М.Дж. Блейзер
Решение проблемы инфекции Helicobacter pylori
неоднозначно
Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Blaser M.J. In a world of black and white, Helicobacter pylori is gray. Ann Intern Med 1999;130:695—7.
Во всем мире лечение носителей инфекции Helicobacter pylori направлено на уничтожение данного микроорганизма. Открытие H. pylori [1] и выяснение ее роли в развитии язвенной болезни и рака желудка [2] стало началом новой эры в медицине. За относительно короткое время микрофлора желудка стала играть важную роль в медицинской практике. В данной статье анализируются различные аспекты взаимодействия между H. pylori и организмом человека. Прежде чем усовершенствовать методы диагностики и лечения этой инфекции, следует ответить на более общий вопрос: "Каким больным лечение этого заболевания принесет пользу?"
Общеизвестные факты
За последние 15 лет наши знания об инфекции H. pylori существенно расширились [2]. Известно, что после заражения в отсутствие антибактериальной терапии H. pylori обитает в организме в течение всей жизни. В конце концов это может привести к атрофическому гастриту (обычно он относится к поздним осложнениям инфекции). Известно также, что у носителей H. pylori в слизистой оболочке желудка наблюдается местная тканевая реакция (так называемый хронический активный гастрит), которая тем не менее в большинстве случаев протекает бессимптомно. До начала лечения инфекцию H. pylori можно достаточно надежно диагностировать с помощью эндоскопии (посев или гистологическое исследование биоптата слизистой желудка, уреазный тест), серологических тестов или определения уровня мочевины в выдыхаемом воздухе. При излечении инфекции уровень специфических антител в крови снижается так медленно, что серологические тесты нельзя использовать для оценки эффективности лечения в течение по меньшей мере 6 мес. Инфекция H. pylori повышает риск развития язвенной болезни, аденокарцином желудка, локализованных вне кардиальной части, и В-клеточных лимфом, растущих из лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT-лимфом) [2, 3]. В большинстве случаев излечение H. pylori благоприятно влияет на течение язвенной болезни и MALT-лимфом [2]. Согласно современным рекомендациям, при язвенной болезни показаны препараты, активные в отношении H. pylori, так как в этом случае эффективность терапии значительно перевешивает риск и стоимость. Однако такие больные составляют лишь малую часть носителей H. pylori.
Данные, требующие уточнения
Появляется все больше микробиологических и эпидемиологических доказательств в пользу того, что в прошлом H. pylori была гораздо более распространенным микроорганизмом и встречалась практически у каждого человека [4]. Связанное с индустриализацией изменение условий жизни способствует снижению числа носителей H. pylori [5]. Широкое применение антибиотиков и совместные усилия современных врачей, направленные на уничтожение H. pylori у большой части населения, вероятно, ускорили данный процесс. Если эта инфекция была столь распространенной (какой она и остается сейчас в большинстве развивающихся стран) и протекала в общем доброкачественно, не может ли колонизация организма человека данными микроорганизмами оказаться эффективной и экономически целесообразной?
Штаммы H. pylori характеризуются большим разнообразием. Появляются данные о том, что риск развития болезни у конкретного человека зависит от штамма, носителем которого он является. В западных странах носительство штаммов cagA+, vacA s1 и iceA1 связано с повышенным риском развития язвы двенадцатиперстной кишки, атрофического гастрита и аденокарцином желудка, локализованных вне кардиальной части [6—8]. К сожалению, различия в штаммахH. pylori между географическими регионами не позволяют обобщить данные о вирулентности H. pylori [9]. Это особенно справедливо для США, поскольку предки современных американцев были выходцами из разных регионов (Европы, Африки, Азии и Америки) и, соответственно, носителями разных штаммов H. pylori. Определение характера связи между генотипами микроорганизма и хозяина и клиническими исходами — одна из наиболее динамично развивающихся областей изучения H. pylori.
