Д.М. Херрингтон
Результаты испытания HERS: не пора ли менять наш взгляд на показания к проведению заместительной гормональной терапии?

Translated, with permission of the ACP-ASIM, from: Herrington D.M. The HERS trial results: paradigm lost? Ann Intern Med 1999;131:463—6.

Результаты испытания HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) показали, что применение в течение 4 лет комбинированной заместительной гормональной терапии (ЗГТ) эстрогенами и прогестином для вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин в постменопаузе оказалось в целом неэффективным. Однако, хотя общий эффект подобной ЗГТ за время наблюдения был нулевым, в течение первого года риск развития неблагоприятных исходов ИБС возрастал на 50%, а через 2 года он оказался ниже, чем в группе плацебо. Для объяснения результатов испытания HERS и согласования их с данными многочисленных обсервационных и других исследований по оценке влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему крайне важно выявить причину именно такого характера изменения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов — его повышения на ранних этапах терапии и снижения на поздних. Здесь возможны два объяснения, и в пользу каждого из них можно привести ряд доказательств. Первое заключается в том, что применявшаяся в испытании HERS схема комбинированной ЗГТ не влияет на риск развития неблагоприятных исходов ИБС, т.е. степень риска изменялась случайным образом или под влиянием других факторов. С другой стороны, применявшаяся в испытании схема ЗГТ может влиять на данный риск, но это влияние оказывается разнонаправленным. В таком случае не исключено, что на первых этапах проведения ЗГТ из испытания выбывали женщины с наиболее высоким риском развития неблагоприятных исходов ИБС, а у остальных постепенно усиливался положительный эффект ЗГТ, связанный со снижением уровня липидов или какими-то другими факторами. Результаты испытания HERS напоминают нам о важности проведения клинических испытаний, в ходе которых оцениваются как положительные эффекты новых методов лечения, так и риск, связанный с их применением. Кроме того, они позволяют понять, насколько недостаточны наши знания о влиянии ЗГТ на сердечно-сосудистую систему.

В ходе испытания HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) длительное применение комбинированной заместительной гормональной терапии (ЗГТ) эстрогенами и прогестином (Prempro, Wyeth-Ayerst Research, Radnor, Pennsylvania, USA) для вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин в постменопаузе в целом оказалось неэффективным. Это испытание оказалось первым крупномасштабным клиническим исследованием, посвященным оценке влияния ЗГТ в постменопаузе на риск развития сердечно-сосуди стых заболеваний; в него были включены 2763 женщины с диагностированной ИБС, которым рандомизированно назначали ежедневный прием либо конъюгированных эстрогенов в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом*, либо плацебо. За время наблюдения (в среднем 4,1 года) между этими группами не было выявлено различий ни по основному критерию оценки эффективности — комбинирован ному показателю частоты развития несмертельного инфаркта миокарда и смерти от ИБС (179 случаев в группе ЗГТ и 182 случая в группе плацебо; отношение шансов 0,99 при 95% доверительном интервале от 0,81 до 1,22), ни по дополнительным критериям оценки, также связанным с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2].

Полученный нулевой результат заставляет усомниться в том, что применение эстрогенов снижает риск развития осложнений ИБС у женщин, а ведь именно на этом предположении основаны рекомендации по широкому применению заместительной эстрогенотерапии [3—5]. Сейчас уже нельзя с уверенностью утверждать, что эти препараты эффективны для вторичной профилактики ИБС. Однако детальный анализ результатов испытания HERS показывает, что при общем нулевом эффекте риск развития неблагоприятных исходов ИБС снижался через 3—5 лет, но это снижение было перекрыто неожиданным 50% повышением риска в течение 1-го года (см. таблицу).

