Т.В. Сергеева, А.Н. Цыгин, А.Г. Тимофеева, Т.С. Вознесенская
Протоколы применения кортикостероидов при гломерулонефрите у детей

При всем многообразии морфологических форм гломерулонефрита (ГН), его клинических проявлений и ответа на различные виды терапии основным методом лечения при данном заболевании остается кортикостероидная (КС) терапия. Последняя применима главным образом при вариантах как первичного, так и вторичного ГН, сопровождающихся развитием нефротического синдрома (НС). При этом чувствительность к препаратам КС является основным фактором, определяющим прогноз заболевания и с высокой степенью вероятности свидетельствующим о наличии в гломерулах минимальных морфологических изменений. Для данной формы гломерулопатий (т.е. НС с минимальными изменениями) в условиях проведения КС терапии характерны чередование рецидивов и ремиссий в отсутствие прогрессиро вания до хронической почечной недостаточности в подавляющем большинстве случаев.

Стандартная схема терапии для ребенка с впервые диагностированным НС включает 4—6-недельный курс применения преднизолона или преднизона в дозе 60 мг/м² поверхности тела либо 2 мг/кг массы тела ежедневно в 3 приема, но не более 80 мг в день [1]. При такой схеме лечения ремиссия наступает у 90% больных, после чего доза преднизолона может быть снижена до 35 мг/ м² через день (альтернирующий режим) в один прием утром. Реже используют интермиттирующую схему, при которой преднизолон назначают в течение 3 последующих дней недели с 4-дневным перерывом [2]. Эффективность обоих режимов приблизительно одинакова, однако альтернирующий представляется более физиологичным с точки зрения фармакокинетики. Лечение рекомендуется продолжать не менее 4 нед после перевода на альтернирующий режим, так как слишком ранняя или резкая отмена КС может привести к рецидиву заболевания. Дозу преднизолона постепенно снижают путем еженедельного уменьшения дневной дозы препарата на 5 мг.

По данным ISKDC (International Study of Kidney Disease in Children) [3], 93% детей, страдающих НС с минимальными изменениями, первично чувствительны к КС. По результатам 10-месячного наблюдения, у 38% этих больных рецидивы заболевания отсутствовали, у 19% возникали сравнительно редко и у 42% — часто. Из 7% первично резистентных (нечувствительных) больных 70% являются позднечувствительными (т.е. начинают реагировать на проводимую терапию к концу 8-й недели от начала лечения) и 30% постоянно резистентными.

При нечастом (менее 2 раз в год) рецидивирова нии НС, чувствительного к действию КС, преимущественным видом лечения являются повторные курсы приема преднизолона (преднизона), проводимые либо по описанной выше, либо по укороченной [1] схеме, при которой на альтернирующий режим переходят по прошествии 3 дней после ликвидации протеинурии.

При часто рецидивирующем (более 2 раз за 6 мес или более 3 раз в год) течении НС и наличии у больных зависимости от КС для достижения ремиссии также применяют преднизолон (преднизон) по 2 мг/кг/сут с последующим переходом на альтернирующий режим и снижением дозы препаратов до минимально достаточной для поддержания ремиссии. Эту минимальную дозу определяют индивидуально для каждого больного на основании анализа предшествующих курсов терапии КС; ее можно использовать на протяжении многих месяцев при условии умеренной выраженности побочных эффектов. Длительные курсы терапии КС должны сочетаться с профилактическим применением метаболитов витамина D₃ и ранитидина. При риске развития тромбозов назначают антиагреганты.

В случаях, когда дальнейшее применение КС нежелательно из-за побочных эффектов, для продления ремиссии или ее достижения используют алкилирующие цитостатические препараты — циклофосфамид (циклофосфан; по 2 мг/кг) или хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран; по 0,2 мг/кг) в течение 8—12 нед с небольшой (0,5 мг/кг) дозой преднизолона [4]. При неэффективности алкилирующих цитостатических препаратов оправдано назначение циклоспори на А в дозе 3—6 мг/кг в день с небольшой (10—15 мг/сут) дозой преднизолона, который постепенно отменяют по мере стабилизации ремиссии. В большинстве случаев применение циклоспорина А позволяет эффективно поддерживать ремиссию без использования КС, однако применение циклоспорина А ограничивается его нефротоксичностью [5].

Отсутствие ремиссии НС при использовании терапевтической дозы преднизолона (преднизона) в течение 6 нед позволяет констатировать резистентность к КС, являющуюся показанием к биопсии почки. В зависимости от результатов последней принимают решение о переходе на симптоматическое лечение НС и использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента либо в большинстве случаев о подключении пульс-терапии метилпреднизолоном (МП) в дозе 30 мг/кг (но не более 1000 мг) в изотоническом растворе хлорида натрия в виде внутривенного быстрого (за 20 мин) вливания [6, 7]. Физиологической основой данного метода является более интенсивное поступление препарата в клетку за счет быстрого достижения его максимально высокой концентрации в крови, что создает условие для воздействия на мембранные рецепторы клеточного ядра. Впервые примененная при экстракапил лярном ГН пульс-терапия МП в последнее время активно используется и при других формах ГН. Данный вид лечения в сочетании с приемом преднизолона и циклофосфамида может быть успешно применен при фокально-сегментарном гломерулоскле розе (ФСГС) по следующей схеме.

