Дж. К. Рукдешел
Новое в онкологии

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Ruckdeschel J.C. Update in oncology. Ann Intern Med 1999;131:760—7.

В данном обзоре рассматриваются многие важные проблемы современной онкологии (от вопросов использования клеточных маркеров до различных аспектов молекулярной биологии опухолей), касающиеся диагностики и лечения таких распространен ных заболеваний, как рак молочной железы, рак предстательной железы и рак легкого. Показатели заболеваемости и смертности от них представлены в табл. 1.

Рак предстательной железы

К наиболее важным вопросам, связанным с раком предстательной железы (РПЖ), относятся выявление факторов риска его развития, ранняя диагностика (в том числе ее влияние на выживаемость) и выбор оптимальной тактики лечения. Рассматривае мые ниже статьи позволяют отчасти ответить на эти вопросы.

Хотя РПЖ выявляется все чаще в связи с более широким использованием метода определения уровня простат-специфического антигена (ПСА), мы по-прежнему мало знаем об этом заболевании, клинические проявления которого весьма разнообразны. При уровне общего ПСА от 4 до 10 нг/мл и отрицательном результате пальцевого ректально го исследования дополнительное определение доли свободного ПСА позволяет избежать ненужной биопсии; при уровне общего ПСА Ј2,0 нг/мл повторные обследования можно проводить не ежегодно, а каждые 2 года. Оценка результатов биопсии по шкале Глисона помогает достаточно надежно выявить показания к интенсивному лечению. Результаты применения щадящих методов простатэктомии с сохранением иннервации и имплантацией семявыносящих протоков в мочевой пузырь оказались не столь обнадеживающими, как казалось ранее. Из перечисленного следует, что врачи общей практики должны по-прежнему полагаться на результаты определения уровня ПСА и прибегать к консультативной помощи специалистов разного профиля, а не только урологов.

При клинически локализованном раке предстательной железы выживаемость можно прогнозировать с помощью шкалы Глисона

Albertsen P.C., Hanley J.A., Sleason D.F., et al. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280:975—80.

Чтобы оценить выживаемость при консервативном лечении клинически локализованного РПЖ, P.C. Albertsen et al. провели ретроспективное когортное исследование, используя данные Коннектикутского реестра онкологических заболеваний. В исследование были включены 767 больных с локализованным РПЖ, диагностированным в период с 1971 по 1984 г. На момент выявления заболевания их возраст составлял от 55 до 74 лет. Сразу или спустя некоторое время больным назначали гормональную терапию либо использовали выжидательную тактику. Продолжительность наблюдения колебалась от 10 до 20 лет. Было установлено, что при суммарной оценке по шкале Глисона, равной 2—4 баллам, риск смерти от РПЖ в первые 15 лет после его выявления составляет 4—7% (в зависимости от возраста больного на момент установления диагноза); при 5 баллах этот риск повышается до 6—11%, при 6 баллах — до 18—30%, при 7 баллах — до 42—70%, при 8—10 баллах — до 6—87%. Эти данные могут пригодиться врачам и больным при выборе оптимального метода лечения РПЖ.

Определение доли свободного простатоспецифического антигена позволяет снизить количество неоправданных биопсий предстательной железы

Catalona W.J., Partin A.W., Slawin K.M., et al. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279:1542—7.

Показано, что определение доли свободного ПСА повышает специфичность определения уровня ПСА при диагностике РПЖ, однако в ранее проведенных исследованиях были определены лишь приблизительные границы нормы и патологии. В ходе проспективного слепого исследования W.J. Catalona et al. попытались разработать рекомендации по оценке риска развития РПЖ и определению пограничных между нормой и патологией значений доли свободного ПСА. Используя наборы для одновременного измерения общего и свободного ПСА (Hybrytech, Inc., San Diego, CA, USA), в 7 университет ских медицинских центрах США авторы обследовали 773 больных (379 c РПЖ и 394 с доброкачественной гиперплазией предстательной железы; возраст от 50 до 75 лет), у которых результаты пальцевого ректального исследования были отрицательными, уровень общего ПСА составлял 4—10 нг/мл, а диагноз был подтвержден с помощью биопсии.

Таблица 1. Статистические показатели, характеризующие наиболее распространенные разновидности рака

Результаты измерения доли свободного ПСА можно использовать как независимый диагностический критерий (иными словами, направлять на биопсию всех больных, у которых значение доли свободного ПСА составляет Ј25%) или как способ оценки риска развития РПЖ у конкретного мужчины (иными словами, решение о проведении биопсии базируется на индивидуальной оценке риска развития РПЖ). Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что при использовании данного показателя в качестве независимого диагностического критерия в 95% случаев удается выявить РПЖ, при этом количество неоправданных биопсий уменьшается на 20%. РПЖ, при котором доли свободного ПСА составляет і25%, чаще выявляется в более пожилом возрасте, причем такие опухоли имеют меньшие размеры и более низкую стадию, определяемую клинически или при гистологическом исследовании биоптата. При использовании данного показателя в качестве способа оценки риска развития РПЖ было показано, что у больных с долей свободного ПСА Ј25% этот риск повышен (на 8—56%). В ходе многофакторного анализа было установлено, что удельное содержание свободного ПСА можно считать независимым прогностическим фактором развития РПЖ; отношение шансов (ОШ) составляет 3,2 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 2,5 до 4,1 (рЈ0,001). Кроме того, данный показатель в прогностическом отношении оказался более весомым, чем возраст (ОШ=1,2 при 95% ДИ от 0,92 до 1,55) или уровень общего ПСА (ОШ=1,0 при 95% ДИ от 0,92 до 1,11).