По мере исчезновения инфекции H. pylori, как и ожидалось, снижается частота развития язвенной болезни и рака желудка, локализованного вне кардиальной части. В то же время резко возросла частота таких заболеваний, как желудочно-пищеводный рефлюкс, синдром Бэрретта, а также аденокарцинома нижних отделов пищевода и кардиальной части желудка. В настоящее время у белых американцев аденокарциномы пищевода занимают ведущее место по частоте среди всех опухолей этой локализации, опережая плоскоклеточный рак, а среди опухолей желудка рак кардиальной части стал почти столь же распространенным, как и злокачественные опухоли более дистальных его отделов. Существует ли связь между этим явлением и снижением распространен
Адрес для корреспонденции: Martin J. Blaser, MD, Division of Infectious Diseases, Vanderbilt University School of Medicine, A-3310 Medical Center North, 1161 21st Avenue South, Nashville, TN 37232-2605, USA.
ности H. pylori, еще предстоит выяснить. Результаты предварительных исследований позволяют предположить, что наличие H. pylori (особенно штаммов cagA+) может предотвратить развитие указанных заболеваний [10—13]. Как ни парадоксально, именно с наличием штаммов cagA+ связывают наибольший риск поражения не кардиального, а иных отделов желудка [7]. Если предварительные данные подтвердятся (в чем автор статьи уверен), клиническое значение инфекции H. pylori придется переоценить. Уничтожая этот микроорганизм и снижая риск развития заболеваний одной группы, не повышаем ли мы тем самым риск развития других? Все это позволяет предположить, не имеет ли носительство H. pylori не известных на сегодняшний день преимуществ, потеря которых может подвергнуть человека другой опасности? Одна из интересных гипотез состоит в том, что H. pylori защищает организм от патогенных микроорганизмов, проникающих пероральным путем; в настоящее время некоторые авторы пытаются получить экспериментальное подтверждение этой гипотезы [14].
Учитывая все изложенное, должны ли мы рассматривать носительство H. pylori как колонизацию или как инфекцию? Инфекция подразумевает, что микроорганизм причиняет хозяину вред. Колонизация — более широкий термин, предполагающий постоянное взаимодействие микро- и макроорганизма без уточнения, приносит ли оно вред хозяину или нет. В пользу гипотезы об инфекции говорит тот факт, что внедрение H. pylori в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта вызывает развитие ответной тканевой реакции и повышает риск развития некоторых заболеваний. С другой стороны, показано, что у животных, выращенных в стерильных условиях, собственная пластинка слизистой оболочки толстой кишки практически лишена клеток до тех пор, пока не восстановится нормальная микрофлора кишечника; в последующем в собственной пластинке появляются иммунные клетки и фагоциты, что расценивается как нормальная ответная реакция. Автор данной статьи уверен, что аналогичная реакция имеет место и в слизистой оболочке желудка при внедрении в нее H. pylori, хотя ее и называют хроническим активным гастритом. Streptococcus viridans и бактероиды — микроорганизмы, постоянно обитающие в организме человека — могут иногда вызывать эндокардит (St. viridans) и перитонит (бактероиды), однако в большинстве случаев их влияние благоприятно. Их физиологическая роль во многом сходна с ролью H. pylori. Носительство H. pylori повышает риск развития одних заболеваний (например, язвенной болезни) и снижает риск развития других (например, заболеваний пищевода). Поэтому для описания взаимодействия организма человека и H. pylori вместо термина "инфекция", по-видимому, лучше использовать более широкий термин "колонизация".
Проблемы, связанные с лечением инфекции H. pylori
Лечение инфекции H. pylori постоянно совершенствуется. В настоящее время оптимальная терапевтическая схема включает три или четыре препарата: обычно два антибиотика (амоксициллин, метронидазол, тетрациклин или кларитромицин), ингибиторы секреции соляной кислоты (ингибиторы H+-K+-АТФазы или H2-блокаторы) и соли висмута [15]. Эффективность комбинированной терапии, назначаемой на 7—10-е сутки, превышает 90%. Однако тщательно проведенные исследования показали, что результаты, полученные в США, на 10—20% хуже, чем в Европе. Кроме того, не проводилось испытаний с прямым сравнением различных схем лечения. Устойчивость бактерий к макролидам (кларитромицин) и нитроимидазолам (метронидазол) значительно снижает эффективность лечения, причем количество устойчивых штаммов постоянно растет [16].