По нашему мнению, для понимания результатов испытания HERS, а также для согласования их с многочисленными данными, полученными в ходе экспериментальных и обсервационных исследований и свидетельствующими о кардиопротективных свойствах эстрогенов, крайне важно выявить причину изменения риска развития неблагоприятных исходов ИБС со временем, в том числе и его повышения на ранних этапах ЗГТ. Характер изменений этого риска, выявленный в ходе испытания HERS, может иметь по крайней мере два объяснения. Одно состоит в том, что сочетанное применение эстрогенов и прогестина в действительности не влияет на риск развития неблагоприятных исходов ИБС и что этот риск изменялся случайным образом или под влиянием каких-то иных, неучтенных факторов. Второе объяснение состоит в том, что применявшаяся в испытании схема ЗГТ влияет на риск развития неблагоприятных исходов ИБС, но это влияние оказывается разнонаправленным.

*В обзоре "Новое в клинической медицине", опубликованном в Международном журнале медицинской практики 2000;3:34—42 вместо "медроксипрогестерона ацетат" ошибочно написано "гидроксипрогестерона ацетат". (Примеч. ред.)

Гипотеза об отсутствии реального эффекта

Предположение о том, что применявшаяся в испытании HERS схема ЗГТ в действительности не влияла на риск развития неблагоприятных исходов ИБС, может быть объяснено с точки зрения как статистики, так и биологии. Так, хотя итоговый показатель тенденции к изменению относительного риска (р) оказался равным 0,03, подобный анализ данных заранее не планировал ся и не обсуждался; в действительности было проведено несколько разных видов статистического анализа по оценке изменения этого риска со временем. Поэтому вполне возможно, что выявленный характер тенденции оказался просто случайным результатом анализа данных или результатом множественных сравнений. Хотя при расчетах статистической мощности испытания HERS учитывалось отставание половинной величины эффекта лечения на 1 год (и таким образом допускалось возможное изменение эффекта лечения со временем), из этого не следует, что тем самым увеличивалась надежность показателя временной тенденции изменения риска.

Кроме того, вызывает сомнение надежность оценок относительного риска, проводимых для каждого года испытания, которые применяли при анализе временной тенденции. При сравнениях групп в разные сроки испытания, начинающиеся не с момента рандомизации, высока вероятность наличия систематической ошибки, обусловленной различиями в числе выбывших участников с высоким (или низким) риском развития неблагопри ятных исходов ИБС. Если эти различия не учитываются, сопоставимость данных в группах сравнения с течением времени будет уменьшаться. Кроме того, расчет показателей риска для отдельных периодов (лет) наблюдения менее точен, чем для испытания в целом. Исходя из вышеизложенного, результаты анализа временных тенденций следует интерпретировать с осторожностью. Однако обнадеживает тот факт, что в конце испытания частота выбывания участников в обеих группах оказалась одинаковой (2%). Более того, средние значения оценивавшихся в начале испытания показателей оставались в обеих группах одинаковыми и в начале 4-го года испытания (хотя не исключает ся существование различий по другим, не изучавшимся факторам). Как бы то ни было, статистическая неопределенность результатов анализа временных тенденций указывает на необходимость независимого подтверждения полученных данных.

С биологической точки зрения также не исключено, что применение эстрогенов не влияло на риск развития неблагоприятных исходов ИБС, поскольку ему противостояло влияние прогестина. В испытании HERS использовали медроксипрогестерона ацетат; исследования на животных показали, что он способен ослаблять благоприятное влияние эстрогенов на атерогенез [6] и на функцию эндотелия [7]. В испытании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention trial) сочетанный прием эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата оказывал менее благоприятное влияние на уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, чем прием только эстрогенов или эстрогенов в сочетании с прогестероном в микрогранулах [8]. Однако в ходе обсервационных исследований не было выявлено различий в риске развития клинически значимых сердечно-сосудистых осложнений у принимавших только эстрогены или эстрогены в сочетании с прогестинами, в том числе медроксипрогестерона ацетатом [9—11]. Такое расхождение результатов крупномасштабно го испытания HERS и данных, полученных в ходе обсервационных исследований, указывает на то, что к последним (включая и данные об эффективности одних эстрогенов) надо тоже относиться с большей осторожностью.

