186 случаев развития инсульта. Средний возраст больных на момент включения в испытание составил 69 лет (около 20% больных были старше 75 лет); 29% участников были женщины, 45% страдали артериальной гипертонией, 20% ранее перенесли инсульт или ПНМК. Рекомендуемые значения международного нормализованного соотношения (МНС) в этих испытаниях были различными (см. табл. 2); фактические достигнутые значения МНС в 5 испытаниях, посвященных первичной профилактике инсульта, колебались от 2,0 до 2,6, а в единственном испытании, посвященном вторичной профилактике, МНС составило 2,9. Средняя продолжительность наблюдения варьировала от 1,2 до 2,3 года (в среднем 1,6 года на каждого участника). В контрольной группе частота развития инсульта составила 4,6% в год при первичной профилактике и 12,3% в год — при вторичной; 4 из 6 указанных испытаний были прекращены досрочно, поскольку предварительный анализ данных подтвердил эффективность применения варфарина [1, 3, 6, 8].

Мета-анализ показал, что прием варфарина в индивидуально подобранных дозах снижает относительный риск (ОР) развития инсульта на 62% (при 95% ДИ от 48 до 72%). В 4 независимых испытаниях [3, 6, 8, 9] этот эффект был статистически значимым (см. рисунок). Сходные результаты получены при обобщении данных, которые были получены в ходе испытаний, посвященных первичной и вторичной профилактике инсульта (СОР составило 59 и 68% соответственно), а также в двух двойных слепых (СОР=58%) [7, 8] и 4 открытых испытаниях (СОР=63%) [1, 3, 6, 9]. При приеме варфарина частота развития инсультов как приводящих, так и не приводящих к инвалидности, снижалась в одинаковой степени (СОР составило 59 и 61% соответственно). При анализе данных испытаний, посвященных первичной профилактике инсульта, САР развития любого инсульта (ишемического или геморрагического) составило 2,7% в год; число больных, которых необходимо лечить в течение 1 года для предотвращения одного инсульта (ЧБНЛ), составило 37. В испытаниях, по вторичной профилактике САР=8,4% в год, а ЧБНЛ=12.

При включении в анализ только данных о развитии ишемического инсульта установлено, что прием варфарина в индивидуально подобранных дозах снижает ОР на 63% (при 95% ДИ от 52 до 74%). В группе варфарина внутричерепные кровоизлияния наблюдались в 2 раза чаще, чем в контрольных группах (6 и 3 случая соответственно), хотя это различие не было статистически значимым. В среднем частота возникновения этого осложнения у принимавших антикоагулянты составила 0,3% в год, а у принимавших плацебо — 0,1% в год. Средняя частота выявления тяжелых внечерепных кровотечений в группах плацебо равнялась 0,6% в год. На фоне приема варфарина ОР развития этого осложнения составил 2,4 (при 95% ДИ от 1,2 до 4,6), повышение абсолютного риска (ПАР) — 0,3% в год; данные одного испытания, в котором почти половина больных в контрольной группе принимала аспирин, были исключены из анализа [6]. Прием варфарина снизил общую смертность (СОР=26% при 95% ДИ от 4 до 43%; при проведении теста на гетерогенность p>0,2; САР=1,6% в год).

Рисунок . Влияние профилактического приема антикоагулянтов и антиагрегантов на частоту развития любого инсульта (ишемического или геморрагического) у больных с фибрилляцией предсердий.

Снижение относительного риска в каждом испытании и обобщенная оценка этого показателя представлены в виде точек, а 95% доверительные интервалы (ДИ) изображены горизонтальными линиями. AFASAK — Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin and Anticoagulation Study; BAATAF — Boston Area Anticoagulation trial for Atrial Fibrillation; CAFA — Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation Study; EAFT — European Atrial Fibrillation Trial; ESPS II — European Stroke Prevention Study II; LASAF — Low-Dose Aspirin, Stroke and Atrial Fibrillation Pilot Study; PATAF — Prevention of Arterial thromboembolism in Atrial Fibrillation; SPAF — Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study; SPINAF — Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation; UK-TIA — United Kingdom TIA Study.