Определение доли свободного ПСА при диагностике РПЖ позволяет снизить количество неоправданных биопсий и практически не отражается на чувствительности метода. Этот показатель рекомендуется определять при уровне общего ПСА от 4,0 до 10,0 нг/мл и отрицательном результате пальцевого ректального исследования, независимо от возраста больного и размеров предстательной железы.

Уровень простатоспецифического антигена достаточно определять каждые 2 года

Carter H.B., Epstein J.I., Chan D.W., et al. Recommended prostate-specific antigen testing intervals for detection of curable prostate cancer. JAMA 1997;277:1456—60.

H.B. Carter et al. попытались определить оптимальный интервал между повторными измерениями уровня ПСА, используя замороженные образцы плазмы крови, забиравшейся с 4- и 2-летними интервалами у 40 мужчин с диагностированным впоследствии РПЖ и у 272 мужчин без РПЖ. Группы были сформированы как из участников проспективного исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging, организованного Геронтологическим исследовательским центром Национального института старения, так и из участников исследования серии 389 случаев хирургического лечения непальпируемого РПЖ. К основным критериям оценки авторы отнесли: 1) вероятность увеличения уровня ПСА с 4,1 до 5,0 нг/мл или до 5,0 нг/мл и более в течение 2 или 4 лет; 2) вероятность выявления РПЖ на ранней стадии в зависимости от возраста обследуемого и уровня ПСА. При исходном уровне ПСА Ј4,0 нг/мл и отрицательном результате пальцевого ректального исследования вероятность излечимости РПЖ была высокой (94%, т.е. у 34 из 36 больных). Такие опухоли были интракапсулярными или с пенетрацией в капсулу, при этом суммарный показатель по шкале Глисона не превышал 7 баллов, опухолевые клетки по линии резекции отсутствовали. Размеры опухоли чаще всего (69%, или 25 из 36) были небольшими (интракапсулярная опухоль Ј0,5 см³ с оценкой по шкале Глисона 4—5 баллов). При исходном уровне ПСА от 4,0 до 5,0 нг/мл вероятность излечимости РПЖ также была высокой (89%, т.е. у 32 из 36 больных), но небольшие опухоли выявлялись реже (у 33%, или у 12 из 36 больных). При исходном уровне ПСА і5,0 нг/мл у 96 (30%) из 317 больных опухоль оказалась неоперабельной. При исходном уровне ПСА Ј2,0 нг/мл вероятность увеличения этого показателя до 5,0 нг/мл и более (что характерно для неизлечимого заболевания) в течение 2 или 4 лет равнялась нулю. При исходном уровне ПСА Ј 2,0 вероятность увеличения уровня ПСА до 4,1—5,0 нг/мл (что характерно для операбельных опухолей большого размера) в течение 2 лет была низкой (0—4%), а при исходном уровне ПСА от 2,1 до 3,0 нг/мл или от 3,1 до 4,0 нг/мл — высокой (27 и 36% соответственно).

Таким образом, при отрицательном результате пальцевого ректального исследования и уровне ПСА 4,0—5,0 нг/мл выявляемый РПЖ, скорее всего, излечим. При исходном уровне ПСА Ј2,0 нг/мл его повторные измерения достаточно проводить раз в 2 года. Поскольку такой уровень ПСА обнаруживают у 70% мужчин в возрасте 50—70 лет, увеличение интервала между обследованиями с 1 года до 2 лет обеспечит ощутимую экономию материальных средств.

Результаты щадящей простатэктомии с сохранением иннервации оказались хуже, чем предполагалось ранее

Talcott J.A., Rieker P., Propert K.J., et al. Patient-reported impotence and incontinence after nerve-sparing radical prostatectomy. J Natl Cancer Inst 1997;89:1117—23.

В период с 1984 по 1990 г. частота выполнения радикальной простатэктомии (с поправкой на возраст) повысилась почти в 6 раз; отчасти это было связано с появлением сообщений об улучшении половой функции при использовании новых, "щадящих" методов хирургического вмешательства с сохранением иннервации. Однако при опросе больных оказалось, что они оценивают качество своей половой жизни и функцию мочевыводящих путей значительно ниже, чем их лечащие врачи. Нужно отметить, что большинство опросов среди больных и врачей носит ретроспективный характер и не позволяет точно оценить побочные эффекты операции, поскольку импотенция и недержание мочи у пожилых мужчин вообще довольно широко распространены.

