А.Н. Грацианская, П.А. Татаринов
Инфекция Helicobacter pylori: история изучения и
современные подходы к диагностике, комплексной
терапии
Российский государственный медицинский университет, Москва
Ключевые слова: Helicobacter рylori, ранитидин-висмут-цитрат, ингибитор Н+/К+-АТФазы, кларитромицин.
История открытия инфекции, служащей одной из причин язвенной болезни и хронического гастрита, уходит в далекое прошлое. Сообщения о выявлении спиралевидных бактерий в желудке у животных были сделаны еще в конце IX века, а у человека в начале ХХ века. Первым их обнаружил у собак G. Bottcher (1874), а еще раньше (1852) в желудке животных была выявлена уреаза — косвенный признак присутствия бактерий. W. Kreinitz (1906) впервые подтвердил наличие бактерий в желудке у человека. Однако роль бактерий в этиологии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки была доказана и признана лишь спустя более 100 лет. Началом "новейшей" истории изучения Helicobacter pylori обычно считают начало 80-х годов, когда австралийские исследователи R. Warren и B.J. Marshall впервые в журнале "Lancet" опубликовали сообщение об открытии и успешном культивировании новой бактерии, выделенной из биоптатов слизистой оболочки желудка больных пептической язвой и гастритом [1] (табл.1).
В 1986 г. B.J. Marshall провел исследование на добровольцах, у которых экспериментальный гастрит был вызван введением микроорганизмов; полученные ретрокультуры оказались идентичны исходным штаммам. Описание бактерии, которая вначале была названа "Campylobacter pyloridis", а несколько позднее получила название "Helicobacter pylori", и выяснение ее роли в развитии заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возможно, являются наиболее выдающимися достижения ми гастроэнтерологии в уходящем веке. Интерес к проблеме неуклонно возрастал и открывались новые ее аспекты: в 1994 г. H. pylori был классифицирован ВОЗ как облигатный канцероген [2], в настоящее время изучается возможная связь инфекции H. pylori и сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Вместе с тем, несмотря на неослабевающее внимание ученых и наличие в их распоряжении современных методов исследования, многого об инфекции H. pylori мы все еще не знаем и поле деятельности для дальнейших изысканий остается чрезвычайно широким.
H. pylori — короткая S-образная грамотрицательная бактерия, содержащая большое количество уреазы, которая играет важную роль в обеспечении ее жизнедеятельности. Бактерию покрывает гладкая оболочка, на одном из полюсов имеется 5—6 жгутиков, с помощью которых H. pylori активно передвигается в желудочной слизи.
При попадании в просвет желудка бактерия оказывается в чрезвычайно агрессивной кислой среде, практически непригодной для обитания микроорганизмов. Однако благодаря способности продуцировать уреазу H. pylori может превращать мочевину, которая пропотевает в просвет желудка через стенки капилляров, в аммиак и СО2. Аммиак и СО2 нейтрализуют соляную кислоту желудочного сока, что создает локальное защелачивание вокруг каждой клетки H. pylori. В окружении "облачка" аммиака H. pylori активно передвигаются при помощи жгутиков. Пройдя через слой защитной слизи, H. pylori прикрепляются к эпителиальным клеткам (чаще в области межклеточных контактов), проникают в складки и железы слизистой оболочки. Активность бактерий приводит к разрушению слизистого слоя и обусловливает контакт желудочного сока со стенкой органа. Антигены микроорганизмов стимулируют миграцию нейтрофилов и способствуют развитию острого воспаления. Локализация H. pylori в области межклеточных контактов обусловлена хемотаксисом к местам выхода мочевины и гемина, образующихся из разрушающегося гемоглобина эритроцитов в микроциркуляторном русле. Под действием бактериальной уреазы мочевина превращается в аммиак, повреждающий слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки [4—6].