Сравнение эффективности антиагрегантов и плацебо

В 6 испытаниях (3337 больных) сравнивалась эффективность антиагрегантов и плацебо [1, 3, 9, 13, 14, 16]. Всего за время наблюдения зафиксировано 376 случаев развития инсульта (табл. 3). В 5 испытаниях [1, 3, 9, 14, 16] использовался двойной слепой метод. Приблизительно в 90% случаев назначался только аспирин (в дозах от 25 мг 2 раза в сутки до 1300 мг/сут). По данным 3 крупнейших испытаний [1, 3, 9], средний возраст больных составил 70 лет (около 33% из них были старше 75 лет). Среди участников 38% были женщины, 46% страдали артериальной гипертонией, 40% ранее перенесли инсульт или ПНМК. Наблюдение продолжалось от 1,2 года до 4 лет (в среднем — 1,5 года на каждого участника). В испытаниях, посвященных первичной профилактике инсульта, у принимавших плацебо частота развития инсульта составила 5,2% в год, а в испытаниях, посвященных вторичной профилактике, — 12,9%.

Мета-анализ всех 6 испытаний показал, что прием аспирина снижает ОР развития инсульта на 22% (при 95% ДИ от 2 до 38%). При первичной профилактике САР составило 1,5% в год, ЧБНЛ — 67, а при вторичной — 2,5% и 40 соответственно.

Хотя во всех указанных исследованиях прослеживалась тенденция к снижению частоты инсультов на фоне приема аспирина (см. рисунок), уровень статистической значимости результатов был достигнут лишь в испытании SPAF [3]. Оно было прекращено досрочно, так как эффективность лечения была доказана при предварительном анализе. В этом испытании отмечалась самая высокая доля инсультов, не приводящих к инвалидности (52%). Эффективность аспирина при профилактике таких инсультов была гораздо выше, чем при профилактике инсультов, приводящих к инвалидности: в первом случае СОР=62%, во втором — СОР=17% (p=0,008 и p>0,2 соответственно). При анализе данных об инсультах, приводящих к инвалидности (по результатам 3 крупнейших испытаний, в которых учитывалась тяжесть этого заболевания [1, 3, 9]), СОР составило 13% (при 95% ДИ от -19 до 36%).

При анализе, учитывающем только данные об ишемических инсультах (по результатам тех же 3 испытаний), СОР составило 23% (при 95% ДИ от 0 до 40%). В 6 испытаниях было зафиксировано только 7 случаев внутричерепных кровоизлияний (4 у получавших аспирин, и 3 у получавших плацебо; частота этого исхода в группах вмешательства составила 0,2% в год) и 28 тяжелых внечерепных кровотечений (13 у получавших аспирин и 15 у получавших плацебо). По данным 4 испытаний [1, 3, 9, 13], прием аспирина незначительно повлиял на общую смертность (СОР=16% при 95% ДИ от -5 до 33%).

В одном небольшом рандомизированном испытании [14] сравнивалась эффективность монотерапии дипиридамолом с плацебо и комбинированной терапии дипиридамолом и аспирином с плацебо (см. табл. 3), однако полученных данных недостаточно для оценки эффективности дипиридамола. При обобщенном анализе всех рандомизированных сравнений эффективности антиагрегантов было показано, что лечение антиагрегантами снижает частоту развития инсульта у больных с ФП на 24% (при 95% ДИ от 7 до 39%); САР=1,9% в год, ЧБНЛ=53 (см. табл. 3).

Сравнение эффективности варфарина в индивидуально подобранных дозах и аспирина

Сравнение эффективности антикоагулянтов и аспирина проводилось в 5 открытых рандомизированных испытаниях (2837 больных). Всего за 2,2 года наблюдения зафиксировано 205 случаев развития инсульта [1, 2, 4, 9, 15]. На момент включения средний возраст участников составил 71 год; 38% из них были женщины, 45% страдали артериальной гипертонией, 21% ранее перенесли инсульт или ПНМК. Фактические значения МНС составили от 2,2 до 3,1 в 4 испытаниях по первичной профилактике инсульта и 2,9 в единственном испытании, посвященном вторичной профилактике. У получавших аспирин частота развития любого инсульта (ишемического или геморрагического) составила 2,7% в год при первичной профилактике и 10,9% в год — при вторичной.