Еще более важный вопрос заключается в том, каким носителям H. pylori показано лечение? Данные многочисленных исследований свидетельствуют, что связь между излечением инфекции H. pylori и клинически значимым (т.е. более выраженным, чем эффект плацебо) уменьшением выраженности симптомов неязвенной диспепсии незначительна или вообще отсутствует [17]. Даже в исследованиях с наилучшими результатами эффект был кратковременным и наблюдался лишь у немногих больных [18]. Выявить группу больных с неязвенной диспепсией, которым лечение принесет пользу, невозможно. Несмотря на это во всем мире больным с неязвенной диспепсией назначают лечение, направленное на уничтожение H. pylori. Ответить на вопрос о соотношении пользы и вреда такого лечения частично позволит изучение связи между H. pylori и заболеваниями пищевода.
У некоторых больных колонизация слизистой оболочки желудка H. pylori вызывает развитие хронического атрофического гастрита, что в свою очередь может привести к развитию рака желудка кишечного типа. Может ли раннее начало лечения предотвратить развитие данных заболеваний? Испытание, проведенное в Японии, показало, что излечение инфекции H. pylori после удаления опухоли желудка, снижает вероятность развития рака желудка [19]. Хотя эти результаты предварительные, они позволяют предположить, что у некоторых больных профилактическое лечение инфекции H. pylori может снизить риск развития рака желудка, локализованного вне кардиальной его части. Таким образом, перед врачами стоит важная задача: определить, в каких группах больных эффективность лечения превосходит связанные с ним затраты и риск, и разработать простые методы выявления таких больных.
Перспективы изучения H. pylori
Изучение связи между инфекцией H. pylori и развитием некоторых заболеваний было начато врачами, особое внимание уделявшими симптомам и клиническим исходам. Такой подход оказался весьма эффективным, особенно в отношении язвенной болезни. До недавних пор не было разработано приемлемой модели биологического взаимодействия между H. pylori и организмом человека, а рассмотрение только клинических данных часто приводит к скрытым систематическим ошибкам.
Такой подход не учитывает отдаленные последствия вмешательства и отдает предпочтение сиюминутным результатам. Чтобы изучение H. pylori принесло наибольшую пользу, следует учитывать как ближайшие, так и отдаленные последствия уничтожения этого микроорганизма. Подобная модель должна быть экологически обоснованной и базироваться на понимании тех сил естественного отбора, которые с давних пор определяли взаимодействие организма человека и H. pylori [20].
Предположение Коха о роли H. pylori в развитии язвенной болезни так и не было окончательно подтверждено, хотя эта точка зрения остается общепринятой. Язвенная болезнь редко встречалась в то время, когда H. pylori была широко распространена в странах, которые сейчас называются развитыми, и по-прежнему не часто наблюдается во многих развивающихся странах, где практически все взрослое население является носителем данной инфекции [4, 5]. Почему же язвенная болезнь стала более распространенной в популяциях, где H. pylori исчезает? Почему частота этого заболевания различна среди мужчин и женщин, в то время как и те и другие одинаково часто оказываются носителями? Почему язвенная болезнь развивается лишь в определенном возрасте, тогда как носительство может быть пожизненным? Даже в том случае, если развитие язвенной болезни действительно связано с инфекцией H. pylori, многие важные вопросы, касающиеся данного микроорганизма, остаются нерешенными.
Заключение
Прошло всего 15 лет с тех пор, как была открыта микрофлора желудка. В нашем обществе, где властвует технологический прогресс, врачи находятся под большим давлением — со стороны своих больных, организаций здравоохранения, прессы, фармацевтических компаний и своего собственного желания помочь — и потому охотно назначают новейшие средства лечения. Однако достижения такого масштаба, как открытие пенициллина, встречаются редко. Кроме того, чрезмерное применение любого, даже самого эффективного средства небезопасно.
