М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов
Клиническая фармакология нового b-блокатора небиволола

Российский государственный медицинский университет

Ключевые слова: b-блокаторы, небиволол, фармакодинамика, фармакокинетика, эндотелийзависимый релаксирующий фактор (окись азота), артериальная гипертония.

Лекарственные препараты, относящиеся к классу b-блокаторов, известны уже более 30 лет и составляют основу терапии многих сердечно-сосудистых заболеваний. Доказана эффективность b-блокаторов при лечении артериальной гипертонии (АГ): они оказывают благоприятное влияние на "органы-мишени" АГ, а также улучшают прогноз в целом, благодаря чему являются средствами первого ряда для гипотензивной терапии.

Исторически в зависимости от избирательности (селективности) действия на b₁- и b₂-адренорецепторы b-блокаторы делят на два поколения. К первому поколению относят неселективные b-блокаторы, влияющие на рецепторы обоих подтипов, а ко второму поколению — селективные b₁-блокаторы, называемые также кардиоселективными b-блокаторами.

Несмотря на то что известно около 50 b-блокаторов, поиск и создание более совершенных препаратов этого класса продолжаются. Перспективы создания новых представителей b-блокаторов связаны как с совершенствованием их фармакологических характеристик (увеличение избирательности действия, наличие дополнительных механизмов действия), так и фармакокинетических свойств (увеличение продолжительности периода полувыведения).

В последние годы появляются новые b-блокаторы, отличающиеся способностью оказывать дополнительное сосудорасширяющее действие. Их принято относить к третьему поколению b-блокаторов. Вместе с тем у этих препаратов механизмы сосудорасширяющего действия различны, поэтому их также называют препаратами с множественными механизмами действия. Представитель нового третьего поколения b-блокаторов — небиволол.

Фармакология

Изучение фармакологических свойств небиволола в экспериментальных исследованиях показало, что он является наиболее высокоселективным b-блокатором. Сила связывания небиволола с b₁-адренорецепторами почти в 290 раз превосходит силу связывания его с b₂-адренорецепторами [1, 2]. Это в 19 раз превышает избирательность действия по отношению к b₁-адренорецепторам по сравнению с таковой у атенолола и в 12 раз — у метопролола и бисопролола (табл. 1).

Небиволол отличается от других b-блокаторов способностью оказывать сосудорасширяющее действие, которое не связано с b-блокирующей активностью препарата, а является результатом высвобождения эндотелийзависимого релаксирующего фактора (EDRF). В экспериментальных условиях установлено, что при концентрации даже несколько микромолей на литр небиволол приводит к высвобождению EDRF в артериях [3, 4], который представляет собой окись азота NO, образующуюся из L-аргинина с помощью NO-синтетазы. Конкурентные ингибиторы NO-синтетазы отменяют сосудорасширяющий эффект небиволола in vitro.

Точный механизм влияния небиволола на высвобождение окиси азота не известен. Предполагают, что он может слабо блокировать a₁-адренорецепто ры и влиять на серотониновые (5-HT_1а ) рецепторы, однако это не объясняет его сосудорасширяющий эффект [3]. Вероятно, это действие небиволола может быть связано с увеличением концентрации внутриклеточного Ca²⁺ и потенцирования синтеза окиси азота через нерецепторные механизмы. Имеются данные, что небиволол, подобно карведилолу, обладает антиоксидантными свойствами, которые обусловливают стабилизацию EDRF [5].

Фармакодинамика

Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух изомеров D и L в соотношении 1:1. Фармакологическая активность и свойства изомеров различны.

В исследованиях in vitro показано, что b-блокирующая активность D-изомера небиволола в 100 раз больше, чем L-изомера [1]. При изучении фармакодинамики изомеров небиволола в клинических условиях выявлено, что D-изомер, подобно b-блокаторам, вызывает увеличение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), а также снижение сердечного выброса (СВ) и ударного объема (УО); L-изомер оказывает совершенно противоположные эффекты [6]. Вместе с тем смесь D- и L-изомеров, составляющая небиволол, не вызывает повышения ОПСС, а, напротив, снижает его и оказывает благоприятное влияние как на систолическую (сократительную) функцию левого желудочка (ЛЖ), улучшая УО и сердечный индекс, так и на его диастолическую функцию [6]. В противоположность атенололу применение небиволола позволяет увеличивать фракцию выброса. Этот эффект объясняют наличием L-изомера небиволола. Предполагают, что влияние небиволола на функцию миокарда связано не только с блокадой b-адренорецепторов и наличием сосудорасширяющих (эндотелийзависимых) свойств, но и с модулированием функции эндокарда. Несмотря на то что оба изомера стимулируют высвобождение окиси азота, у L-изомера эта способность выражена сильнее, чем у D-изомера; в результате достигается модулирующее влияние на функцию эндотелия.