Механизмы и пути передачи инфекции H. pylori окончательно не установлены. Наиболее изученным и определенным является контактный механизм передачи инфекции от человека к человеку, который чаще всего реализуется контактно-бытовым (через предметы личной гигиены) или орально-оральным (через поцелуи) путем, о чем свидетельствует факт выделения H. pylori из зубного налета [7]. Неудивительно, что инфекция H. pylori — "семейное" заболевание [8].
Обычно у всех H. pylori-позитивных членов семьи выделяется один и тот же штамм бактерии.
Другой возможный механизм передачи инфекции H. pylori — фекально-оральный, поскольку в испражнениях человека могут находиться кокковые формы возбудителя. По некоторым сведениям, источником инфекции могут быть домашние животные, хотя и нет достаточных оснований назвать наличие в семье собаки или кошки фактором риска заражения H. pylori [9—12].
И, наконец, нельзя забывать о возможности ятрогенного заражения с поверхности недостаточно тщательно обработанного эндоскопа или желудочного зонда [13].
Клинические проявления инфекции H. pylori не отличаются от обычных симптомов гастродуоденитов и ни один из симптомов не патогномоничен для данной инфекции. В основном это в разной степени выраженный болевой синдром и диспепсические явления (тошнота, рвота, отрыжка). Инкубационный период составляет 6—8 дней; эндоскопические признаки гастрита определяются уже на 10-й день заболевания, что было показано в исследованиях на экспериментальных животных и добровольцах [14].
При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) обнаруживаются различные варианты поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Наиболее характерными их них являются язвенные поражения, эрозии, плоские выбухания слизистой оболочки в антральном отделе желудка ("булыжная мостовая"), наличие мутной слизи в желудке, гиперемия, отек и утолщение складок слизистой оболочки. Таким образом, если при ЭГДС обнаружены вышеперечисленные изменения слизистой оболочки, то необходимо провести диагностические тесты для выявления H. pylori.
В настоящее время существует много методов для диагностики инфекции H. pylori, но принципиально все они делятся на две группы: инвазивные, которые требуют проведения ЭГДС, поскольку для исследования нужны биоптаты слизистой оболочки желудка, и неинвазивные, т.е. не требующие эндоскопического вмешательства. Можно также разделить диагностические методы на прямые, позволяющие увидеть микроорганизм непосредственно (гистологический и бактериологический методы), и косвенные, при помощи которых выявляются признаки, свидетельствующие о присутствии H. pylori в организме (наличие антител к H. pylori в крови при серологическом исследовании, уреазные тесты, основанные на способности H. pylori расщеплять мочевину с образованием аммиака, что приводит к ощелачиванию среды и изменению цвета индикатора). Все эти методы имеют свои преимущества и недостатки (табл. 2) [15].
Первичная диагностика инфекции H. pylori у больных, предъявляющих жалобы, характерные для гастроэнтерологических заболеваний, обычно не вызывает затруднений, поскольку таким больным показано проведение гастроскопии и достаточно положительного результата одного из тестов (при наличии описанных выше изменений слизистой оболочки). Для выявления инфекции H. pylori у проживающих с больным родственников достаточно проведения серологического теста. Однако для подтверждения излечения инфекции H. pylori необходимо проводить контрольное исследование не ранее чем через 4—6 нед после окончания терапии и использовать для этого минимум два разных метода. Для биопсии слизистой оболочки необходимо иметь биоптаты не только из антрального отдела, но и из тела желудка, куда могут мигрировать бактерии на фоне лечения препаратами, угнетающими желудочную секрецию. Определяя показания к назначению терапии, направленной на излечение инфекции H. pylori, необходимо помнить о существовании на этот счет вполне ясных рекомендаций, принятых в Маастрихте в 1996 г. Согласно Маастритхтскому соглашению такое лечение должно проводиться всем H. pylori-позитивным больным язвенной болезнью. Кроме того, лечение показано больным моложе 45 лет с гастритом и гастродуоденитом при условии положительных результатов неинвазивных диагностических тестов (дыхательного уреазного теста, или теста с [13С]-мочевиной либо серологического). Терапия, направленная на излечение инфекции H. pylori, может быть назначена также больным с функциональными расстройствами ЖКТ в том случае, если после полного и всестороннего обследования не выявлено других причин диспепсии, а также больным с MALT-лимфомой желудка [16].