J.A. Talcott et al. провели проспективное когортное исследование, включавшее 94 больных с РПЖ, чтобы оценить влияние радикальной простатэктомии на выраженность импотенции и недержания мочи. При анализе данных учитывали тип операции (без сохранения иннервации, с сохранением иннервации с одной или двух сторон), результаты анкетирования больных перед простатэктомией, а также через 3 и 12 мес после операции. Анкета включала вопросы, касающиеся половой функции и функции мочевыводящих путей. Поскольку на первом этапе исследования вопросы о половой функции в анкете отсутствовали, полная информация была получена только о 49 участниках.

Щадящая простатэктомия, особенно с сохранением иннервации с двух сторон, чаще применялась у более молодых больных с лучшим прогнозом и менее распространенной опухолью. До операции 9 (75%) из 12 больных, перенесших затем обычную простатэктомию, отмечали неполную эрекцию, мешающую им успешно завершить половой акт. В группе щадящей простатэктомии с сохранением иннервации с одной стороны подобное нарушение половой функции исходно отмечали 6 (33%) из 18 больных, в группе щадящей простатэктомии с сохранением иннервации с двух сторон — 1 (5%) из 19 больных. Через 12 мес после операции большинство больных жаловались на нарушение эрекции, в том числе 15 (79%) из 19 больных, которые перенесли щадящую простатэктомию с сохранением иннервации с двух сторон. Щадящая простатэктомия с сохранением иннервации с одной стороны не имела очевидных преимуществ перед обычной операцией. Кроме того, через 3 и 12 мес после операции больные, перенесшие щадящую простатэктомию, чаще пользовались прокладками, через 3 мес чаще жаловались на выраженное недержание мочи (хотя через 12 мес это различие исчезало).

Приведенные факты свидетельствуют о том, что результаты щадящей простатэктомии с сохранением иннервации, особенно только с одной стороны, оказались хуже, чем предполагалось ранее. Поскольку больным с исходной импотенцией и более распространенной опухолью щадящие операции проводились реже, положительный эффект сохранения иннервации, возможно, связан не с особенностями хирургического вмешательства, а с отбором участников исследования.

На основании клинической оценки стадии заболевания, определения уровня простатоспецифического антигена и суммарного показателя по шкале Глисона можно подобрать оптимальную тактику лечения рака предстательной железы

D'Amico A.V., Coleman C.N. Role of interstitial radiotherapy in the management of clinically organ-confined prostate-cancer: the jury is still out. J Clin Oncol 1996;14:304—15.

В своем исследовании, посвященном оценке эффективности внутритканевой лучевой терапии при клинически локализованном РПЖ, A.V. D'Amico et al. проанализировали современные модификации данного метода, результаты лечения и оптимальные критерии отбора больных. Выяснилось, что при исходном уровне ПСА <10,0 нг/мл в 87% случаев этот показатель остается в пределах нормы в течение 3 лет после проведения внутритканевой лучевой терапии (примерно такие же цифры были получены при оценке эффективности внешнего облучения и радикальной простатэктомии). Медиана продолжительности наблюдения составила 24 мес. Данные, полученные в течение 2 лет, были полными, а в течение 3 лет — приблизительными. Достаточная эрекция отмечалась у 81—85% больных; за 2 года наблюдения лучевой проктит II степени и выше был выявлен в 12% случаев, а лучевой уретрит III степени и выше — в 10%.

Комбинированное применение клинической оценки стадии РПЖ, определения уровня ПСА и суммарного показателя по шкале Глисона позволяет определить, в каких случаях внутритканевая лучевая терапия в больших дозах с наибольшей вероятностью будет воздействовать на всю опухоль, не затрагивая близлежащих тканей прямой кишки и мочевого пузыря. У таких больных опухоль должна быть непальпируемой (стадия Т1с), суммарный показатель по шкале Глисона не должен превышать 6 (в идеале Ј4), а уровень общего ПСА — 10 нг/мл. Лучевого поражения уретры можно избежать, если имплантировать изотоп в каждую долю предстательной железы по отдельности, не выполнять процедуру при увеличенной предстательной железе (і60 см³) и трансуретральной резекции предстательной железы в анамнезе. Дальнейшие исследования покажут, соответствуют ли показатели эффективности местной лучевой терапии результатам, полученным при внешнем облучении и радикальной простатэктомии.