В разных испытаниях были получены разные данные о сравнительной эффективности варфарина и аспирина (табл. 4, см. рисунок). Статистически значимой гетерогенности данных не было выявлено (p=0,09). Мета-анализ показал, что по сравнению с аспирином прием варфарина в индивидуально подобранных дозах снижает ОР любого инсульта на 36% (при 95% ДИ от 14 до 52%). При учете только ишемических инсультов СОР составил 46% (при 95% ДИ от 27 до 60%). Такая разница в значениях СОР в значительной степени объясняется влиянием данных испытания SPAF II (где абсолютный риск возникновения внутричерепных кровоизлияний на фоне приема варфарина был достаточно высоким, составляя 0,9% в год) [4]. В этом испытании риск развития подобных осложнений более чем в 3 раза превышал соответствующие показатели в других исследованиях [1, 2, 9, 15], что может быть связано с оценкой свертывания крови по протромбиновому времени при относительно высоких рекомендуемых значениях последнего у лиц старческого возраста [4]. После исключения из анализа данных испытания SPAF II оказалось, что СОР для всех инсультов при приеме варфарина в индивидуально подобранных дозах по сравнению с приемом аспирина составило 49% (при 95% ДИ от 26 до 65%). САР для всех инсультов при первичной профилактике равнялось 0,6% в год (ЧБНЛ=167), а при вторичной — 7,0% в год (ЧБНЛ=14).

В группах варфарина число случаев внутричерепных кровоизлияний было более чем в 2 раза выше, чем в группах аспирина (17 и 7 соответственно; ОР=2,1 при 95% ДИ от 1,0 до 4,6). В группах варфарина чаще, чем в группах аспирина, развивались тяжелые внечерепные кровотечения (ОР=2,0 при 95% ДИ от 1,2 до 3,4; ПАР=0,2% в год). По данным 4 испытаний [1, 2, 4, 15], общая смертность в группах аспирина и варфарина была одинаковой (СОР=8% при 95% ДИ от -21 до 30%).

Сравнение эффективности варфарина в индивидуально подобранных дозах и других методов профилактики инсульта

В 2 рандомизированных испытаниях эффективность комбинированной терапии варфарином в индивидуально подобранных дозах и аспирином сравнивалась с эффективностью варфарина в низких фиксированных дозах [2, 5] (см. табл. 4). Более крупное из этих испытаний [5], в которое включали только больных с высоким риском развития инсульта, было прекращено досрочно, поскольку эффективность лечения была доказана при предварительном анализе. Результаты этого испытания показали, что варфарин в индивидуально подобранных дозах приводит к выраженному снижению значений относительного и абсолютного риска развития инсульта. Другое испытание [2], в которое включали больных и с низким риском развития инсульта, было прекращено после завершения первого и не выявило различий в эффективности изучаемых методов профилактики. Результаты тестов на гетерогенность были статистически значимыми (p<0,001 для ОР; p=0,004 для абсолютного риска), поэтому мета-анализ провести не удалось.

В 3 испытаниях [2, 11, 15] сравнивалась эффективность варфарина в индивидуально подобранных дозах (рекомендуемое МНС от 2 до 3,5), и в низких фиксированных дозах (фактическое МНС от 1,1 до 1,4). Обобщенный анализ результатов показал, что в группах индивидуально подобранных доз препарата СОР=38%, но этот результат не был статистически значимым (см. табл. 4).

В одном испытании сравнивалась эффективность варфарина в индивидуально подобранных дозах и антиагреганта индобуфена у больных с ФП, которые незадолго до этого перенесли ПНМК или ишемический инсульт [10]. В группе варфарина случаи развития инсульта наблюдались реже, чем в группе индобуфена (18 и 23 соответственно); значения ДИ для СОР перекрывали интервалы, полученные при сравнении варфарина и аспирина (см. табл. 4), но не соответствовали таковым при сравнении варфарина и плацебо (см. табл. 2).