Вместе с тем как бы это ни было привлекательно, профилактическое лечение проводить не рекомендуется, хотя это может показаться оправданным, например, когда в семейном анамнезе имеются случаи рака желудка. Причины, по которым предлагается избегать лечения по поводу инфекции H. pylori по "мягким" показаниям, — его дороговизна и риск появления антибиотико-резистентных штаммов бактерий (не только H. pylori, но и других видов, которые, возможно, окажутся в это же время в организме).
Единственным совершенным методом борьбы с инфекцией H. pylori, особенно в развивающихся странах, могла бы стать вакцинация. Многочисленные исследования на животных показали, что вакцинация может предупредить и даже излечить инфекцию H. pylori, но механизм действия таких вакцин остается неясным. Неоднократно было показано, что защитное действие вакцины не связано с образованием антител. Трудность разработки и испытания вакцин заключается еще и в том, что данные о действии вакцины на животных не могут быть полностью применимы для оценки ее влияния на человеческий организм [17]. Таким образом, "прививка от инфекции H. pylori" — это вопрос будущего, а пока приходится прилагать максимум усилий для достижения излечения этой инфекции.
Несмотря на то что in vitro H. pylori высокочувствителен к медикаментозному воздействию, лечение больных с инфекцией H. pylori — довольно трудная задача.
В клинических испытаниях использовались разные лекарственные схемы, отличающиеся по составу, дозам и продолжительности применения [18—26].
Терапия инфекции H. pylori должна отвечать следующим требованиям: быть простой в выполнении для больного, хорошо переносимой, а ее эффективность должна составлять не менее 80%. Монотерапия неэффективна, как и лечение двумя препаратами. Рекомендуется проводить трехкомпонентную терапию с использованием двух антимикробных агентов (два антибиотика или антибиотик и нитроимидазол) в сочетании с препаратом, подавляющим секреторную функцию желудочных желез (ингибитор Н+/К+-АТФазы или блокатор гистаминовых —Н2- — рецепторов). Рекомендуемая продолжительность терапии 7 дней.
Применение препаратов, подавляющих выработку соляной кислоты, обусловлено, во-первых, необходимостью уменьшить агрессивность воздействия кислоты на поврежденную слизистую оболочку и, во-вторых, тем, что повышение рН среды в желудке создает оптимальные условия для прямого бактерицидного действия антибиотиков. Существует предположение, что в условиях высокого рН в желудке под действием омепразола нейтрализация ионов аммония посредством гидролиза мочевины невозможна, поэтому накопление ионов аммония может стать губительным для самого микроорганизма. Происходит его "самоубийство", что было показано in vitro [27]. Однако это возможно только в антральном отделе желудка. В тех отделах, где секретируется соляная кислота (тело и дно желудка) такого понижения кислотности (до достижения критических значений) не происходит и популяция H. pylori в фундальном отделе желудка даже увеличивается, так как под действием омепразола условия становятся благоприятными для бактерии, поскольку с точки зрения значений рН, фундальный отдел желудка "превращается в антральный". При этом покоящиеся и кокковые формы в фундальном эпителии немедленно реагируют и начинают переходить в вегетативные формы, уязвимые для антибиотиков. Омепразол повышает рН до 5 и более, что создает оптимальную среду для действия антибиотиков. Таким образом, омепразол, вероятно, сам не оказывает бактерицидного действия, но позволяет наилучшим образом "работать" остальным компонентам терапии, направлен ной против H. pylori.
Выбор бактерицидных препаратов для различных схем данной терапии диктуется следующими требованиями: высокая активность в отношении H. pylori, устойчивость в кислой среде желудка, хорошая переносимость и безопасность, (т.е. отсутствие серьезных побочных действий, из-за которых возможно прекращение лечения), удобство в применении (малая кратность и небольшое количество таблеток), а также минимальная длительность приема: все это обеспечивает высокую степень выполнения больным предписания врача 1.