Рак молочной железы

Методы лечения и профилактики рака молочной железы (РМЖ) продолжают совершенствоваться. Показано, что тамоксифен снижает вероятность развития этого заболевания у женщин из группы высокого риска, улучшает процессы минерализации костей, практически не влияет на риск развития ишемической болезни сердца и незначительно увеличивает риск развития раннего рака эндометрия. Все чаще высказывается мнение о том, что показания к использованию этого препарата нужно расширить. Отражением растущего интереса к антиэстрогенам служит испытание, в котором сравнивается применение тамоксифена и его новейшего аналога — ралоксифена. По мере распространения методов генетического анализа накапливаются данные о носителях мутантного гена BRCA-1. Теперь, если женщина решает прибегнуть к профилактической мастэктомии, мы по крайней мере знаем, каких результатов можно ожидать от операции. Появляются новые центры, в которых применяют высокодозную химиотерапию и аутотрансплантацию костного мозга или стволовых клеток периферической крови; возможные благоприятные и неблагопри ятные последствия применения этих методов будут рассмотрены в данном разделе. Выяснение роли молекулярного маркера erbB-2 и использование взаимодействующего с ним препарата трастузумаба (Herceptin; Genentech, San Francisco, CA, USA) ознаменовало новый этап в лечении РМЖ, основанный на оценке молекулярных характеристик опухоли.

Прием тамоксифена снижает частоту развития инвазивного и неинвазивного рака молочной железы

Результаты этого исследования свидетельствуют о снижении исходно высокого риска развития РМЖ на фоне приема тамоксифена. На основании полученных данных авторы предлагают расширить показания к использованию препарата, несмотря на возможные побочные эффекты*.

Эффективность профилактического удаления молочных желез и яичников зависит от возраста

Schrag D., Kuntz K.M., Garber J.E., et al. Decision analysis: effects of prophylactic mastectomy and oophorectomy on life expectancy among women with BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 1997;336:1465—71.

При выявлении мутантных генов BRCA-1 и BRCA-2 для снижения риска развития РМЖ и рака яичников предлагается профилактическое удаление этих органов. Чтобы выяснить, как влияет выполнение этих операций на продолжительность жизни, D. Schrag et al. провели ретроспективный анализ принятия решений.

Выяснилось, что средняя продолжительность жизни женщин в возрасте 30 лет, имеющих мутации генов BRCA-1 или BRCA-2, увеличивается на 2,9—5,3 года после профилактической мастэктомии и на 0,3—1,7 года после профилактического удаления яичников, в зависимости от суммарного риска развития рака. С возрастом польза этих вмешательств снижается, достигая минимума к 60 годам. У 30-летних женщин профилактическое удаление яичников можно отложить на 10 лет без заметного снижения продолжительности жизни. D. Schrag et al. использовали математическую модель, в которой учитывались данные о заболеваемости раком яичников и РМЖ, прогнозе и эффективности профилактичес ких операций, и выявили существенное увеличение продолжительности жизни после мастэктомии и куда более скромное улучшение этого показателя после удаления яичников у женщин с мутациями генов BRCA-1 и BRCA-2.

При лечении рака молочной железы все чаще используют аутотрансплантацию костного мозга или стволовых клеток периферической крови, но эффективность этого вмешательства незначительна

Antman K.H., Rowlings P.A., Vaughan W.P., et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell support for breast cancer in North America. J Clin Oncol 1997;15:1870—9.

Исследование K.H. Antman et al., проведенное с 1989 по 1995 г., посвящено применению аутотрансплантации костного мозга или стволовых клеток периферической крови при РМЖ. За время наблюдения количество таких вмешательств, проводимых ежегодно, возросло в 6 раз. Авторы проанализировали данные о клинических исходах (в том числе о безрецидивной и общей выживаемости) у 19 291 больной, хранящиеся в реестре аутотрансплантаций костного мозга и стволовых клеток периферической крови.

Выяснилось, что все чаще такое вмешательство начали применять по поводу локализованного, а не метастазирующего РМЖ (р<0,001), и для пересадки стали использовать стволовые клетки периферической крови, а не костного мозга (р<0,001). Смертность в первые 100 дней после операции снизилась с 22 до 5% (р<0,001). Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 65% (при 95% ДИ от 59 до 71%) при РМЖ II стадии и 60% (при 95% ДИ от 53 до 67%) при РМЖ III стадии. Для сравнения отметим, что при неэффективности обычной химиотерапии у больных с метастазирующим РМЖ этот показатель равнялся 7% (при 95% ДИ от 4 до 10%), при достижении частичной ремиссии — 13% (при 95% ДИ от 9 до 17%), при достижении полной ремиссии — 32% (при 95% ДИ от 27 до 37%). В национальные кооперированные рандомизированные испытания было включено 11% больных с РМЖ II—III стадии и 1% или даже меньше — с РМЖ IV стадии.

Соответствие критериям назначения консолидирующей высокодозной химиотерапии как независимый благоприятный прогностический фактор у больных раком молочной железы из группы высокого риска

R. Garcia-Carbonero et al. оценивали влияние критериев назначения современных методов консолидирующей высокодозной химиотерапии (КВХТ) на клинические исходы у больных РМЖ из группы высокого риска, которые до этого получали обычную адъювантную химиотерапию. Ранее сообщалось о многообещающих, но труднообъяснимых результатах нерандомизированных кратковременных испытаний КВХТ у таких больных.

