Э.У. Хук III, Дж. Стефенс, Д.М. Эннис
Сравнение эффективности применения азитромицина и бензатин бензилпенициллина в инкубационном периоде сифилиса

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Hook E.W., Stephens J., Ennis D.M. Azythromycin compared with penicillin G benzathine for treatment of incubating syphilis. Ann Intern Med 1999;131:434—7.

Актуальность проблемы

Профилактика сифилиса — важный этап борьбы с этим заболеванием. Единственным способом лечения сифилиса в инкубационном периоде до сих пор остается парентеральное введение бензатин бензилпенициллина (бензатинпенициллина G).

Цель

Оценить эффективность однократного приема 1 г азитромицина лицами, недавно подвергшимися риску инфицирования сифилисом в результате полового контакта.

Структура исследования

Открытое рандомизированное предварительное сравнительное испытание aзитромицина и бензатин бензилпенициллина; длительность наблюдения (повторные проведения серологических реакций для выявления сифилиса) — 3 мес.

Клиническая база

Венерологическая клиника в Бирмингеме, штат Алабама, США.

Участники

96 человек, подвергшихся риску инфицирования сифилисом в результате полового контакта в течение 30 сут, предшествовавших началу исследования.

Методы

Критерием эффективности профилактической терапии сифилиса служили отрицательные результаты серологических реакций — реагинового экспресс-теста (РЭТ) и реакции иммунофлюоресценции-абсорбции с бледными трепонемами (РИФ-АБС) — на протяжении 3 мес наблюдения.

Результаты

До конца исследования наблюдались 40 участников, получавших азитромицин, и 23 участника, получавших бензатин бензилпенициллин. За время наблюдения ни у кого из них не было выявлено положительных результатов серологических реакций на сифилис. Из группы бензатин бензилпенициллина (n=44) выбыл 21 (48%) участник, из группы азитромицина (n=53) — 12 (23%) участников (n=0,01).

Выводы

Однократный пероральный прием 1 г азитромицина — эффективное средство профилактики сифилиса среди лиц, недавно подвергшихся риску инфицирования при половом контакте.

Чаще всего сифилис передается половым путем. Приблизительно у ¹/₃ (18—58%) лиц, подвергшихся риску инфицирования при половом контакте, в течение последующих 30 сут развиваются клинические и серологические признаки заболевания [1—4]. Инкубационный период при сифилисе продолжительнее, чем при других бактериальных инфекциях, передаваемых половым путем, поэтому профилактические меры — важная составная часть программ по борьбе с этим заболеванием. Центры по контролю заболеваемости и профилактике начали кампанию по искоренению вспышек сифилиса в США [5, 6]. В рамках этой кампании можно с успехом использовать последние достижения в области профилактики сифилиса среди лиц, подвергшихся риску инфицирования при половом контакте [5, 6]. В настоящее время для лечения и профилактики сифилиса используют внутримышечные инъекции бензатин бензилпенициллина [7].

Альтернативных методов, предусматривающих однократное введение данного антибиотика, пока не существует, хотя необходимость в их разработке назрела давно [7]. При аллергии к пенициллинам назначают курс доксициклина продолжительностью 14 сут, хотя этот метод лечения, вероятно, менее эффективен, в частности из-за необходимости строгого соблюдения назначений врача [7]. Применение азитромицина — антибиотика из группы макролидов, представитель азалидов — оказалось эффективным при экспериментальном сифилисе у кроликов [8]; многократный прием препарата с успехом использовался для терапии ранних стадий сифилиса в небольших группах больных [9]. Благодаря длительному периоду полувыведения (68 ч) и возможности перорального приема азитромицин может стать удобной альтернативой традиционной лекарственной профилактике сифилиса. В данной статье оценивали эффективность однократного перорального приема 1 г азитромицина с целью профилактики сифилиса среди лиц, недавно подвергшихся риску инфицирования при половом контакте.