Таблица 1. Коэффициенты избирательности действия b-блокаторов по отношению к b₁-адренорецепторам

Таким образом, смесь D- и L-изомеров, образующая небиволол, обеспечивает потенцирование свойств каждого составляющего и обусловливает способность препарата влиять на гемодинамику человека; при этом наиболее выражена гипотензивная активность небиволола.

Гемодинамические эффекты небиволола обусловлены его способностью оказывать сосудорасширя ющее действие. При приеме небиволола ОПСС снижается в среднем на 18% у больных как с АГ, так и с нарушенной диастолической функцией миокарда [7, 8]. Ни в одном исследовании небиволол в дозе 5 мг не приводил к увеличению ОПСС, в отличие от других b-блокаторов. Гемодинамические эффекты небиволола проявляются в расширении не только артерий, но и вен, а также в уменьшении преднагрузки наряду с сохранением или даже уменьшением посленагрузки желудочков. Это обеспечивает уменьшение преднагрузки, что в свою очередь способствует поддержанию СВ [9].

Увеличение СВ и УО под действием небиволола обусловлено не только гемодинамическими эффектами, но и особым характером его влияния на функцию миокарда. В отличие от других b-блокаторов небиволол улучшает систолическую (сократительную) и диастолическую функцию ЛЖ, что было показано в клинических исследованиях как у добровольцев, так и у больных АГ с наличием или отсутствием гипертрофии ЛЖ, а также у больных с сердечной недостаточностью [5].

Влияние небиволола на ФВ различно у разных больных. Так, при АГ небиволол в дозе 2,5—5 мг/сут приводит к такому же снижению СВ, как атенолол в дозе 50—100 мг/сут. У больных с сердечной недостаточностью ФВ увеличивается при сохраненном СВ [8, 10, 11].

Длительное (6 мес) применение небиволола в дозе 5 мг/сут, подобно приему атенолола в дозе 100 мг/сут, приводило к снижению массы миокарда ЛЖ у больных АГ и с гипертрофией ЛЖ [5].

По данным клинических исследований, для достижения разных фармакодинамических эффектов эквивалентные дозы атенолола неодинаковы. Так, если для снижения частоты сердечных сокращений (как показателя интенсивности блокирующего влияния на b-адренорецепторы) эквивалентные дозы небиволола и атенолола составляют соответственно 5 и 25 мг [12], то для достижения гипотензивного эффекта (снижение диастолического артериального давления на 10%) 5 мг небиволола эквивалентны 100 мг атенолола как у здоровых добровольцев [13], так и у больных АГ [12]. Это доказывает наличие у небиволола дополнительных сосудорасширяющих свойств.

Таким образом, селективный b₁-адреноблокатор небиволол, способный уменьшать ОПСС и увеличивать СВ, может быть эффективным препаратом для лечения больных АГ, со стенокардией и сердечной недостаточностью, а благодаря влиянию на высвобождение окиси азота может использоваться при нарушениях функции эндотелия, что описано у больных сахарным диабетом, АГ и лиц с гиперхолесте ринемией.

Фармакокинетика

Небиволол — высоколипофильный b-блокатор. После приема внутрь он быстро и хорошо всасывается; время приема пищи не влияет на всасывание небиволола, однако его биодоступность невысокая вследствие первичного, или пресистемного, метаболизма в печени. Первичный метаболизм небиволола происходит путем гидроксилирования, который характеризуется выраженным генетическим полиморфизмом. Изомеры небиволола отличаются разной степенью метаболизма, поэтому метаболизм L-изомера зависит от полиморфизма гидроксилирования в большей степени, чем метаболизм D-изомера [14].

По скорости гидроксилирования небиволола фенотипически различают два уровня метаболизма: высокий и низкий. Биодоступность препарата у лиц с низким уровнем метаболизма, организм которых не способен к гидроксилированию небиволола, составляет 96%; у лиц с высоким уровнем метаболизма этот показатель составляет всего 12%. В результате гидроксилирования у лиц с высоким уровнем метаболизма образуются гидроксиметаболиты небиволола, которые обладают фармакологической активностью. Они компенсируют утрату родительского препарата и фармакологические эффекты. Поэтому, как показывают результаты клинических исследований, фармакодинамические различия у лиц с низким и высоким уровнем метаболизма небиволола нивелируются [14]. Дальнейший метаболизм препарата сложный и состоит из N-деалкилирования, ациклического окисления и ароматического гидроксилирования с последующей глюкуронизацией. N-деалкилирование осуществляется с участием цитохрома CYP3А4, который подвержен воздействию индукторов и ингибиторов метаболизма. В частности, Н₂-блокатор циметидин может ингибировать CYP3А4, подавляя метаболизм небиволола, что сопровождается увеличением его биодоступности [15].

Период полувыведения (Т_1/2) небиволола составляет 10—11 ч; у лиц с низким метаболизмом этот показатель увеличивается в 5 раз.