Другие рандомизированные сравнения

Были опубликованы данные 10 других рандомизированных сравнений антикоагулянтов и антиагрегантов (табл. 5). Однако ни одно из них не позволяет судить об относительной эффективности или безопасности того или иного препарата в связи с тем, что было зафиксировано недостаточное число изучаемых клинических исходов.

Обсуждение

Применение антикоагулянтов и антиагрегантов при ФП снижает частоту развития инсульта. Польза такого лечения в большинстве случаев перевешивает наблюдаемое при этом увеличение риска развития тяжелых кровотечений. Прием варфарина в индивидуально подобранных дозах по сравнению с плацебо снижает частоту развития всех инсультов (ишемических и геморрагических) приблизительно на 60%, прием аспирина по сравнению с плацебо — примерно на 20%, прием варфарина по сравнению с аспирином — приблизительно на 40%. Данный мета-анализ, включавший 16 рандомизированных испытаний, еще раз подтвердил значительную эффективность варфарина в индивидуально подобранных дозах и куда более скромную эффективность аспирина.

Мета-анализ данных 6 рандомизированных испытаний (с учетом только тех результатов, которые были получены исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение) выявил снижение частоты развития ишемического инсульта на 65% при терапии варфарином в индивидуально подобранных дозах. Этот впечатляющий результат был получен несмотря на то, что многие больные прекратили прием препарата (около 20% за 1,5 года наблюдения). Однако средняя продолжительность наблюдения в указанных клинических испытаниях составила 1—2 года, а при более продолжительных исследованиях эффективность варфарина может снизиться, поскольку у пожилых людей бывает трудно длительное время поддерживать оптимальный режим антикоагулянтной терапии. Кроме того, эффективность и безопасность методов, требующих тщательного контроля, в клинических испытаниях и условиях медицинской практики могут различаться. И все же нельзя отрицать, что прием варфарина в индивидуально подобранных дозах — эффективное средство профилактики ишемического инсульта при ФП.

У больных с ФП, многие из которых перешагну ли рубеж пожилого возраста, трудно определить оптимальный режим антикоагулянтной терапии, обеспечивающий максимальный лечебный эффект с минимальным риском осложнений [25, 26]. Для профилактики инсультов обычно рекомендуется поддерживать МНС в пределах 2—3 [26]. При МНС Ј1,5 такая профилактика малоэффективна [25]. Наибольшее снижение частоты развития инсульта наблюдалось в 2 испытаниях, в которых расчетное рекомендуемое МНС составляло 1,4—2,8 [6, 8].

В рандомизированных клинических испытаниях, посвященных профилактике инсульта, превалирует информация о сравнениях аспирина и плацебо, однако многие аспекты, касающиеся эффективности этого препарата, остаются неясными [19]. В целом прием аспирина при ФП снижает частоту развития инсульта примерно на 20%, но это в первую очередь относится к инсультам, не приводящим к инвалидности и не связанных с попаданием тромбов из полостей сердца [27]. При этом ОР инсультов, приводящих к инвалидности, снижается в меньшей степени. По данным клинических испытаний, включавших больных с ФП, прием аспирина не повышает риск развития тяжелых кровотечений. Но по данным более крупных испытаний, у лиц без ФП риск развития этих осложнений возрастает даже при использовании низких доз препарата [28]. Профилактическая ценность применения при ФП других антиагрегантов (в виде моно- или комбинированной терапии) пока остается неясной.