Методы

Характеристика участников исследования

В исследование включали лиц, обратившихся в венерологическую клинику Бирмингема, штат Алабама, США, если они подверглись риску инфицирования сифилисом при половом контакте (половой контакт с больными первичным, вторичным или ранним латентным сифилисом) в течение 30 сут, предшествовавших началу исследования, и на момент обращения к врачу результат РЭТ был отрицательным. После этого все пробы сыворотки исследовались с помощью РИФ-АБС. В случае положительного результата больных исключали из исследования. Большинство участников исследования было выявлено в ходе поиска лиц, контактировавших с больными сифилисом, который проводился специалистами соответствующих учреждений здравоохранения. Критериями включения служили: 1) возраст старше 18 лет; 2) риск инфицирования сифилисом в результате полового контакта с больным в течение 30 сут, предшествовавших началу исследования; 3) отсутствие аллергии к пенициллинам, азалидам и макролидам; 4) отсутствие сифилиса в анамнезе. Критериями исключения были: 1) беременность и кормление грудью; 2) наличие показаний к терапии антибиотиками, активными в отношении Treponema pallidum (b-лактамные пенициллины, тетрациклины или макролиды), по поводу других инфекций; 3) лечение антибиотиками, активными в отношении Tr. pallidum, по поводу других инфекций; 4) положительный результат РИФ-АБС; 5) неспособность больного выполнять предписания врача (по мнению исследователей). Проведение исследования одобрено этическим комитетом Университета Алабамы, Бирмингем, США.

Адрес для корреспонденции: Edward W. Hook III, MD, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, The University of Alabama at Birmingham, 229 Tinsley Harrison Tower, 1900 University Boulevard, Birmingham, AL 35294-0006, USA.

Вмешательство и последующее наблюдение

С помощью созданного компьютером кода рандомизации участники были разделены на две группы. В 1-й группе участники получили бензатин бензилпенициллин в дозе 2,4 млн МЕ в/м однократно, во 2-й группе — азитромицин в дозе 1 г перорально однократно.

Повторное обследование (РЭТ и РИФ-АБС) осуществлялось через 1 и 2 нед, а также через 1, 2 и 3 мес после лечения. Методика проведения серологических реакций соответствовала инструкциям производителей диагностических наборов. При сопутствующих инфекциях (выявленных на момент включения в исследование или в период наблюдения) назначали антибактериальные препараты, неактивные в отношении Tr. pallidum. Участники, которые получали препараты, эффективные против этого микроорганизма, исключались из анализа. Критерием оценки эффективности лечения служило отсутствие клинических и серологических признаков сифилиса на протяжении всего периода наблюдения. Участие в исследовании оплачивалось.

Статистический анализ

Сравнение эффективности лечения в группе азитромицина и в группе бензатин бензилпенициллина проводилось с помощью критерия хи-квадрат. При сравнении групп лечения с группой исторического контроля [1] рассчитывались точные доверительные интервалы (ДИ) изучаемых показателей на основании биномиального распределения. Расчет осуществлялся с помощью компьютерной программы Epi Info, представленной на WEB-сайте Центров по контролю заболеваемости и профилактике, посвященном эпидемиологическим программам: http://www.cdc.gov/epo/epi/epiinfo.

Результаты

В период с августа 1993 г. по декабрь 1997 г. было отобрано 124 кандидата для участия в исследовании; 96 из них согласились участвовать и отвечали критериям включения (см. таблицу). Средний возраст участников, включенных в исследование, составил 32 года (от 18 до 59 лет), средний период времени с момента последнего полового контакта с больным сифилисом до начала исследования — 14 сут. Среди участников было 37 (38%) женщин; 90 (94%) — афроамериканцы. На момент включения у 16 участников (17%) был половой контакт с лицами, страдающими первичным сифилисом, у 18 (19%) — с больными вторичным сифилисом и у 61 (64%) — с больными ранним латентным сифилисом. За время наблюдения эти соотношения не изменились (см. таблицу). В одном случае данные о половом партнере отсутствовали. У 15 участников (16%) на момент включения были диагностированы другие заболевания, передаваемые половым путем, в том числе гонорея (у 3), хламидийная инфекция и негонококковый уретрит (у 11), бактериальный вагиноз (у 2) и трихомоноз (у 1). У 2 участников было выявлено по два таких заболевания.