За период с 1975 по 1995 г. в медицинском центре, где работают авторы статьи, у 265 больных с РМЖ были выявлены метастазы в 10 или более подмышечных лимфатических узлах; в данное исследование включили только больных, уже получавших обычную адъювантную химиотерапию (n=171). Критериям назначения КВХТ с аутотрансплантацией костного мозга или стволовых клеток периферической крови (возраст Ј60 лет, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний и признаков прогрессирования опухолевого процесса на фоне обычной адъювантной терапии) отвечали 128 больных. В качестве клинических исходов использовали безрецидивную и общую выживаемость. Для оценки ранних исходов КВХТ была сформирована группа из 39 больных, соответствовавших критериям назначения КВХТ и получавших такое лечение после обычной адъювантной химиотерапии.

*Более подробные сведения можно найти в Международном журнале медицинской практики 2000;3:34—5. (Примеч. ред.)

За период наблюдения, медиана которого составила 4,4 года (от 0,7 до 17,2 года), у 112 из 171 больных был отмечен рецидив заболевания, 87 больных умерли. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 32,3%, 5-летняя общая выживаемость — 49,4%. У больных, соответствовавших критериям назначения КВХТ, оба эти показателя были значитель но выше по сравнению с теми, кто этим критериям не соответствовал: первый показатель составил 36,6 и 15,8% соответственно (рЈ0,05), а второй — 55,4 и 22,7% соответственно (рЈ0,01). Многофакторный анализ показал, что независимыми прогностическими факторами безрецидивной и общей выживаемости были соответствие критериям назначения КВХТ, а также применение местной и региональной лучевой терапии. Кроме того, исследователи сравнили исходы у 128 больных, которые соответствовали критериям назначения КВХТ, но получали традиционную химиотерапию, и у 39 больных, которые на самом деле прошли курсы КВХТ. Различий в безрецидив ной или общей выживаемости между этими группами не наблюдалось.

У больных с РМЖ из группы высокого риска соответствие критериям назначения КВХТ можно рассматривать как независимый благоприятный прогностический фактор. Возможно, именно использованием этих критериев отбора больных хотя бы отчасти объясняются многообещающие ранние результаты КВХТ, полученные в ходе нерандомизированных испытаний.

Доксорубицин более эффективен при раке молочной железы, клетки которого экспрессируют белок erbB-2

Paik S., Bryant J., Park C., al. erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:1361—70.

В ходе ретроспективного исследования S. Paik et al. проверяли гипотезу о том, что выявление суперэкспрессии белка erbB-2 клетками РМЖ можно считать прогностическим критерием повышенной чувствительности к доксорубицину. Согласно протоколу B-11 Национальной программы адъювантной химиотерапии рака молочной железы и кишечника, больных с РМЖ, у которых имелись метастазы в подмышечные лимфатические узлы, но реакция на наличие гормональных рецепторов в ткани первичной опухоли была отрицательной, рандомизированно разделили на две группы. В первой группе больные получали производное фенилаланина мелфалан и 5-фторурацил, во второй — мелфалан, 5-фторурацил и доксорубицин. Экспрессию белка erbB-2 определяли при иммуногистохимическом исследовании биоптатов у 638 из 682 больных. В ходе статистического анализа оценивалась связь между применявшейся схемой лечения, положительной или отрицательной реакцией на наличие белка erbB-2 и клиническими исходами (общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, выживаемость без местных рецидивов, выживаемость без отдаленных метастазов). Значения p рассчитывали с помощью двусторонних тестов.

Суперэкспрессия белка erbB-2 (положительный результат иммуногистохимического окрашивания) наблюдалась у 239 (37,5%) из 638 больных и была связана с размерами опухоли (р=0,02), отсутствием в ней эстрогеновых рецепторов (р=0,008) и количеством пораженных лимфатических узлов (р<0,001). В среднем после 13,5 лет наблюдения было выявлено явное, статистически значимое преимущество применения схемы, включавшей доксорубицин, у больных с РМЖ и положительной реакцией на erbB-2; при отрицательной реакции на наличие этого белка указанное преимущество не было статистически значимым (табл. 2).

Связь между эффективностью терапии доксорубицином и суперэкспрессией белка erbB-2 оказалась статистически значимой при оценке безрецидивной выживаемости (р=0,02) и выживаемости без отдаленных метастазов (р=0,02), но не достигла уровня статистической значимости при оценке общей выживаемости (р=0,15) и выживаемости без местных рецидивов (р=0,06).

Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что применение доксорубицина более эффективно при РМЖ с положительной реакцией на белок erbB-2.

Таблица 2. Влияние терапии доксорубицином на клинические исходы при раке молочной железы с положительной и отрицательной реакцией на наличие белка erbB-2

Примечание . * — сравнивались данные о больных, получавших и не получавших доксорубицин.