Хотя варфарин в индивидуально подобранных дозах предотвращает развитие инсульта при ФП более эффективно, чем аспирин, выраженность этого различия не определена. Приведенное в табл. 4 значение СОР (36%) может быть заниженным из-за большого количества внутричерепных кровоизлияний в одном из испытаний [4]. С другой стороны, значение СОР (73%), полученное в ходе исследования SPAF III, может оказаться завышенным, поскольку это исследование было прекращено досрочно в связи с доказанной при предварительном анализе эффективностью терапии [5]. С учетом всех имеющихся данных реалистичная оценка СОР развития любого инсульта (ишемического или геморрагического) у большинства больных с ФП при лечении варфарином по сравнению с аспирином составляет 40—50%. При сравнении эффективности варфарина в индивидуально подобранных дозах и аспирина на величину СОР может влиять абсолютная частота развития инсульта, поэтому в подгруппе больных с более высоким исходным риском развития инсульта значения СОР и САР могут быть выше (p=0,09 при вычислении коэффициента ранговой корреляции Спирмена; см. табл. 4). Отчасти это объясняется тем, что варфарин в первую очередь предупреждает развитие инсультов, которые обусловлены закупоркой мозговых сосудов тромбами, попадающими из полостей сердца; частота этих инсультов повышена у больных с высоким общим риском развития инсульта [27].

В мета-анализ включены данные нескольких испытаний, прекращенных досрочно в связи тем, что эффективность терапии была доказана при предварительном анализе. Это могло послужить причиной возникновения систематической ошибки и завышенной оценки эффективности профилактического вмешательства. Досрочно были прекращены 4 из 6 плацебо-контролируемых испытаний варфарина и единственное плацебо-контролируемое испытание аспирина, в котором результат был статистически значимым. Таким образом, оценка эффективности данных методов может быть существенно искажена.

Величину профилактического эффекта варфарина в индивидуально подобранных дозах характеризует значение САР, которое зависит от степени исходного риска развития инсульта (табл. 6). При высоком исходном риске (особенно при наличии в анамнезе инсульта или ПНМК) предпочтительнее назначать варфарин, а не аспирин. Так, прием антикоагулянтов вместо аспирина предупреждает развитие 48 инсультов в год и сопровождается 2 случаями тяжелых внечерепных кровотечений на 1000 больных с ФП и ПНМК или инсультом в анамнезе (см. табл. 6). В то же время при низком исходном риске развития инсульта такое лечение предотвращает развитие лишь 4 инсультов в год на 1000 больных. Были предложены различные схемы разделения больных с ФП на подгруппы высокого, умеренного и низкого риска развития инсульта [18, 29—31]. Однако для внедрения этих схем в клиническую практику необходимы дополнительные исследования [32].

За последние 10 лет в ходе рандомизированных клинических испытаний, которые проводились в разных концах света, были получены надежные данные, позволяющие разработать тактику профилактики инсультов при ФП неклапанного генеза. ФП — важный фактор риска развития инсульта, но вероятность этого осложнения можно существенно снизить при разумном использовании антикоагулянтов и антиагрегантов.

Литература

1. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., Andersen E.D., Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989;1:175—9.

2. Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P., Pedersen T.S., Andersen E.D., Godtfredsen J., et al. Fixed minidose warfarin and aspirin alone and in combination vs adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation: Second Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Study. Arch Intern Med 1998;158:1513—21.

3. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation 1991;84:527—39.

4. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet 1994;343:687—91.

5. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996;348:633—8.

6. The effect of low-dose warfarin on the risk for stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1990;323:1505—11.

7. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., Roberts R.S., Cairns J.A., Joyner C. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol 1991;18:349—55.

8. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., Carliner N.H., Coiling C.L., Gornick C.C., et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992;327:1406—12.

9. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993;342:1255—62.

10. Morocutti C., Amabile G., Fattapposta F., Nicolosi A., Matteoli S., Trappolini M., et al. Indobufen versus warfarin in the secondary prevention of major vascular events in nonrheumatic atrial fibrillation. SIFA (Studio Italiano Fibrillazione Atriale) Investigators. Stroke 1997;28:1015—21.

11. Pengo V., Zasso A., Barbero F., Banzato A., Nante G., Parissenti L., et al. Effectiveness of fixed minidose warfarin in the prevention of thromboembolism and vascular death in nonrheumatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998;82:433—7.