Исследования показали, что H. pylori имеет природную резистентность к следующим антибиотикам и антибактериальным препаратам: ванкомицин, триметоприм, цефсулодин и полимиксин. Эти антибиотики применяются в микробиологии для создания транспортных и селективных питательных сред. Помимо природной, существуют еще первичная и вторичная приобретенная резистентность H. pylori. Первичная резистентность появляется как приспособительная реакция во время приема какого-либо препарата при лечении заболеваний, не связанных с H. pylori. Вторичная резистентность появляется в результате лечения самой инфекции H. pylori. В настоящее время описана резистентность H. pylori к нитроимидазолам, макролидам и фторхинолонам.
В практическом отношении наиболее важны сведения о резистентности H. pylori к нитроимидазолам (метронидазол) и макролидам (кларитромицин). В настоящее время метронидазол и кларитромицин входят в состав наиболее эффективных схем терапии инфекции H. pylori (табл. 3).
В России резистентность к метронидазолу у населения России очень высока и рост числа резистент ных штаммов H. pylori продолжается. Это объясняет ся широким использованием производных нитроимидазола при лечении гинекологических заболеваний, инфекций, передающихся половым путем, гельминтозов и т.д. Более 40% штаммов H. pylori, высеваемых у населения нашей страны, резистентны к метронидазолу.
1 Compliance (англ.)
Резистентность высеваемых штаммов H. pylori к кларитромицину в России значительно ниже, чем в Европе (7,6 и 15% соответственно), видимо потому, что в России кларитромицин не столь широко используется для лечения различных инфекционных заболеваний. Резистентность к метронидазолу или кларитромицину служит прогностическим признаком неэффективности лечения [29]. Напротив, амоксициллин гораздо чаще используется в нашей лечебной практике, но резистентность к нему у H. pylori развивается редко и не имеет клинического значения. Отсутствуют также данные о резистентности этого микроорганизма к тетрациклину и нитрофура нам [30].
С XVIII века для лечения заболеваний ЖКТ эмпирически использовались соли висмута, которые, как оказалось впоследствии, обладают бактерицидными свойствами в отношении H. pylori. Резистентных к препаратам висмута штаммов H. pylori до настоящего времени не было выявлено. Сейчас в схемы терапии, направленной на излечение инфекции H. pylori, входит комбинированный препарат ранитидин-висмут цитрат. Он активнее сочетания принимаемых отдельно Н2-блокатора и соли висмута благодаря особенностям химической структуры. Даже если ранитидин-висмут-цитрат сочетают только с одним антибиотиком (см. табл. 3), то, по существу, эта схема все же является трехкомпонентной.
Таким образом, "ключевыми" препаратами в схемах терапии, направленной против H. pylori являются метронидазол и кларитромицин. Несмотря на высокую эффективность, сочетание их в одной схеме нежелательно, особенно при использовании терапии первого ряда, поскольку если инфекция не будет излечена, то наверняка разовьется резистентность (по меньшей мере, к одному из этих препаратов, а обычно в результате появляется штамм с двойной резистентностью). Выбирая схему терапии первого ряда, т.е. терапию для ранее не лечившегося больного, необходимо выяснить, не принимал ли он ранее метронидазол или макролиды (учитывая наличие перекрестной резистентности у H. pylori), назначаемых по другим показаниям. Кроме того, назначая терапию первого ряда, нужно заранее выбрать и схему терапии второго ряда, поскольку в любом случае вероятность неэффективности лечения составляет 5—20%. К сожалению, определение чувствительности H. pylori к антибиотикам, которые предполагается использовать, по-прежнему трудно достижимо. По скольку Россия принадлежит к регионам с низкой (менее 10%) распространенностью штаммов H. pylori, устойчивых к кларитромицину, и высокой распространенностью штаммов, резистентных к метронидазолу, лечение предпочтительно начать со схемы, включающей кларитромицин (см. табл. 3), и запланировать четырехкомпонентную 7-дневную (ингибитор Н+/К+-АТФазы, препарат висмута, тетрациклин и метронидазол) схему терапии второго ряда, если не удастся достичь излечения.