Таблица . Характеристика участников исследования

Примечание . * — p=0,01.

В окончательный анализ были включены данные о 63 (66%) участниках (см. таблицу). Вероятность того, что они будут прослежены до конца исследования и включены в окончательный анализ, была значительно выше в группе азитромицина, чем в группе бензатин бензилпенициллина (отношение шансов 3,04 при 95% ДИ от 1,17 до 8,05; р=0,01). Существенное различие между группами заключалось в причинах, по которым участники выбыли из исследования. Из группы бензатин бензилпенициллина выбыл 21 участник, причем 17 (81%) из них не прошли повторные обследования или отказались от участия в исследовании. В то же время среди 12 выбывших из группы азитромицина только 3 (25%) отказались от участия в исследовании (см. таблицу). По остальным характеристикам (пол, возраст, расовая или этническая принадлежность, форма сифилиса у полового партнера) различий между группами не было.

Оба метода профилактики сифилиса оказались эффективными. Ни у одного участника за время наблюдения не появились признаки сифилиса. Трое больных получали дополнительное лечение по поводу других заболеваний, передаваемых половым путем — хламидийной инфекции, негонококкового уретрита и трихомоноза.

Обсуждение

Недавно Центры по контролю заболеваемости и профилактике начали кампанию по искоренению вспышек сифилиса в США [5, 6]. В рамках этой кампании эффективным средством профилактики может оказаться однократный пероральный прием азитромицина в дозе 1 г [5, 6]. Без профилактической терапии антибиотиками 28% лиц, имевших половой контакт с больными сифилисом, заражаются этим заболеванием [1]. Данное исследование показало, что как рекомендуемые в настоящее время инъекции бензатин бензилпенициллина (точный ДИ, вычисленный на основании биномиального распределения, от 0,01 до 0,11%; р<0,001), так и однократный пероральный прием 1 г азитромицина (точный ДИ, вычисленный на основании биномиального распределения, от 0,01 до 0,17%; р<0,001) эффективно предотвращают развитие сифилиса. Однократный прием азитромицина уже рекомендован для лечения других заболеваний, передаваемых половым путем — хламидийной инфекции, гонореи, негонококкового уретрита и мягкого шанкра [7, 10—13].

Применение азитромицина не только эффективно, но и удобно для больных. Так, при аллергии к пенициллинам препарат можно назначать вместо доксициклина, который нужно принимать дважды в день в течение 14 сут. Недавно Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрила применение азитромицина у лиц моложе 18 лет и беременных.

Кроме того, судя по реакции участников данного исследования, пероральный прием предпочтительнее внутримышечных инъекций. Даже несмотря на то что для профилактики требуется однократная инъекция, связанные с ней неприятные ощущения могут заставить человека отказаться от дальнейшего обследования и лечения. Кроме того, многие патронажные медицинские сестры неохотно делают инъекции бензатин бензилпенициллина вне лечебного учреждения (по данным M. O'Cain, Департамент здравоохранения штата Алабама, полученным при личном общении). Возможность перорального приема позволит существенно облегчить профилактику сифилиса в труднодоступных районах.

Данное исследование имеет ряд недостатков. Во-первых, отсутствует сравнение с плацебо. Авторы сознательно пошли на данное ограничение, стремясь избежать лишних инъекций. С таким решением согласуются выявленные впоследствии различия в числе лиц, выбывших из исследования, что, возможно, обусловлено отрицательным отношением участников к инъекциям. В то же время эти различия могут быть связаны не только с разными путями введения лекарственных препаратов, но и с другими, неучтенными, факторами. Во-вторых, в большинстве случаев у половых партнеров участников исследования была ранняя латентная форма сифилиса, при которой передача инфекции менее вероятна. Этот недостаток отчасти компенсируется строгими критериями, которыми авторы пользовались для определения раннего латентного сифилиса (отрицательные результаты серологических реакций в течение последнего года), и относительно коротким средним интервалом между половым контактом и началом профилактики. И, наконец, небольшое число участников и относительно низкая частота развития сифилиса после полового контакта с инфицированным (без лечения заболевание развивается примерно в ¹/₃ случаев) снижают статистическую мощность исследования. В оправдание можно сказать, что представить предварительные данные, которые могут заинтересовать других исследователей, лучше, чем продолжать недостаточно финансируемое, медленно обрастающее участниками исследование в пределах одного лечебного учреждения.