Гипотеза о разнонаправленных эффектах заместительной гормональной терапии

Другое объяснение результатов испытания HERS состоит в том, что они отражают реальные, но разнонаправленные влияния комбинированной ЗГТ на риск развития неблагоприятных исходов ИБС в зависимости от продолжительности приема эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата. Гипотеза о разнонаправленных — сначала негативном, а затем благоприятном — эффектах этой терапии позволяет объяснить расхождения между нулевым общим результатом испытания HERS и вполне благоприятными результатами многочисленных обсервационных исследований, в которых оценивалось влияние заместительной эстрогенотерапии на риск развития ИБС. Ранние побочные эффекты лечения бывает трудно выявить в ходе обсервационных исследований; если же они выявляются, не всегда возможно организовать проведение перекрестных или когортных исследований, чаще всего такое лечение просто прекращают. Только в ходе проспективного исследования, когда все данные прослеживаются с момента начала лечения, можно провести истинную количественную оценку раннего риска, связанного с лечением, и определить, насколько он перевешивает дальнейший положительный эффект.

В клинических испытаниях уже отмечалось аналогичное разнонаправленное (сначала негативное, а затем благоприятное) влияние терапии на развитие сосудистых заболеваний. Так, сразу после начала инсулинотерапии наблюдалось прогресси рование диабетической ретинопатии, и лишь затем выявлялось положительное влияние такого лечения на сосуды сетчатки и других органов [12]. Можно привести целый ряд других примеров, когда при проведении клинических испытаний отмечались разнонаправленные эффекты; однако такие данные не очень просто отыскать из-за широко распространенной тенденции к преимущественному опубликованию положительных результатов.

Одним из объяснений раннего повышения риска, быстро возвращающегося к исходному значению, может быть отсев больных, наиболее чувствительных к проводимому лечению. В соответст вии с этой концепцией, некоторые женщины были чрезвычайно чувствительны к побочным эффектам ЗГТ, вследствие чего риск развития неблагоприятных исходов ИБС в группе, получавшей активное лечение, оказался высоким. Через год представители этой "гиперчувствительной" когорты выбыли из группы активного лечения, и общее значение риска снова снизилось почти до нуля. В действительности, в течение 1-го года испытания HERS риск был наиболее высоким в течение первых 4 мес, сохранялся на промежуточном уровне в течение следующих 4 мес и почти возвращался к исходным значениям в течение последних 4 мес.

На рисунке показано, каким образом выбывание представительниц "гиперчувствительной" когорты в сочетании с постепенным накоплением положительного эффекта ЗГТ может обусловить характер изменения риска, сходный с наблюдавшимся в испытании HERS.

Если первоначальное повышение риска развития неблагоприятных исходов ИБС в испытании HERS связано с наличием представительниц "гиперчувствительной" когорты, очень важно вовремя выявлять таких женщин. Хорошую возможность для выработки предположений об особенностях этой когорты дает анализ в подгруппах участниц испытания HERS. Однако подобные предположе ния будут базироваться на вторичном анализе данных; для выработки обоснованного заключения о возможных группах высокого риска требуется получить независимое подтверждение. Исследовате ли, проводившие испытание HERS, в настоящее время обсуждают несколько важных гипотез. Учитывая влияние эстрогенов на печень и их метаболизм, возраст участниц (при включении средний возраст в испытание составил 67 лет) и большое количество одновременно принимаемых ими лекарственных препаратов, авторы не исключают того, что на полученных результатах могли сказаться лекарственные взаимодействия. Другая гипотеза заключается в том, что среди участниц испытания HERS, страдавших заболеванием сердца, лишь небольшая часть исходно имела нестабильные, особенно чувствительные к ЗГТ атеросклеротические бляшки. Возможно, применение эстрогенов в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом приводит (за счет провоспалительного или какого-либо иного, неизвестного влияния) к дестабилизации этих чувствительных бляшек и в то же время замедляет прогрессирование других, более стабильных бляшек (за счет снижения уровня липидов и иных благоприятных эффектов). Третья, достаточно интересная гипотеза заключается в том, что у небольшого числа женщин с определенной мутацией генов, кодирующих факторы свертывающей и противосвертывающей систем крови, сочетанное применение эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата существенно повышает протромботическую активность и, следовательно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, у женщин с лейденской мутацией фактора V свертывания крови выявлено значительное увеличение риска развития тромбоза вен при приеме пероральных контрацептивов и при беременности [13].