Рак легкого

Хотя о РМЖ и РПЖ пишут не меньше, чем о раке легкого (РЛ), последний уносит жизни куда большего числа мужчин и женщин. До сих пор не существует методов ранней диагностики этого заболевания, однако появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием самого современного оборудования и программного обеспечения позволяет дифференцировать единичные доброкачественные и злокачественные образования в легких и средостении. Новая модификация значительно расширяет диагностические возможности метода, но ее информативность требует дополнительной оценки, поэтому традиционный вариант ПЭТ будет пока также применяться. При лечении локализованных опухолей на поздних стадиях развития сочетание лучевой и химиотерапии оказалось более эффективным, чем стандартная лучевая терапия. Это свидетельствует о необходимости направлять больного как к радиологу, так и к специалисту по химиотерапии или, что еще лучше, к группе специалистов различного профиля. За больными, излеченными от РЛ, следует тщательно наблюдать, поскольку у них повышен риск развития нового первичного РЛ.

Многие больные, излеченные от рака легкого, умирают от новых первичных злокачественных опухолей той же локализации

Johnson B.E. Second lung cancers in patients after treatment for an initial lung cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:1335—45.

Чтобы выяснить, как часто после полного излечения от РЛ развиваются новые первичные злокачественные опухоли той же локализации, какие факторы связаны с их возникновением и насколько эффективным бывает их лечение, B.E. Johnson провел мета-анализ с использованием базы данных MEDLINE. В мета-анализ включались результаты проспективных и ретроспективных когортных исследований, участники которых были излечены от первичного РЛ.

Оказалось, что после успешного хирургического лечения немелкоклеточного РЛ риск развития новой злокачественной опухоли той же локализации составляет 1—2% в год в расчете на одного больного. Примерно в 50% случаев повторный немелкоклеточный РЛ операбелен. Медиана выживания таких больных после выявления новой опухоли составляет 1—2 года, 5-летний рубеж переживают около 20% (от 4 до 32%) больных. После успешного хирургического лечения мелкоклеточного РЛ риск развития новой опухоли в среднем составляет около 6% в год в расчете на 1 больного (возраста с 2% сразу после операции до более чем 10% через 10 лет после операции). Только 7% (от 6 до 12%) больных, полностью излечившихся от мелкоклеточного РЛ, переживают 2-летний рубеж после развития нового первичного РЛ. Неудивительно, что риск развития нового РЛ еще выше у курильщиков, которые не смогли отказаться от своей вредной привычки даже после первой операции по поводу РЛ.

Таким образом, больные, излеченные от РЛ, требуют особо тщательного наблюдения и проведения активной химиопрофилактики повторных злокачественных опухолей данной локализации.

S.S. Gambhir et al. использовали анализ принятия решений, чтобы сравнить экономическую целесообразность 4 основных способов ведения больных с одиночными узелковыми образованиями неясной природы в легких. В США ежегодно выявляют около 150 000 таких случаев. Авторы сравнивали соотношение стоимости и эффективности при использовании выжидательной тактики, хирургического лечения, а также при принятии решений на основе результатов компьютерной томографии (КТ) или КТ в сочетании с ПЭТ. В каждом случае рассчитывали увеличение эффективности затрат; за основу была принята эффективность затрат в случае использования выжидательной тактики.

Оказалось, что при высокой исходной (претестовой) вероятности наличия РЛ (от 0,12 до 0,69) наиболее целесообразной с экономической точки зрения тактикой ведения больных следует считать принятие решений на основе результатов КТ в сочетании с ПЭТ. В этом случае экономия денежных средств колеблется от 91 до 2200 долларов США на одного больного, что в национальном масштабе составляет около 62,7 млн долларов США в год. Данное исследование ценно еще и потому, что разработанный авторами алгоритм принятия решений можно применять при моделировании различных аспектов ведения больных с одиночными узелковыми образованиями в легких, в том числе для анализа эффективности затрат при использовании других новых методов.

В своем проспективном когортном исследова нии J.F. Vansteenkiste et al. сравнивали информативность КТ и ПЭТ с [¹⁸F]2-фтор-2-дезокси-D -глюкозой в сочетании с КТ при выявлении метастазов немелкоклеточного РЛ в регионарные лимфатические узлы.

У 68 больных с потенциально операбельным немелкоклеточным РЛ наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах определяли с помощью КТ органов грудной полости, ПЭТ и диагностической операции. Данные визуализирующих исследований оценивали проспективно, причем специалисты, проводившие оценку, не знали о результатах, полученных в ходе хирургического вмешательства и гистологического анализа. Для визуальной оценки данных ПЭТ использовали 5-балльную шкалу. Впоследствии с учетом гистологической картины определяли связь между стандартизованным показателем захвата ФДГ лимфатическими узлами и наличием в них метастазов, анализируя характеристические кривые (ROC-кривые). Затем рассчитывали отношение правдоподобия результатов определения стандартизованного показателя захвата ФДГ.