Итак, однократный прием азитромицина может оказаться эффективным средством профилактики сифилиса после контакта с больными на ранних стадиях заболевания. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные применению азитромицина для профилактики сифилиса.

Литература

1. Schroeter A.L., Turner R.H., Lucas J.B., Brown W.J. Therapy for incubating syphilis. Effectiveness of gonorrhea treatment. JAMA 1971;218:711—3.

2. Moore M.B. Jr., Price E.V., Knox J.M., Elgin L.W. Epidemiologic treatment of contacts to infectious syphilis. Public Health Rep 1963;78:966—70.

3. Schober P.C., Gabriel G., White P., Felton W.F., Thin R.N. How infectious is syphilis? Br J Vener Dis 1983;59:217—9.

4. Hook E.W. 3d, Marra C.M. Acquired syphilis in adults. N Engl J Med 1992;326:1060—9.

5. Hook E.W 3d. Is elimination of endemic syphilis transmission a realistic goal for the USA? Lancet 1998;351:19—21.

6. St. Louis M.E., Wasserheit J.N. Elimination of syphilis in the United States. Science 1998;281:353—4.

7. 1998 guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47(RR-1):1—111.

8. Lukehart S.A., Fohn M.J., Baker-Zander S.A. Efficacy of azithromycin for therapy of active syphilis in the rabbit model. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):91—9.

9. Verdon M.S., Handsfield H.H., Johnson R.B. Pilot study of azithromycin for treatment of primary and secondary syphilis. Clin Infect Dis 1994;19:486—8.

10. Martin D.H., Mroczkowski T.F., Dalu Z.A., McCarty J., Jones R.B., Hopkins S.J., et al. A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. The Azithromycin for Chlamydial Infections Study Group. N Engl J Med 1992;327:921—5.

11. Stamm W.E., Hicks C.B., Martin D.H., Leone P., Hook E.W. 3d., Cooper R.H., et al. Azithromycin for empirical treatment of the nongonococcal urethritis syndrome in men. A randomized double-blind study. JAMA 1995;274:545—9.

12. Martin D.H., Sargent S.J., Wendel G.D. Jr., McCormack W.M., Spier N.A., Johnson R.B. Comparison of azithromycin and ceftriaxone for the treatment of chancroid. Clin Infect Dis 1995;21:409—14.

13. Handsfield H.H., Dalu Z.A., Martin D.H., Douglas J.M. Jr., McCarty J.M., Schlossberg D. Multicenter trial of single-dose azithromycin vs. ceftriaxone in the treatment of uncomplicated gonorrhea. Azithromycin Gonorrhea Study Group. Sex Transm Dis 1994;21:107—11.

Комментарий

В представленной работе сравниваются основной метод профилактического лечения сифилиса с помощью однократной инъекции бензатин бензилпенициллина в дозе 2,4 млн ЕД и применение азитромицина в дозе 1 г. Исследование было хорошо спланировано и в принципе могло бы дать ответ на поставленный вопрос о возможности использования азитромицина как средства превентивного лечения сифилиса, если у исследователей было бы достаточное для этого количество наблюдений.