Какую же тактику должны избрать врачи в отношении инфекции H. pylori? Автор данной статьи считает, что диагностировать и лечить ее необходимо только у больных с язвенной болезнью и MALT-лимфомами желудка. В этих случаях эффективность лечения, по-видимому, перевешивает связанные с ним риск и затраты. Вопрос о назначении лечения другим категориям больных должен быть решен только после завершения проводимых в настоящее время исследований, посвященных изучению H. pylori. Пятнадцать лет — слишком маленький срок для того, чтобы принять окончательное решение о необходимости уничтожения микроорганизма, сосуществующего с человеком в течение миллионов лет. Весьма вероятно, что врачи будущего будут прибегать к колонизации желудка определенными штаммами H. pylori с целью снижения риска развития некоторых заболеваний.
Литература
1. Warren J.R., Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis [Letter]. Lancet 1983;1:1273.
2. Dunn B.E., Cohen H., Blaser M.J. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev 1997;10:720—41.
3. Parsonnet J., Hansen S., Rodriguez L., Gelb A.B., Warnke R.A., Jellum E., et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994;330:1267—71.
4. Blaser M.J. Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era. Gut 1998;43:21—7.
5. Parsonnet J. Incidence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(Suppl2):45—51.
6. Atherton J.C., Peek R.M. Jr., Tham K.T., Cover T.L., Blaser M.J. The clinical and pathological importance of heterogeneity in vacA, encoding the vacuolating cytotoxin of Helicobacter pylori. Gastroenterolology 1997;112:92—9.
7. Blaser M.J., Pґerez-Pґerez J.I., Kleanthous H., Cover T.L., Peek R.M., Chyou P.H., et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing cagA associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach. Cancer Res 1995;55:2111—5.
8. Peek R.M. Jr., Thompson S.A., Donahue J.P., Tham K.T., Atherton J.C., Blaser M.J., et al. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome. Proc Assoc Am Physicians 1998;110:531—44.
9. Pan Z.J., van der Hulst R.W., Feller M., Xiao S.D., Tytgat G.N., Dankert J., et al. Equally high prevalences of infection with cagA-positive Helicobacter pylori in Chinese patients with peptic ulcer disease and those with chronic gastritis-associated dyspepsia. J Clin Microbiol 1997;35:1344—7.
10. Werdmuller B.F., Loffeld R.J.L.F. Helicobacter pylori infection has no role in the pathogenesis of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1997;42:103—5.
11. Labenz J., Blum A.L., Bayerdorffer E., Meining A., Stolte M., Bцrsch G. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis. Gastroenterology 1997;112:1442—7.
12. Vicari J.J., Peek R.M., Falk G.W., Goldblum J.R., Easley K.A., Schnell J., et al. The seroprevalence of cagA positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1998;115:50—7.
13. Chow W.H., Blaser M.J., Blot W.J., Gammon M.D., Vaughan T.L., Risch H.A., et al. An inverse relation between cagA " strains of Helicobacter pylori infection and risk of esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. Cancer Res 1998;58:588—90.
14. Mattsson A., Lonroth H., Quiding-Jarbrink M., Svennerholm A.M. Induction of B cell responses in the stomach of Helicobacter pylori-infected subjects after oral cholera vaccination. J Clin Invest 1998;102:51—6.
15. Goodwin C.S. Antimicrobial treatment of Helicobacter pylori infection. Clin Infect Dis 1997;25:1023—6.
16. Megraud F. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori infection. Br Med Bull 1998;54:207—16.
17. Blum A.L., Talley N.J., O'Morain C., Van Zanten S.V., Labenz J., Stolte M., et al. Lack of effect of treating Helicobacter pylori infection in patients with nonulcer dyspepsia. Omeprazole plus Clarithromycin and Amoxicillin Effect One Year after Treatment (OCAY) Study Group. N Engl J Med 1998;339:1875—81.
18. McColl K., Murray L., EI-Omar E., Dickson A., EI-Nujumi A., Wirz A., et al. Symptomatic benefit from eradicating Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1998;339:1869—74.
19. Uemura N., Mukai T., Okamoto S., Yamaguchi S., Mashiba H., Taniyama K., et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prevent 1997;6:639—42.
20. Blaser M.J. Ecology of Helicobacter pylori in the human stomach. J Clin Invest 1997;100:759—62.
Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"