Применение КТ позволило правильно оценить степень поражения лимфатических узлов у 40 (59%) из 68 больных, при этом было отмечено 12 случаев гиподиагностики и 16 случаев гипердиагностики. При комбинированном использовании КТ и ПЭТ соответствующие показатели составили 59 (87%), 5 и 4 соответственно. При выявлении локализованной опухоли на поздней стадии (N2/N3 по классификации TNM) с помощью КТ чувствительность, специфичность и точность метода составляли 75, 53 и 68% соответственно; с помощью КТ в сочетании с ПЭТ — 93, 95 и 94% соответственно (р<0,001). При построении характеристической кривой пороговое значение стандарти зованного показателя захвата ФДГ, позволявшее лучше всего разграничить норму и патологию (отсутствие и наличие метастазов в лимфатические узлы), равнялось 4,40. Впрочем, этот метод не имел преимуществ перед визуальной оценкой результатов ПЭТ по 5-балльной шкале. При значениях стандартизованного показателя захвата ФДГ Ј3,5 отношение правдоподобия полученного результата равнялось 0,152; при значениях от 3,5 до 4,5 это отношение увеличивалось до 3,157; при значениях 4,5 и более — до 253,096.

После знакомства с представленными здесь данными терапевт должен уяснить для себя 3 важных момента: 1) при немелкоклеточном РЛ комбинированное применение ПЭТ и КТ позволяет более точно, чем применение только КТ, определить степень поражения регионарных лимфатиче ских узлов; 2) использование порогового значения стандартизованного показателя захвата ФДГ и визуальная оценка данных ПЭТ по 5-балльной шкале позволяют с одинаковой точностью отличить непораженный лимфатический узел от пораженного; 3) при немелкоклеточном РЛ высокая прогностическая ценность отрицательного результата ПЭТ средостения позволяет существенно снизить количество диагностических медиастинотомий.

Результаты наблюдения за больными раком легкого, перенесшими в середине 80-х годов химиотерапию цисплатином и винбластином с последующей лучевой терапией, доказывают эффективность этой методики

Dillman R.O., Herndon J., Seagren S.L., et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst 1996;88:1210—5.

R.O. Dillman et al. представили данные о больных, которые участвовали в рандомизированном испытании CALGB (Cancer and Leukemia Group B trial). В ходе первичного испытания (с мая 1984 г. по май 1987 г.) было показано, что проведение химиотерапии до лучевой терапии увеличивает 3-летнюю выживаемость.

В данное исследование со средней продолжительностью наблюдения 7 лет были включены 155 больных с гистологически подтвержденным немелкоклеточным РЛ III стадии (стадию определяли в ходе клинического обследования или во время операции); статусом по шкале, разработанной авторами CALGB, равным 0 или 1; со снижением массы тела не более 5% за 3 мес, предшествовавших постановке диагноза, и видимой на рентгенограммах опухолью. Больные были рандомизированно разделены на 2 группы, в одной из которых они сначала получали цисплатин и винбластин, а затем подвергались лучевой терапией, а в другой сразу проводилась лучевая терапия. Исследователи оценивали уменьшение размеров опухоли (если их можно было оценить качественно или количественно), регистрировали побочные эффекты химиотерапевтических препаратов, признаки прогрессирования заболевания и дату смерти.

В отчете о результатах первичного испытания сообщалось, что лечение было эффективным (по данным рентгенографии) у 56% больных из первой группы и у 43% — из второй (р=0,092). Через 7 лет наблюдения в первой группе средняя выживаемость по-прежнему оставалась выше, чем во второй (13,7 и 9,6 мес соответственно; р=0,012), что подтверждалось при использовании двустороннего логрангового критерия.

Длительное наблюдение показало, что при немелкоклеточном РЛ III стадии назначение 5-недельного курса химиотерапии цисплатином и винбластином перед проведением лучевой терапии повышает медиану выживаемости на 4,1 мес. По сравнению с изолированной лучевой терапией подобная комбинированная терапия в 2,8 раза повышает 5-летнюю выживаемость. Однако 80—85% больных, независимо от метода лечения, умирают в течение первых 5 лет, поэтому необходимо продолжать поиски более эффективных методов местной и системной терапии РЛ.

Экономические соображения не должны препятствовать внедрению неоадъювантной терапии немелкоклеточного рака легкого IIIA стадии и комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого IIIB стадии

Evans W.K., Will B.P., Berthelot J.M., et al. Cost of combined modality interventions for stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1997;15:3038—48.