В отсутствие возможности (например, по экономическим соображениям) назначить схему с кларитромицином, можно начать лечение, используя трехкомпонентную схему терапии, включающую препарат висмута, тетрациклин и метронидазол (см. табл. 3), но при высокой распространенности штаммов, резистентных к метронидазолу, лечение должно быть продлено до 14 дней. Еще один вариант терапии первого ряда — прием ингибитора Н+/К+-АТФазы, амоксициллина и метронидазола также в течение 10—14 дней. При непереносимости метронидазола он может быть заменен фуразолидоном. Кларитромицин успешно заменяют другие макролидные антибиотики: рокситромицин [31] или азитромицин [22—26].
В случае невозможности применения амоксициллина (при аллергии на пенициллины) используется схема, содержащая ранитидин-висмут-цитрат с кларитромицином. Если недавно больной принимал кларитромицин или другие макролиды, то, допуская наличие полученной резистентности, можно назначить 7-дневную четырехкомпонентную схему, включающую метронидазол (см. табл. 3), которая эффективна даже при первичной резистентности к метронидазолу [28].
Применение любой из рассмотренных схем лечения больных с инфекцией H. pylori иногда может сопровождаться умеренно выраженными побочными явлениями, обычно не требующими отмены препаратов. Самыми эффективными являются четырехкомпонентные схемы, которые вместе с тем вносят наибольшие трудности в жизнь пациента, поскольку, чем больше применяется препаратов, тем чаще возникают нежелательные побочные эффекты, а выполнение предписания врача требует наибольшей аккуратности. Поэтому предпочтительно использовать четырехкомпонентные схемы в качестве терапии второго ряда.
Литература
1. Marshall B.J., Warren L.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984;1(8390):1311—5.
2. H. pylori. Classified as Definite Carcinogen by WHO, "Helicobacter Today" Highlights From the Vll Workshop on Helicobacter pylori, Houston, Texas and the X World Congress of Gastroenterology, Los Angeles, California. 1994;2.
3. Pasceri V., Commorota G., Patti G. et al. Assotiation of Virulent Helicobacter pylori Strains With Ischemic Heart Desease. Circulation 1998;97:1675—79.
4. Григорьев П.Я. Клинические аспекты пилорического геликобактериоза. лекция к актовому дню. М 1996.
5. Род Helicobacter. В кн.: Медицинская микробиология. Под ред. В.И. Покровского, О.К. Поздеева. М: ГЭОТАР МЕДИЦИНА; 1998;459—62.
6. Berger A. Scientists discover how helicobacter survives gastric acid. Br Med J 2000;320:268.
7. Peach H.G., Pearce D.C., Farish S.J. Helicobacter pylori infection in an Australian regional city: prevalence and risk factors. Med J Aust 1997;167(6):310—3.
8. Dominici P., Bellentani S., Di Biase A.R., et al. Familial clustering of Helicobacter pylori infection: population based study. Br Med J 1999;319:537—41.
9. McIsaac W.J., Leung G.M. Peptic ulcer disease and exposure to domestic pets. Am J Public Health 1999;89(1):81—4.
10. Ansorg R., Von Heinegg E.H., Von Recklinghausen G. Cat owners' risk of acquiring a Helicobacter pylori infection. Zentralbl Bakteriol 1995;283(1):122—6.
11. Webb P.M., Knight T., Elder J.B., Newell D.G., Forman D. Is Helicobacter pylori transmitted from cats to humans? Helicobacter 1996;1(2):79—81.
12. Lecoindre P., Chevallier M., Peyrol S., Boude M., Ferrero R.L., Labigne A. Pathogenic role of gastric Helicobacter sp in domestic carnivores. Vet Res 1997;28(3):207—15.
13. Tytgat G.N.J. Endoscopic transmission of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1995;9 (Suppl 2):105—10.