А                                                                                 Б

Рисунок . Модель, позволяющая оценить возможное влияние выбывания "гиперчувствительных" участниц на характер изменения относительного риска развития инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца у женщин, получавших либо заместительную гормональную терапию (ЗГТ; эстрогены в сочетании с прогестином), либо плацебо в испытании HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study).

А. Столбики белого цвета — предполагаемые величины относительного риска развития неблагоприятных исходов в том случае, если происходит выбывание "гиперчувствительных" участниц, а ЗГТ не оказывает положительного влияния. Заштрихованные столбики — предполагаемые величины относительного риска в том случае, если он монотонно снижается со 2-го года испытания, а ЗГТ не оказывает неблагоприятного влияния в течение 1-го года. Б. Результат сочетания этих эффектов.

Кроме того, первоначальное повышение риска, который быстро возвращается к исходному уровню, может объясняться тахифилаксией (быстрым прогрессирующим снижением побочного эффекта лекарственного препарата*). Эту возможность также важно принимать во внимание, поскольку постепенно ослабевающие благоприятные или неблагоприятные влияния любого лекарственного препарата при возобновлении лечения после перерыва часто появляются вновь. Если подобная тахифилаксия действительно имеет место, то в случаях длительного проведения ЗГТ при любом ее прерывании у больных с ИБС может возникнуть целый ряд вопросов. Например, перед выполнением плановой операции по протезированию коленного сустава терапевт порекомендует на время отменить ЗГТ, чтобы свести к минимуму риск развития тромбоза вен [14—16]. Повысится ли после возобновления ЗГТ риск развития сердечно-сосудистых осложнений? Если да, то насколько? Будет ли он связан с продолжительностью такого перерыва? И самое главное, существуют ли способы предотвращения этого временного повышения риска? Существующие данные не позволяют не только ответить на эти вопросы, но даже быть уверенным в их правомочности.

Значение результатов испытания HERS

Выявленные в испытании HERS общий нулевой эффект ЗГТ и возможность первоначального повышения риска развития неблагоприятных исходов ИБС лишний раз напоминают нам, что в ходе клинических испытаний оцениваются не только преимущества новых видов лечения, но и связанные с ними опасности. Эксперименты на животных, обсервационные исследования и даже клинические испытания, во время которых изучаются механизмы действия препарата или промежуточные исходы лечения, очень важны, но при оценке общего эффекта лечения они не могут заменить испытаний с оценкой истинных клинических исходов. Результаты испытания HERS также показали, что мы по-прежнему мало знаем о механизмах действия эстрогенов и патогенезе ИБС. Например, практически неизвестно, каким образом влияют эстрогены на развитие тромбоза вен и артериальных тромбоэмболий; данные, полученные в испытании HERS, несомненно будут способствовать дальнейшему изучению этого вопроса.