Ни в одном случае у потенциальных больных, получавших тот или другой антибиотик, клинических или серологических признаков сифилиса отмечено не было. Но авторы и сами понимают слабость своих позиций при попытке сделать соответствующий вывод об эффективности азитромицина: в группе лиц, получавших этот антибиотик, лишь 10 человек имели контакт с больными, у которых были клинические проявления сифилиса. Почти у 70% лиц контакты осуществлялись с людьми, у которых был скрытый период заболевания. Авторы, судя по их собственным комментариям, прекрасно осознают, что в этом периоде сифилис низкоконтагиозен. Если, как они сами пишут, заражения не происходит даже у ¹/₃ лиц, вступивших в контакт с больными, у которых имеются клинические проявления сифилиса, то, что же говорить о контагиозности лиц в скрытом периоде заболевания, когда имеются только его серологические признаки. Все это, к сожалению, умаляет клиническую значимость полученных результатов. Для того чтобы можно было сделать соответствующий вывод об эффективности азитромицина как средства профилактики сифилиса, исследования такого рода должны быть продолжены.

На кафедре кожных болезней Московского медицинского стоматологического института (теперь Московский государственный медико-стоматологический университет) был получен едва ли не первый в мире клинический опыт применения азитромицина при сифилисе. Под руководством профессора А.Л. Машкиллейсона (1928—1996), который возглавлял исследования по внедрению в практику новых амбулаторных форм лечения сифилиса, в том числе и бензатин бензилпенициллином. Азитромицин в России стали применять при сифилисе с 1991 г. Результаты этих работ активно публиковались в России и за рубежом на различных конгрессах, в том числе ICMAS, ставших с недавних пор ICMASKO. Впервые данные по применению азитромицина для лечения сифилиса были опубликованы на первом же конгрессе ICMAS в 1992 г. в Санта-Фе. Кроме того, после Конгресса в Сингапуре в 1995 г., где А.Л. Машкиллейсон выступал с докладом об опыте применения азитромицина при сифилисе, была опубликована большая статья в журнале "International Journal of STD & AIDS¹". В настоящее время мы имеем опыт применения данного препарата более чем у 200 больных.

Учитывая способность азитромицина накапливаться в тканях и транспортироваться к месту воспаления внутри лейкоцитов, при сифилисе этот антибиотик назначали лишь при наличии клинических признаков заболевания. Были разработаны схемы лечения ранних манифестных форм сифилиса азитромицином (курсовая доза 5 г). Результаты оказались весьма впечатляющими, особенно в случае резко выраженных инфильтративных изменений при сифилисе. Поскольку при данном заболевании исчезновение клинических признаков без достижения отрицательных результатов серологических реакций не является достаточным основанием для того, чтобы считать процесс излечения законченным, главным критерием эффективности того или иного препарата являются именно скорость наступления и полнота достижения отрицательных результатов серологических реакций. По этому показателю азитромицин не уступал применявшемуся до тех пор бензилпенициллину, но обладал тем огромным преимуществом, что его можно было назначать внутрь 1 раз в сутки. Это позволяло проводить амбулаторное лечение сифилиса, добиваться одновременного излечения сопутствующей хламидийной инфекции, а также применять антибиотикотерапию при непереносимости пенициллина. Следует признать, что были описаны и случаи устойчивости Tr. pallidum к азитромицину. Однако независимо от этого, азитромицин не назначали не только в инкубационном периоде сифилиса, но и в латентной стадии сифилиса, поскольку в отсутствие клинических признаков заболевания преимущество азитромицина накапливаться в очагах воспаления исчезало. Кстати, попытки использовать азитромицин в латентной стадии сифилиса показали, что достижение отрицатель ных результатов серологических реакций при этом замедляется по сравнению с применением препаратов пенициллина. Были также описаны случаи серорезистентности. К сожалению, после смерти профессора А.Л. Машкиллейсона работы по использованию азитромицина при сифилисе были приостановлены, и исследований, подобных комментируемому, в России не проводилось.

М.А. Гомберг, канд. мед.наук,

зав. лабораторией вирусных урогенитальных инфекций
Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института МЗ РФ

¹ Mashkilleyson A.L., Gomberg M.A., Mashkilleyson N., Kutin S.A. Treatment of syphilis with azithromycin. Int J STD AIDS 1996;7(suppl1):13—5.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"