14. Marshall B.J. Experimental models in vivo for Campilobacter pylori. Gastroenterol Clin Biol 1989;13:50—2.
15. Лапина Т.Л. Основные принципы диагностики H. pylori. В кн.: Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. Под ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. М:Триада-Х; 1999;107—16.
16. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. European Helicobacter pylori Study Group. Gut 1997;41(1):8—13.
17. European Helicobacter pylori Study Group; Helsinki Workshop Summaries XIIth International Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori; Workshop 8: Animal Infections New Helicobacteria, Host Responses, Immunology & Vaccines. http//www.helicobacter.net.
18. Catalano F., Branciforte G., Catanzaro R., Bentivegna C., Cipolla R., Nuciforo G., Brogna A. Comparative treatment of Helicobacter pylori-positive duodenal ulcer using pantoprazole at low and high doses versus omeprazole in triple therapy. Helicobacter 1999;4(3):178—84.
19. Houben M.H., Hensen E.F., Rauws E.A., Hulst R.W., Hoff B.W., Ende A.V., et al. Randomized trial of omeprazole and clarithromycin combined with either metronidazole or amoxycillin in patients with metronidazole-resistant or -susceptible Helicobacter pylori strains. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(7):883—9.
20. New Helicobacter pylori Treatment Approaches, "Helicobacter Today" Highlights From the Vll Workshop on Helicobacter pylori. Houston, Texas and the X World Congress of Gastroenterology, Los Angeles, California. 1994;3.
21. Treatment of H. pylori Assosiated Duodenal Ulcer Desease: State of the Art. "Helicobacter Today" Highlights From the Vll Workshop on Helicobacter pylori. Houston, Texas and the X World Congress of Gastroenterology, Los Angeles, California. 1994;10—1.
22. Duvnjak M., Vucelic B., Katicic M., et al. Ranitidin bismuth citrate and Azithromycin based therapy for Helicobacter pylori infection in peptic ulcer patients Gut 1999;45 (Suppl 111): XII International Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori. Abstracts of Scientific Presentations; abstr.14/47.
23. Mkaticic M., Duvnjak M., Vucelic B., et al. Ranitidin bismuth citrate and Azithromycin with or without Amoxicillin in the eradication of H. pylori in patients with peptic ulcer. Gut 1999;45 (Suppl 111): XII Internnational Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori; Abstracts of Scientific Presentations; abstr.14/36.
24. Labenz J., Tillenburg B., Stolte M. Azithromycin as a substitute Claritromycin in french triple therapy for Helicobacter pylori: a randomized study; Gut 1999;45 (Suppl 111): XII Internnational Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori; Abstracts of Scientific Presentations; abstr.14/37.
25. Chey W.D., Fisher L., Barnett J., Delvalle J., Elta G.H., Hasler W.L., Scheiman J., et al. Low-versus high-dose azithromycin triple therapy for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1998;12(12):1263—7.
26. Blandizzi C., Malizia T., Gherardi G., Costa F., Marchi S., Marveggio C., et al. Gastric mucosal distribution and clinical efficacy of azithromycin in patients with Helicobacter pylori related gastritis. J Antimicrob Chemother 1998;42(1):75—82.
27. Neithercut W.D., Greig M.A., Hossack M., McColl K.E. Suicidal destruction of Helicobacter pylori: metabolic consequence of intracellular accumulation of ammonia J Clin Pathol 1991;44(5):380—4.
28. de Boer W.A., Tytgat G.N. Treatment of Helicobacter pylori infection. Br Med J 2000;320:91.
29. Мегро Ф. Резистентность H. pylori к антибиотикам — состояние проблемы и пути преодоления. Материалы II международного симпозиума "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori". М 1999;15—6.
30. Кудрявцева Л.В, Исаков В.А. Резистентность H. pylori к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу в России и ее клиническое значение. Материалы II международного симпозиума "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori". М 1999;17—8.
31. Okada M., Nishimura H., Kawashima M., Okabe N., Maeda K., Seo M., et al. A new quadruple therapy for Helicobacter pylori: influence of resistant strains on treatment outcome. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(6):769—74.
Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"