12. Harenberg J., Weuster B., Pfitzer M., Dempfle C.E., Stehle G., Kubler W., et al. Prophylaxis of embolic events in patients with atrial fibrillation using low molecular weight heparin. Semin Thromb Hemost 1993;19(Suppl 1):116—21.

13. Posada I.S., Barriales V., for the LASAF Pilot Study Group. Alternate-day dosing of aspirin in atrial fibrillation. Am Heart J 1999;138:137—43.

14. Diener H.C., Lowenthal A. Antiplatelet therapy to prevent stroke: risk of brain hemorrhage and efficacy in atrial fibrillation. J Neurol Sci 1997;153:112.

15. Hellemons B.S., Langenberg M., Lodder J., Vermeer F., Schouten H.J., Lemmens T., et al. Primary prevention of arterial thromboembolism in patients with nonrheumatic atrial fibrillation in general practice (the PATAF study) [Abstract]. Cerebrovasc Dis 1997;7(Suppl 4):11.

16. Benavente O., Hart R., Koudstaal P., Laupacis A., McBride R. Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. In: Warlow C., Van Gijn J., Sandercock P., eds. Stroke Module of the Cochrane Database of Systematic Reviews. Oxford: The Cochrane Collaboration: 1999. CD-ROM available from BMJ Publishing Group (London).

17. Koudstaal P. Secondary prevention following stroke or transient ischemic attack in patients with nonrheumatic atrial fibrillation: anticoagulant versus antiplatelet therapy. In: Warlow C., Van Gijn J., Sandercock P., eds. Stroke Module of The Cochrane Database of Systemic Reviews. Available in The Cochrane Library (database on disk and CD-ROM]. The Cochrane Collaboration; issue 2. Oxford: Update Software; 1997.

18. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449—57.

19. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3 randomized trials. The Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1997;157:1237—40.

20. Green C.J., Hadorn D.C., Bassett K., Kazanjian A. Anticoagulation in chronic nonvalvular atrial fibrillation: a critical appraisal and meta-analysis. Can J Cardiol 1997;13:811—5.

21. Fornaro G., Rossi P., Mantica P.G., Caccia M.E., Aralda D., Lavezzari M., et al. Indobufen in the prevention of thromboembolic complications in patients with heart disease. A randomized, placebo-controlled, double-blind study. Circulation 1993;87:162—4.

22. Benavente O., Hart R., Koudstaal P., Laupacis A., McBride R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. In: Warlow C., Van Gijn J., Sandercock P., eds. Stroke Module of the Cochrane Database of Systematic Reviews. Oxford: The Cochrane Collaboration; 1999. CD-ROM available from BMJ Publishing Group (London).

23. Berlin J.A., Laird N.M., Sacks H.S., Chalmers T.C. A comparison of statistical methods for combining event rates from clinical trials. Stat Med 1989;8:141—51.

24. DerSimonian R., Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clin Trials 1986;7:177—88.

25. Hart R.G. Intensity of anticoagulation to prevent stroke in patients with atrial fibrillation [Letter]. Ann Intern Med 1998;128:408.

26. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:540—6.

27. Hart R.G., Pearce L.A., Miller V.T., Anderson D.C., Rothrock J.F., Albers G.W., et al. Cardioembolic vs. noncardioembolic strokes in atrial fibrillation: Fre-guency and effect of antithrombotic agents. Cerebrovasc Dis 1999[in press].

28. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., Dahlof B., Elmfeldt D., Julius S., et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755—62.

29. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Patients with nonvalvular atrial fibrillation at low risk of stroke during treatment with aspirin: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Study. The SPAF III Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. JAMA 1998;279:1273—7.

30. Laupacis A., Albers G., Dalen J., Dunn M.I., Jacobson A.K., Singer D.E. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 1998;114(5 Suppl):579S—89S.

31. Hart R.G., Pearce L.A., McBride R., Rothbart R.M., Asinger R.W. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation. Stroke 1999;30:1223—9.

32. Feinberg W.M., Kronmal R.A., Newman A.B., Kraut M.A., Bovill E.G., Cooper L., et al. Stroke risk in an elderly population with atrial fibrillation. J Gen Intern Med 1999;14:56—9.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"