С испытанием HERS связывалось много надежд. Оно должно было подтвердить мнение о том, что только применение эстрогенов может предотвра тить у женщин в постменопаузе развитие и прогрессирование ИБС (основной причины заболеваемости и смертности). Однако ситуация оказалась сложнее, чем предполагалось. Как бы то ни было, следует признать, что значительный прогресс в нашем постоянном стремлении улучшить состояние здоровья женщин был достигнут именно благодаря результатам этого испытания. Они заставляют усомниться в эффективности, а возможно, и в безопасности вторичной профилактики ИБС с помощью сочетанного применения эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата, побуждают заново оценить данные, свидетельствующие об эффективности других схем заместительной эстрогенотерапии или применения ЗГТ в других клинических ситуациях, например для первичной профилактики ИБС. Если будет показано, что наблюдавшийся в испытании HERS общий нулевой эффект ЗГТ обусловлен первоначальным негативным и последующим благоприятным ее влиянием, если удастся выявить причину раннего повышения риска развития неблагоприятных исходов ИБС и предотвратить его, то многим женщинам применение ЗГТ для вторичной профилактики ИБС будет по-прежнему показано. Наконец, попытки подтвердить или опровергнуть возможное раннее повышение этого риска несомненно будут способствовать дальнейшему изучению различных влияний (в частности, тромботических) эстрогенов и прогестинов на сердечно-сосудистую систему, вследствие чего могут появиться принципиально новые представления о механизмах действия эстрогенов и о патогенезе ИБС. Таким образом, в ходе дискуссий по интерпретации результатов испытания HERS возникнут новые научные гипотезы, будут определены направления дальнейших исследований, появятся другие подходы к использованию эстрогенов для профилактики заболеваний сердца; в конечном итоге все это несомненно будет способствовать улучшению охраны здоровья женщин в постменопаузе.

*Обычно термин "тахифилаксия" используется применитель но к снижению выраженности лечебного эффекта или анафилактоидных реакций. (Примеч. ред.)

Литература

1. Hulley S., Grady D., Bush T., Furberg C., Herrington D., Riggs B., et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605—13.

2. Hulley S., Grady D., Vittinghoff E., Bush T., Furberg C., Herrington D., et al. Hormone replacement therapy for secondary prevention of coronary heart disease [Letter]. JAMA 1999;281:797.

3. Grundy S.M., Balady G.J., Criqui M.H., Fletcher G., Greenland P., Hiratzka L.F., et al. Guide to primary prevention of cardiovascular diseases. A statement for healthcare professionals from the Task Force on Risk Reduction. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation 1997;95:2329—31.

4. National Cholesterol Education Program. Second Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994;89:1329—445.

5. Smith S.C. Jr., Blair S.N., Criqui M.H., Fletcher G.F., Fuster V., Gersh B.J., et al. Preventing heart attack and death in patients with coronary disease. Circulation 1995;92:2—4.

6. Adams M.R., Register T.C., Golden D.L., Wagner J.D., Williams J.K. Medroxy-progesterone acetate antagonizes inhibitory effects of conjugated equine es-trogens on coronary artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997;17:217—21.

7. Williams J.K., Honore E.K., Washburn S.A., Clarkson T.B. Effects of hormone replacement therapy on reactivity of atherosclerotic coronary arteries in cynomolgus monkeys. J Am Coll Cardiol 1994;24:1757—61.

8. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995;273:199—208.

9. Psaty B.M., Heckbert S.R., Atkins D., Lemaitre R., Koepsell T.D., Wahl P.W., et al. The risk of myocardial infarction associated with the combined use of estrogens and progestins in postmenopausal women. Arch Intern Med 1994;154:1333—9.

10. Sidney S., Petitti D.B., Quesenberry C.P. Jr. Myocardial infarction and the use of estrogen and estrogen-progestogen in postmenopausal women. Ann Intern Med 1997;127:501—8.

11. Grodstein F., Stampfer M.J., Manson J.E., Colditz G.A., Willett W.C., Rosner B., et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;335:453—61.

12. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trials Research Group. N Engl J Med 1993;329:977—86.

13. Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., Reitsma P.H., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344:1453—7.

14. Jick H., Derby L.E., Myers M.W., Vasilakis C., Newton K.M. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996;348:981—3.

15. Daly E., Vessey M.P., Hawkins M.M., Carson J.L., Gough P., Marsh S. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996;348:977—80.

16. Grodstein F., Stampfer M.J., Goldhaber S.Z., Manson J.E., Colditz G.A., Speizer F.E., et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996;348:983—7.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"