Обзор: назначение более низких доз антидепрессантов при депрессии достаточно эффективно и реже сопровождается развитием побочных реакций

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from "Review: Lower doses of antidepressant drugs are effective and have fewer adverse effects in depression". ACP J Club 2000;132:25. Abstract of: Bollini P., Pampallona S., Tibaldi G., et al. Effectiveness of antidepressants. Meta-analysis of dose-effect relationship in randomized clinical trials. Br J Psychiatry 1999;174:297—303, and from the accompanying Commentary by G.M. Goodwin.

Сравнить эффективность и безопасность применения низких и высоких доз антидепрессантов при депрессии.

Базы данных MEDLINE, Current Contents, Cochrane Collaboration Register of Trials; библиографические списки в статьях по соответствующей тематике; личные контакты с авторами статей.

Рандомизированные контролируемые испытания, в которых сравнивалась эффективность 2 разных доз одного и того же антидепрессанта при депрессии; в каждую группу были включены <5 больных; продолжительность наблюдения составляла і3 нед.

Характеристики больных и проводимого лечения, количество больных с клиническим улучшением (снижение более чем на 50% суммарного показателя по шкале депрессии Гамильтона, умеренная или выраженная положительная динамика оценки по шкале Clinical Global Impression Scale, отсутствие рецидивов депрессии), общее количество побочных реакций.

Критериям включения соответствовали 33 исследования. Анализ проводили исходя из допущения, что все больные получили предписан ное лечение; обычными считались дозы антидепрессантов, эквивалентные 100—200 мг имипрамина в сутки. При использовании таких доз статистически значимое (по сравнению с плацебо) клиническое улучшение наблюдалось в среднем у 53% участников (см. таблицу). Применение более низких или более высоких доз не повышало эффективность антидепрессантов; число побочных реакций возрастало по мере увеличения применявшихся доз, хотя эти различия не достигли уровня статистической значимости (см. таблицу).

Назначение антидепрессантов в дозах, выше или ниже обычных (эквивалентных 100—200 мг имипрамина в сутки) не влияет на эффективность проводимой терапии, однако число побочных реакций возрастает по мере увеличения дозы.

Источники финансирования: Angelini; Eli Lilly; Lundbeck; Ravizza; Roerig; SmithKline Beecham; Solvay Pharma.

Адрес для корреспонденции: Dr. C. Munizza, Centro Study e Ricerche in Psichiatria, 3, 10154 Torino, Italy. FAX 39-081-551-8295.

Сравнительная эффективность и безопасность применения различных доз антидепрессантов

Дозы антидепрессантов в имипраминовом эквиваленте	Среднее число больных с клиническим улучшением, % (95% доверительный интервал)	Среднее число побочных реакций, развившихся за неделю (95% доверительный интервал)
<100 мг/сут	46 (от 37 до 55)	0,22 (от 0,13 до 0,33)
От 100 до 200 мг/сут	53 (от 48 до 59*)	0,30 (от 0,21 до 0,39)
От 201 до 250 мг/сут	46 (от 35 до 58)	0,36 (от 0,23 до 0,52)
>250 мг/сут	48 (от 37 до 60)	0,48 (от 0,32 до 0,67)
Плацебо	35 (от 25 до 44)	0,22 (от 0,13 до 0,33)

Примечание. * — эффект препаратов статистически значимо отличается от эффекта плацебо.

P. Bollini et al. показали, что при увеличении дозы антидепрессанта возрастает частота развития побочных эффектов и связанных с ними случаев отмены лечения. Однако непонятно, почему увеличение дозы не сопровождалось повышением эффективности лечения. Из общей фармакологии известно, что ответная реакция на терапию антидепрессантами прямо зависит от их дозы. К сожалению, в данном исследовании разглядеть эту зависимость мешает особое отношение к случаям отмены лечения, а использованный авторами метод анализа дает противоречивые результаты. Обычно при расчете доли больных с клиническим улучшением на фоне приема фиксированной дозы препарата учитывают лишь тех участников исследования, которые действительно наблюдались до конца исследования. Если применить этот метод анализа к представленному обзору, то доля больных с клиническим улучшением окажется гораздо выше и составит от 60% (самые низкие дозы антидепрессантов) до 76% (самые высокие дозы). Однако авторы предпочли другой метод анализа данных, который проводится исходя из допущения, что все больные получили предписанное лечение. Доля больных с клиническим улучшением рассчитывалась относительно общего количества больных, включенных в исследование; случаи отмены препарата были отнесены к случаям неэффективности лечения. В результате такого анализа доля больных с клиническим улучшением оказалась практически одинаковой в группах высоких, обычных и низких доз антидепрессантов. Из этого авторы сделали вывод об отсутствии зависимости между дозой и эффектом антидепрессантов и об одинаковой эффективности низких и высоких доз препаратов данного класса. Этот вывод противоречит современным научным представлениям и богатому клиническому опыту.

Все дело в том, что больные могут выбывать из клинических исследований по разным причинам, которые не всегда связаны с развитием ответной реакции на лечение. Если у всех выбывших из исследования больных ожидаемая ответная реакция на лечение отсутствовала, то применявшийся авторами обзора метод анализа представляется единственным путем преодоления систематической ошибки, которая может возникнуть при анализе данных о фактически полученном лечении. Если же корреляции между возникновением побочных реакций и эффективностью лечения нет или она положительна, анализ данных о фактически полученном лечении вполне допустим. Возможно, при таком подходе авторы выявили бы зависимость между применявшимися дозами и эффектом антидепрессантов. Трудно сказать, какой из этих вариантов соответствует действительности, но я склоняюсь ко второму.

Этот обзор (как и большинство клинических испытаний антидепрессантов) выполнен из сугубо практических соображений; его результаты нельзя использовать в качестве веского доказательства при принятия клинических решений. Чтобы определить оптимальную тактику ведения больных с депрессией, необходимо провести рандомизированные сравнительные испытания различных методов поэтапной терапии, широко используемых в современной медицинской практике. Однако P. Bollini et al. лишний раз напомнили нам о существовании одного из законов фармакологии, который намного важнее зависимости между дозой и эффектом препарата: если больной не принимает назначенное ему лекарство, вряд ли оно поможет.