Выведение небиволола из организма осуществляется почками, причем экскреция неизмененного препарата составляет лишь 0,5%. Скорость очищения крови от небиволола около 70 л/ч, что свидетельствует о значительной роли в этом процессе печеночного клиренса. Поэтому нарушения выведения небиволола и увеличение его Т_1/2 наблюдаются при нарушении его печеночного метаболизма, а также у лиц с низким уровнем метаболизма препарата.

Фармакокинетические характеристики небиволола представлены в табл. 2.

Фармакокинетика небиволола во многом зависит от активности процессов обмена веществ в печени, поэтому концентрации препарата после однократного и повторных его приемов существенно различаются [13]. При повторных приемах небиволола максимальная концентрация препарата в плазме крови значительно возрастает: для D-изомера на 25%, для L-изомера — на 45% [7]. Причинами тому служат кумуляция небиволола и образование активных длительно действующих метаболитов. В этой связи фармакодинамические эффекты небиволола статистически значимо различаются в зависимости от количества принятых доз. Так, при повторных приемах небиволола урежение частоты сердечных сокращений более выражено, чем после однократного приема препарата [13].

Заключение

Широкие возможности клинического применения нового b-блокатора, способного модулировать EDRF, очевидны. Многолетнее изучение механизмов развития сосудистой патологии, служащей причиной таких сердечно-сосудистых заболеваний, как атеросклероз, АГ, сердечная недостаточность, привели к уточнению патофизиологической роли EDRF; в последующем он был идентифицирован как окись азота. Выяснилось, что нарушение синтеза окиси азота служит одной из главных причин дисфункции эндотелия сосудов. Разработка способов медикаментозной коррекции этих нарушений была связана с поиском лекарственных средств, стимулирующих высвобождение и синтез окиси азота. К таким препаратам относится небиволол.

Небиволол зарегистрирован в России в форме препарата "Небилет" (фирма "Берлин-Хеми-Мена рини", Германия) в таблетках по 5 мг в качестве гипотензивного средства. В настоящее время изучаются возможности его применения и при других сердечно-сосудистых заболеваниях, сопровождающихся дисфункцией эндотелия .

Таблица 2. Фармакокинетические характеристики небиволола

Примечание . T_max — время от момента приема препарата до достижения максимальной концентрации его в плазме крови; C_max — максимальная концентрация препарата в плазме крови; T_1/2 — период полувыведения препарата; Vd — объем распределения препарата; AUC — площадь под кривой концентрация —время.

Литература

1. Van de Water A., Janssens W., Van Nueten J., Xhonneux R., et al. Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent and selective b₁-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol 1988;11:552—63.

2. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on b₁-adrenergic receptors. J Clin Med 1998;II:2—8.

3. Gao Y., Nagao T., Bond R.A., Jonssens W.J., et al. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxation of canine coronary arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1991;7:964—9.

4. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E., Chen C.P.H., et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 1995;274:1067—71.

5. McMilly W., Goa K.L. Nebivolol in the managment of essential hypertension. Drugs 1999;57:633—51.

6. Stoleru L., Wijns W., van Eyll C., Bouvy T., еt al. Effects of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with D-L- nebivolol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22:183—90.

7. Himmelmann A., Hender T., Snoeck E., et al. Haemodynamic effects and pharmacokinetics of oral D- and L-nebivolol in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:259—64.

8. Wisenbaugh T., Kotz I., Davis J., Essop R., et al. Long-term (3months) effects of a new bets-blocker (nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993;21:1094—100.

9. Bowman A.J., Chen C.P.L.H., Ford G.A. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmacol 1994;38:199—04.

10. Rousseau M., Chapelle F., van Eyll C., Stoleru L., et al. Medium-term effects of beta-blockade on left ventricular mechanica: a double-blind, placebo-controlled comparison of nebivolol and atenolol in patients with ischemic left ventricular dysfunction. J Cardiac Failure 1996;2:15—23.

11. Uhlir O., Dvorac I., Gregor P., Malek I., et al. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double-blind controlled clinical trial. J Cardiac Failure 1997;3, 4:271—6.

12. Van Bortel L.M.A.B., Van Baak M.A. Exercise tolerance with nebivolol and atenolol. Cardiovacs Drugs Ther 1992;6:239—47.

13. Van Bortel L.M.A.B., de Hoon J.H.J.M., Kool M.J.F., Wijnen J.A.G. Pharmacological properties of nebivolol in man. Eur J Clin Pharmacol 1997;51:379—84.

14. Van Peer A., Snoeck E., Woestenborghs R., et al. Clinical pharmacokinetic of nebivolol: a review. Drug Invest 1991;3 (suppl.1):25—30.

15. Kamali F., Howes A., Thomas S.H.L., Ford G.A., et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction study between nebivolol and the H₂-receptor antagonist cimetidine and ranitidine. Br J Clin Pharmacol 1997;43:201—4.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"