Таблица. Схема лечения при фокально-сегментарном гломерулосклерозе [8]

Ремиссия при использовании данной схемы достигалась в 50—60% случаев. Близкие результаты в случае ФСГС получены при переходе после 10-й недели лечения на прием циклоспорина А без продолжения пульс-терапии МП [9].

Пульс-терапия МП может быть применена также для лечения мезангиопролиферативного ГН; как правило, в этом случае ее длительность меньше, чем при ФСГС. При мезангиокапиллярном ГН пульс-терапия МП намного менее эффективна и может служить лишь своеобразной "преамбулой" в виде 3—6 вливаний к продолжительному (1 год и более) применению преднизолона в альтернирующем режиме, направленному на замедление прогрессирования заболевания [10, 11].

При IgA-нефропатии без выраженной протеинурии, как и при всех прочих вариантах изолированной гематурии, лечение КС не требуется, однако при наличии НС, несмотря на редкое развитие ремиссии, оправдано длительное лечение преднизолоном в альтернирующем режиме. Опыт применения пульс-терапии МП при IgA-нефропатии пока отсутствует.

Первичная мембранозная нефропатия очень редко встречается у детей, в силу чего эффективная терапия ее не разработана. Однако следует отметить, что в отличие от взрослых у детей редко применяют активные методы лечения [12].

При вторичных гломерулонефритах у детей НС в большинстве случаев сопровождается резистентностью к терапии КС, в связи с чем рекомендуется начинать лечение с пульс-терапии МП. При выраженной активности волчаночного нефрита пульс-терапию МП применяют ежедневно, иногда в сочетании с плазмаферезом до снижения активности процесса и продолжают многомесячный курс перорального приема преднизолона, по возможности в альтернирующем режиме. Терапия КС должна сочетаться с внутривенным введением циклофосфамида до 20 мг/кг один раз в месяц на протяжении полугода либо с курсом перорального приема этого препарата в течение 12 нед с переходом на азатиоприн [13]. Сходная тактика применяется в случае экстракапиллярных вариантов гломерулонефрита при болезни Шенлейна—Геноха.

Анализ мировой практики показывает, что основными видами препаратов КС, применяемых при лечении НС у детей, являются преднизон, преднизолон и МП. Были проведены исследова ния других форм, таких как бетаметазон, однако данные исследования не были контролируемыми. Вместе с тем представляется перспективным поиск лекарственных форм, пригодных для длительного применения КС с минимальным риском развития побочных эффектов.

Литература

1. Brodehl J. Conventional therapy for idiopathic nephrotic syndrome in children. Clin Nephrol 1991;35 (Suppl):S8—S15.

2. Wingen A.M., Muller-Wiefel D.E., Scharer K. Comparison of different regimens of prednisone therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome. Acta Paediatr Scand 1990;79:305—10.

3. Report of the International Study of Kidney Disease in Children: The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal-change nephrotic syndrome from initial response to prednisolone. J Pediatr 1981;98:561—8.

4. Report of the International Study of Kidney disease in Children: Prospective, controlled trial of cyclophosphamide therapy in children with the nephrotic syndrome. Lancet 1974;2:423—8.

5. Niaudet P., Broyer M., Habib R. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children. Clin Nephrol 1991;35(Suppl 1):31—6.

6. Ponticelli C., Fogazzi G.B. Methylprednisolone pulse therapy for primary glomerulonephritis. Am J Nephrol 1989;9 (Suppl):41—6.

7. Цыгин А.Н., Сторожевых Т.П., Гозалишвили Т.В., Сергеева Т.В. и др. Пульс-терапия метилпреднизолоном в комплексном лечении гломерулонефрита у детей. Педиатрия 1995;5:27—9.

8. Mendoza S.A., Reznik V.M., Griswold W.R. et al. Treatment of steroid-resistant focal-segmental glomerulosclerosis with pulse methylprednisolone and alkylating agents. Pediatr Nephrol 1990;4:303—7.

9. Waldo F.B., Benfield M.R., Kohaut E.C. Therapy of focal and segmental glomerulosclerosis with methylprednisolone, cyclosporine A, and prednisone. Pediatr Nephrol 1998;12:397—400.

10. Bergstein J.M., Andreoli S.P. Response of type I membranoproliferative glomerulonephritis to pulse methylprednisolone and alternate day prednisone therapy. Pediatr Nephrol 1995;9:268—71.

11. Tarshish P., Bernstein J., Tobin J.N. et al. Treatment of mesangiocapillary glomerulonephritis with alternate day prednisone — a report of the International Study of Kidney Disease in Children. Pediatr Nephrol 1992;6:123—30.

12. Cameron J.S. Membranous nephropathy in childhood and its treatment. Pediatr Nephrol 1990;4:193—8.

13. Lehman T.J.A. A practical guide to systemic lupus erythematosus. Pediatr Clin North Am 1995;42:1223—38.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"