W.K. Evans et al. применили модель оценки стоимости лечения больного РЛ (Statistics Canada, Ottawa, Canada) для определения эффективности затрат при использовании современных методов комбинированной терапии немелкоклеточного РЛ III стадии. Оказалось, что пред- и послеопераци онная химиотерапия повышает стоимость хирургического лечения немелкоклеточного РЛ IIIA стадии на 15 886 долларов США, а вместе с послеоперационной лучевой терапией — на 22 963 долларов США. При лечении немелкоклеточного РЛ IIIB стадии последний показатель значитель но меньше — около 8912 долларов США на одного больного. Однако эффективность затрат при использовании комбинированных подходов достаточно высока: затраты на 1 сохраненный год жизни составляют от 3348 до 14 958 долларов США. Эффективность затрат можно еще повысить, проводя химиотерапию в амбулаторных условиях. При анализе чувствительности исследователи снижали ожидаемую эффективность (в сохраненных годах жизни) трех указанных вмешательств на 25 и 50% и повышали стоимость 1 дня пребывания в стационаре на 10, 20 и 30%.

Даже при самых неблагоприятных условиях эффективность затрат при использовании перечисленных методов лечения соответствует принятым в Канаде нормам для новых медицинских технологий. В целом применение неоадъювантной терапии (системная химиотерапия и лучевая терапия перед радикальной операцией) при немелкоклеточном РЛ IIIA стадии и комбинированной терапии при немелкоклеточном РЛ IIIB стадии представляется экономически целесообразным.

Увеличение заболеваемости раком легкого у курильщиков, принимающих пищевые добавки с b-каротином, может быть связано с тем, что эти лица употребляют больше табака и алкоголя

Albanes D., Heinonen O.P., Taylor P.R., et al. Alpha-tocopherol and beta-carotene supplements and lung cancer incidence in the Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study: effects of baseline characteristics and study compliance. Natl Cancer Inst 1996;88:1560—70.

Данные некоторых экспериментальных и эпидемиологических исследований позволили предположить, что риск развития онкологических заболеваний и в первую очередь РЛ может снижаться на фоне приема a-токоферола и b-каротина. Однако результаты предпринятого после этого исследования ATBC (Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study) показали, что у лиц, принимающих пищевые добавки с b-каротином, заболеваемость РЛ, наоборот, повышается. Аналогичные данные были получены в ходе испытания CARET (Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial), в котором использовали b-каротин в сочетании с витамином А. D. Albanes et al. оценивали влияние приема a-токоферола и b-каротина на частоту возникновения РЛ у участников исследования ATBC, которых они разделили на подгруппы в зависимости от различий в исходных характеристиках (возраст, количество выкуриваемых в день сигарет, суточное потребление витаминов и их содержание в плазме крови, потребление алкоголя), строгости выполнения предписаний врача, стадии и гистологическом строения опухоли. В первую очередь авторы хотели уточнить тенденции к росту заболеваемости РЛ в разных подгруппах, определить природу и значение этих тенденций для других популяций.

Участникам исследования (29 133 мужчины в возрасте 50—69 лет, выкуривавшие і5 сигарет в день) рандомизированно назначали прием либо a-токоферола (по 50 мг/сут), либо b-каротина (по 20 мг/сут), либо обоих препаратов, либо плацебо. Продолжительность наблюдения составила 5—8 лет (медиана — 6,1 года). В начале исследования регистрировались данные о количестве сигарет, выкуриваемых в день, других факторах риска развития РЛ и о характере питания, измерялось содержание в крови a-токоферола и b-каротина. Случаи РЛ выявляли с помощью реестра онкологических заболеваний Финляндии и свидетельств о смерти. Влияние различных вмешательств оценивали по результатам анализа дожития и с помощью модели пропорционального риска. Все значения р вычисляли при использовании двусторонних тестов.

Связи между заболеваемостью РЛ и приемом a-токоферола не обнаружено; относительный риск (ОР) составил 0,99 при 95% ДИ от 0,87 до 1,13; р>0,2 при логарифмическом регрессионном анализе. Однако прием b-каротина был связан с повышением риска развития РЛ (ОР=1,16 при 95% ДИ от 1,02 до 1,33; р=0,02 при использовании логрангового критерия). Данный эффект b-каротина был несколько более выраженным в подгруппе лиц, выкуривавших по 20 сигарет в сутки (ОР=1,25 при 95% ДИ от 1,07 до 1,46), по сравнению с теми, кто выкуривал по 5—19 сигарет в сутки (ОР=0,97 при 95% ДИ от 0,76 до 1,23), а также в подгруппе лиц, ежедневно употребляв ших і11 г чистого спирта, т.е. чуть менее 30 мл крепких спиртных напитков (ОР=1,35 при 95% ДИ от 1,01 до 1,81) по сравнению с теми, кто практически не употреблял алкоголя (ОР=1,03 при 95% ДИ от 0,85 до 1,24).

Таким образом, применение пищевых добавок с a-токоферолом и b-каротином не снижает частоту развития РЛ у пожилых курильщиков. Более того, прием b-каротина в терапевтических дозах может даже повышать этот показатель в указанной популяции. Подобные результаты могут быть связаны с употреблением данной группой лиц больших количеств табака и алкоголя. "Безобидный" b-каротин вызывает у курильщиков болезнь, для профилактики которой они его принимают. Это лишний раз напоминает нам о том, как мало мы знаем о влиянии пищевых продуктов и добавок на процессы канцерогенеза.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"